Clinical diagnosis and management of asthma in 2012

(1)

Adres do korespondencji:

Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, Katedra i Klinika Chorób Wewnetrznych Pneumonologii i Alergologii WUM, ul. Banacha 1a, 02–097 Warszawa, tel.: (22) 599 25 62, faks: (22) 599 15 60, e-mail: kchwpa@wum.edu.pl

Praca wpłynęła do Redakcji: 25.07.2012 r.

Ryszarda Chazan

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: prof. dr hab. n. med. R. Chazan

Rozpoznawanie i postępowanie w astmie w 2012 roku

Clinical diagnosis and management of asthma in 2012

Praca nie była finasowana

Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 5: 375–382

Na astmę choruje około 8,6% dzieci i 5,4%

osób dorosłych. Duża zmienność objawów choroby często opóźnia rozpoznanie, ale z drugiej strony coraz większa wiedza lekarzy na temat choroby jest przyczyną „pozornego wzrostu” zachoro- wań na astmę w ostatnich latach, który wynika z częstszego rozpoznawania choroby.

Raport The European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) opublikowany w 2004 roku wskazywał, że w ciągu dekady częstość objawów astmy pozostawała stabilna, a mimo to liczba roz- poznań zwiększała się [1]. Fakt ten potwierdzają dane opublikowane w bieżącym roku, które poka- zują, że rozpoznawalność astmy u dzieci rośnie, a u osób dorosłych osiągnęła plateau [2].

Jak wynika z danych raportu National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) [3], spo- śród dzieci, które miały objawy przed 3. rokiem życia, większość była bez objawów po 6. roku życia.

Tym niemniej dzieci, u których stwierdzono w 6. roku życia upośledzenie czynności płuc, pre- zentowały objawy astmy już przed 3. rokiem życia.

U dzieci poniżej 5. roku życia wyróżnia się trzy rodzaje świszczącego oddechu [4]: świsty wczesne przemijające, świsty wczesne utrzymują- ce się i świsty późne.

Wczesne świsty przemijające, z których dziec- ko często wyrasta w ciągu 3 lat, są często związa- ne z wcześniactwem i paleniem tytoniu przez ro- dziców. Wczesne świsty nawracające utrzymują- ce się do 3. roku życia wiążą się z ostrymi zakaże-

niami wirusowymi układu oddechowego. Dzieci te najczęściej nie mają cech atopii ani obciążającego wywiadu rodzinnego, a objawy podmiotowe utrzy- mują się zwykle przez okres szkolny. Wiele z tych dzieci pomimo nawracających epizodów świszczą- cego oddechu, indukowanych często infekcją wi- rusową, nie zachorowuje na astmę. Większość z nich nie wymaga stałego leczenia wziewnymi gli- kokortykosteroidami, co niestety często ma miej- sce przy błędnym rozpoznaniu [5].

Świsty lub inne objawy astmy o późnym po- czątku często utrzymują się przez okres dzieciństwa (intermittent severe wheezing) i w wieku dorosłym.

Osoby te mają zazwyczaj wywiad atopowy [6].

Warto zatem mieć na uwadze fakt, że „nie wszystko co świszczy, jest astmą”. W różnicowa- niu należy wziąć pod uwagę inne przyczyny na- wracających świstów u dzieci: przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok, nawracające za- każenia wirusowe dolnych dróg oddechowych, aspirację ciała obcego, refluks żołądkowo-przeły- kowy, dysplazję oskrzelowo-płucną, wady wrodzo- ne powodujące zwężenie dróg oddechowych, ze- spół pierwotnej dyskinezji rzęsek, niedobory od- porności, a także wrodzoną chorobę serca, muko- wiscydozę czy gruźlicę.

Trudności w rozpoznawaniu astmy Rozpoznanie astmy w każdym wieku opiera się na obecności charakterystycznych objawów —

(2)

Czy astma to jedna choroba, czy zespół objawów?

Od dawna powraca pytanie, czy astma to jed- na choroba czy też zespół manifestacji klinicznych.

Większość badaczy stoi na stanowisku, że jest to raczej zespół różnych i rozmaicie powiązanych ze sobą objawów wyrażających różne fenotypy [7]. Już przed kilkunastoma laty Martinez i wsp. na pod- stawie kohortowego badania Tucson-birth kohort wskazywali na różną częstość rozwoju astmy w zależności od czasu wystąpienia pierwszych ob- jawów choroby [8]. W raporcie PRACTALL (Prac- tical allergy) opublikowanym w 2008 roku zapro- ponowano fenotypową klasyfikację astmy, która uwzględnia czynnik sprawczy (virus induced, exer- cise induced, alergen induced unresolved asthma).

Jednocześnie wskazano, że podział ten należy uwzględnić przy wyborze terapii [9]. Te obserwa- cje potwierdziły opublikowane w tym roku wyniki badaczy francuskich, którzy poszukiwali feno- typu ciężkiej astmy [10]. Do analizy wykorzysta- no wyniki badania dzieci z astmą przewlekłą w wieku 6–12 lat z programu prowadzonego w Pa- ryżu w latach 1998–2009 (Trousseau Asthma Pro- gram). Wyniki analizowano poza okresem za- ostrzeń choroby. Zidentyfikowano w badanej grupie trzy fenotypy astmy. Pierwszy klaster (ponad 30%) to astma z ciężkimi zaostrzeniami i licznymi alergiami. W tej grupie więcej dzieci miało nad- wrażliwość na alergeny wziewne i pokarmowe, eozynofilię i bazofilię oraz bardziej niekontrolowa- ny przebieg choroby pomimo wysokich dawek wziewnych glikokortykosteroidów (wGKS) oraz częstsze hospitalizacje z powodu zaostrzeń. Dru- gi klaster (około 20%) stanowiły starsze dzieci, z najwyższym wskaźnikiem BMI (body mass in- dex), niższą od pozostałych grup wartością FEV1, wyższym odsetkiem neutrofilów oraz z wyższym stężeniem immunoglobulin z wyjątkiem IgE.

Trzeci klaster (około 50%) stanowiły dzieci z astmą łagodną. Wśród dzieci z astmą ciężką wy- różniono dwa fenotypy: alergiczny i obturacyj- ny. Autorzy ci uważają, że podział ten powinien być pomocny przy wyborze sposobu leczenia.

W fenotypie alergicznym powinno stosować się dodatkowo leki antyalergiczne (anty IgE), a w fenotypie obturacyjnym leki przeciwzapalne (z wyboru makrolidy — z uwagi na częsty udział bakterii atypowych) [10].

U dorosłych osób około 9% wszystkich rozpo- znań astmy stanowi AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease), tak zwana astma aspirynowa z charakterystyczną triadą objawów: skurczem oskrzeli, zapaleniem zatok oraz obecnością poli- pów nosa [11]. W ostatnim czasie rośnie też liczba napadowej duszności oraz towarzyszących jej świ-

stów i furczeń. Cechą charakterystyczną jest ich zmienność w czasie, występowanie po narażeniu na nieswoiste czynniki drażniące lub wysiłek fi- zyczny. Objawy zwykle nasilają się w nocy i wcze- śnie rano, często ustępują samoistnie lub po lekach.

Nie są to jednak objawy swoiste dla astmy.

Prawdopodobieństwo rozpoznania astmy zmniejsza się, jeśli współwystępują: nasilone za- wroty głowy, roztargnienie, obwodowe parestezje, przewlekły produktywny kaszel — bez świstów i duszności, prawidłowe badania przedmiotowe — mimo zgłaszanych objawów, prawidłowa spirome- tria lub PEF (peak expiratory flow) podczas obja- wów, objawy pojawiają się tylko przy przeziębie- niach, w wywiadzie obecna jest historia palenia

> 20 paczkolat oraz choroba serca.

Prawdopodobieństwo rozpoznania zwięk- szają: obniżenie parametrów czynności płuc w seryjnych pomiarach, a zwłaszcza wykazanie od- wracalności tych zaburzeń; stwierdzenie niskiej wartości FEV1 (forced expiratory volume in 1 se- cond) i PEF — bez innej znanej przyczyny. Jednak prawidłowa spirometria nie wyklucza astmy.

U osób, które zgłaszają się z objawami astmy, a czynność płuc jest prawidłowa, należy wykonać test nadreaktywności oskrzeli (metacholina, hista- mina, mannitol) oraz obciążenie wysiłkiem (ergo- spirometrię). Przeciwwskazaniem do wykonania testu nadreaktywności jest wartość FEV1 poniżej 1500 ml według American Thoracic Society (ATS) i 1200 ml według European Respiratory Society (ERS).

Co pomaga w codziennej praktyce klinicznej w rozpoznaniu astmy?

Najważniejszy jest obciążający wywiad rodzin- ny oraz występowanie innych chorób atopowych.

Pomocne są proste i czułe alergenowe testy skórne. Jednak dodatnie testy nie świadczą o choro- bie, a tylko potwierdzają obecność atopii. Pomiar stę- żenia swoistego IgE w surowicy również potwierdza obecność atopii (po wykluczeniu innych przyczyn) i nie przewyższa wiarygodnością wyników testów skórnych. Niektóre osoby mają swoiste przeciwciała IgE, ale nie występują u nich objawy podmiotowe.

W każdej definicji astmy jako cechy charakte- rystyczne choroby wymienia się przede wszystkim objawy: świszczący oddech, duszność, ucisk w klatce piersiowej i kaszel oraz obecność zmien- nej obturacji dróg oddechowych. We wcześniej- szych definicjach wymieniano dodatkowo nadre- aktywność oskrzeli i proces zapalny. Nie udało się jednak wykazać między nimi stałej korelacji ani określić najbardziej przydatnego pomiaru i powią- zania go z manifestacją kliniczną [5].

(3)

osób z astmą zawodową, grupa ta stanowi około 10%

wśród wszystkich chorych na astmę. Występowanie astmy zawodowej należy rozważyć u każdej osoby (zwłaszcza niepalącej), u której wystąpią nowe objawy: nieżyt nosa, kaszel lub świszczący oddech, oraz obserwuje się związek między występowaniem ob- jawów i pobytem w miejscu pracy. Charakterystycz- ne jest nasilenie objawów w miejscu pracy oraz po- prawa lub ustępowanie poza miejscem pracy [12].

Ostatnie wyniki badań epidemiologicznych i doświadczalnych wskazują, że czynnikiem ryzyka astmy może być otyłość, choć nie we wszystkich po- pulacjach udało się potwierdzić taką zależność [13].

Wyniki wielu badań wskazują na korelację stopnia nadreaktywności oskrzeli i ciężkości przebiegu ast- my z otyłością [14], a z drugiej strony leczenie oty- łości korzystnie wpływa na przebieg astmy [15].

Otyłość może być także przyczyną gorszej odpowiedzi na powszechnie stosowane leczenie i powodować trudności w uzyskaniu kontroli astmy. Uważa się, że otyłość jest stanem, w którym dochodzi do zmniejszonej wrażliwości na GKS.

Przypuszcza się, że jest to spowodowane zwięk- szoną produkcją cytokin prozapalnych. Wysunię- to hipotezę, że związek otyłości z astmą, atopią i chorobami autoimmunizacyjnymi to rezultat zmniejszonej tolerancji immunologicznej wywo- łanej przez zmienione w otyłości stężenia adipo- kin i cytokin (zwiększone stężenie leptyny, IL-6 [interleukin 6] i TNF-a [tumor necrosis factor a], a obniżone IL-10). Interleukina 6 i leptyna zmniej- szają proliferację i aktywność limfocytów regula- torowych Treg, co skutkuje obniżeniem się tolerancji immunologicznej w stosunku do antygenów i zmianą równowagi w układzie immunologicz- nym w kierunku produkcji cytokin typu Th2.

Odpowiedzi na pytanie, czy otyli chorzy stano- wią odrębny fenotyp astmy, poświęcona jest praca edukacyjna Ziory i wsp. zamieszczona w ak- tualnym numerze PiAP [16]. Bardzo interesującą pracę dotyczącą związku astmy z nadwagą opu- blikowano w lipcu bieżącego roku. W grupie dzieci i młodzieży amerykańskiej (4.–18. rż.) z ciężką astmą nadwagę wykazano u ponad 40%, jednak stopień otyłości nie korelował ze stopniem cięż- kości astmy. W tej grupie u około 30% dzieci stwierdzono też zaburzenia oddychania podczas snu, które 3,6 raza częściej dotyczyły dzieci z astmą ciężką [17].

Duże trudności diagnostyczne w każdym wieku sprawia tak zwany kaszlowy wariant astmy, w którym kaszel jest często jedynym objawem choroby. Rozpoznanie sugeruje nasilenie objawów po wysiłku, obecność eozynofili w plwocinie oraz stwierdzenie nadreaktywności oskrzeli. W różni-

cowaniu należy zawsze brać pod uwagę inne rozpoznania alternatywne przede wszystkim eozyno- filowe zapalenie oskrzeli.

W rozpoznaniu różnicowym przyczyny kasz- lu należy także uwzględnić: przewlekłe zapalenie zatok przynosowych i spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, dysfunkcję fałdów głosowych, refluks żołądkowo-przełykowy oraz kaszel wywo- ływany przez inhibitory ACE (angiotensin-conver- ting-enzyme) [4, 5].

Duszność napadowa — wiodący objaw choroby, też nie jest specyficznym objawem astmy.

W różnicowaniu przyczyn duszności należy uwzględnić przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, obturację górnych dróg oddechowych i aspirację ciała obcego, dysfunkcję fałdów głosowych, nie- obturacyjne choroby płuc, pozapłucne przyczyny duszności, na przykład niewydolność serca, a tak- że zespół hiperwentylacji i napady paniki [4].

Kontrola przebiegu choroby

Wyniki badań prowadzonych na świecie i w Polsce wskazują, że pomimo stosowanego leczenia nie udaje się uzyskać pełnej kontroli przebiegu astmy. Wyniki pierwszych międzynarodo- wych badań (Asthma Insights & Reality in Europe [AIRE] i AIRECEE [Asthma. Insights & Reality in Central and Eastern Europe]) oceniających wyniki leczenia chorych na astmę pokazały, że pełną kon- trolę choroby osiągało mniej niż 5% chorych [18].

Wiele wysiłku włożono w uzyskanie poprawy tej kontroli. Edukowano jednocześnie personel medyczny oraz pacjentów. Badanie obserwacyjne przeprowadzone w Europie po prawie 10 latach (Francja, Niemcy, Włochy, Hiszpania i Wielka Bry- tania) wykazały, że można uzyskać dobrą kontro- lę astmy u ponad 50% chorych [19].

Wyniki badań ankietowych przeprowadzonych w Polsce wykazały, że tylko około 20% chorych miało astmę kontrolowaną, 47% częściowo kontro- lowaną, 32% niekontrolowaną, a stopień kontroli tylko w niewielkim stopniu przekładał się na licz- bę wizyt lekarskich. Dane o prawie 11 000 chorych zebrane przez 1250 lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej Polsce przedstawione zostały przez Brożka i wsp. [20] w obecnym numerze PiAP w artykule pt.: „Profil dorosłych chorujących na astmę w Polsce — wyniki badania Pulmo Screen”.

Czy można poprawić kontrolę choroby?

Ostatnio opublikowane dokumenty dotyczą- ce postępowania w astmie u dzieci [5] negatywnie podsumowały zarówno profilaktykę pierwotną, jak i wtórną.

(4)

Profilaktyka pierwotna

Zgodnie z najnowszymi wytycznym profilaktyka pierwotna praktycznie nie istnieje.

Z powodu braku dowodów nie zaleca się ko- bietom w ciąży: unikania alergenów wziewnych, ograniczeń dietetycznych, suplementacji oleju ryb- nego (kwasy omega 3), suplementacji selenu ani witaminy E (brak badań). Probiotyki stosowane w ciąży nie zmniejszają ryzyka astmy [21]. Nie zaleca się również, z powodu braku dowodów, przed- łużonego karmienia piersią powyżej 4 miesięcy [22] ani stosowania mleka modyfikowanego [23].

Nie wykazano też korzystnego wpływu soi [24].

Profilaktyka wtórna

Profilaktyka wtórna również nie przyniosła oczekiwanych korzyści.

Pięcioletnia suplementacja oleju rybiego u dzieci z grup ryzyka pozostawała bez wpływu na rozwój astmy i choroby atopowe [25]. Wyniki ba- dań obserwacyjnych wskazywały, że niedosta- teczną podaż witaminy C, witaminy E i selenu wią- że z częstszym zachorowaniem na astmę [26]. Jed- nak suplementacja witaminy C [27], witaminy E [28]

oraz selenu nie wykazała klinicznych korzyści u chorych na astmę [29]. Leczenie refluksu pozosta- wało bez wpływu na objawy astmy i wyniki badań czynnościowych układu oddechowego [30]. Z uwagi na brak ewidentnych korzyści — nie rekomenduje się też probiotyków w celu zapobiegania astmie [31].

Bardzo popularne są w ostatnim czasie metody służące zmniejszaniu stężenia roztoczy w otoczeniu.

Nie wykazano jednak wpływu zmniejszenia liczby roztoczy kurzu na ciężkość przebiegu astmy [32].

Szczepienia przeciwko grypie u dzieci nie za- ostrzają przebiegu astmy, poprawiają w nieznacz- nym stopniu jakość życia dzieci chorych na astmę tylko w pierwszym okresie infekcji [33]. Trzeba przy tym pamiętać, że odpowiedź immunologicz- na u leczonych dużymi dawkami GKS może być zmieniona [34].

Jak wynika z bazy Cochrane, istnieje bardzo mało przekonujących dowodów na rekomendację szczepień przeciw pneumokokom u dzieci chorych [35].

Zgodnie z wytycznymi British Thoracic Society (BTS) z 2012 roku [5] wszystkie podstawowe szczepienia u dzieci mogą być prowadzone zgodnie z kalendarzem — nie zwiększają ryzyka astmy i nie wpływają niekorzystnie na jej przebieg.

Leczenie astmy

Astmy nie można wyleczyć, ale prawidłowe postępowanie umożliwia zwykle dobrą kontrolę

choroby. Polega ono, według wytycznych BTS 2012 i The Global Initiative for Asthma — GINA 2011 [4, 5], na:

1. partnerskiej relacji między chorym a lekarzem, która obejmuje stałą edukację chorego, opra- cowanie indywidualnego planu leczenia w odpowiedzi na zmiany poziomu kontroli;

2. identyfikacji czynników ryzyka i zmniejszeniu ekspozycji na te czynniki;

3. leczeniu adekwatnym do stopnia ciężkości i utrzymania kontroli choroby oraz monitoro- waniu leczenia (ocena kontroli);

4. leczeniu zaostrzeń.

Zasady leczenia

Terapia przewlekłej astmy u dotychczas nie- leczonych osób należy rozpocząć od stopnia 2 lub w przypadku nasilonych objawów od stopnia 3 (kat. A wg EBM [evidence based medicine]).

Jeśli aktualnie stosowane leczenie nie zapewnia kontroli, powinno być intensyfikowane do chwili, aż zostanie osiągnięta kontrola objawów (terapia step-up). Jeśli dobra kontrola utrzymuje się przez 3 miesiące, można zmniejszyć intensywność leczenia (terapia step-down).

Na każdym etapie leczenia w celu szybkiego zniesienia objawów stosuje się leki doraźne: > 12.

roku życia (kat. A wg EBM), 5.–12. rok życia (kat. B wg EBM), < 5. roku życia (kat. D wg EBM ) [4, 5].

Lekami pierwszego rzutu w każdej postaci astmy przewlekłej są wGKS.

Wyniki badań przeprowadzonych w każdej grupie wiekowej wykazały, że odpowiedź na leczenie wGKS w monoterapii lub leczenie skojarzone wGKS plus LABA (long acting beta2-agonist) jest skuteczniejsze niż monoterapia: LABA lub LTRA (leukotriene receptor antagonists) czy inne połącze- nia, na przykład wGKS plus LTRA. Jednak, ordy- nując leki, należy pamiętać o indywidualnej odpowiedzi każdego chorego na leczenie.

Wykazano, że u chorych, u których nie uzy- skano kontroli niskimi dawkami wGKS można uzyskać dobrą odpowiedź w poszczególnych grupach chorych, stosując różne schematy leków:

wGKS plus LABA, wGkS plus LTRA lub podwójną dawkę wGKS [36]. Te wyniki wskazują, że należy poszukiwać czynników predykcyjnych różnej odpowiedzi. Podejmuje się wiele prób zastosowania róż- nych markerów biologicznych do monitorowania efek- tywności leczenia. Jedną z prób jest wykorzystanie różnic fenotypowych w subpopulacji limfocytów nTreg do różnicowania pomiędzy pacjentami chory- mi na ciężką i umiarkowaną-łagodną. Temu zagadnie- niu poświęcona jest praca Kraszuli i wsp. pt. „Wyko- rzystanie wielokolorowej cytometrii przepływowej do

(5)

identyfikacji markerów czynnościowych limfocytów nTreg u chorych na ciężką astmę oskrzelową. Identy- fikacja nTreg u chorych na ciężką astmę”, zamieszczona w bieżącym numerze czasopisma [37].

Fakt stwierdzenia różnic fenotypowych może potwierdzić dysfunkcję limfocytów nTreg i wska- zać na potencjalne markery (FoxP3, CD152, CCR5), które mogą być użyte do monitorowania efektyw- ności leczenia astmy oskrzelowej, a zwłaszcza cięż- kich postaci choroby.

Leczenie astmy u kobiet w ciąży

Część kobiet w ciąży nie jest w Polsce leczo- na właściwie, często kobiety odstawiają leki — z obawy przed uszkodzeniem płodu. Leczenie kobiet w ciąży i w okresie połogu nie różni się za- sadniczo od ogólnie przyjętych standardów. W zaostrzeniu oraz łagodnej astmie z wyboru stosuje się krótko działające ß2-mimetyki (SABA, short acting beta2-agonist), w astmie umiarkowanej wGKs lub wGKS plus SABA, a u kobiet z objawami w nocy — LABA, najlepiej salmeterol. Wyniki dużych badań prospektywnych potwierdziły bez- pieczeństwo stosowania wGKS, brak wpływu na występowanie wad u płodu [38]. W umiarkowanej i ciężkiej postaci astmy, kontrolując stężenie leku, można również bezpiecznie stosować teofi- linę. Bezpieczne są również kromony. Nie zaleca się leków antyleukoterienowych (antyLTR) [38].

Odpowiednie leczenie zmniejsza ryzyko powikłań ciąży związanych z niekontrolowaną astmą, ta- kich jak: rzucawka, przedwczesny poród oraz nie- korzystny wpływ na płód.

Monitorowanie leczenia

Obecnie najczęściej posługujemy się kwestio- nariuszem Asthma Control Test (ACT), w którym ocenia się nasilenie objawów astmy, oraz pomia- rem szczytowego przepływu wydechowego (PEF) [4, 5]. Kwestionariusz ACT stosuje się powyżej 12.

roku życia.

Wartości PEF oceniane za pomocą różnych mierników — znacznie się różnią. Najlepszy pomiar uzyskany (w okresie bezobjawowym) powinien być wartością referencyjną do monitorowania wyników leczenia.

Osiągnięcia terapeutyczne w ostatnich lat Glikokortykosteroidy wziewne (wGKS)

Glikokortykosteroidy wziewne, które dzisiaj wydają się być „złotym standardem” w terapii astmy, ciągle są przedmiotem badań klinicznych, w których ocenia się wpływ na przebieg astmy oraz bezpieczeństwo stosowania.

Wyniki badań prowadzonych u dzieci przed kilkoma laty wykazały, że regularne lub okresowe leczenie wziewnymi wGKS przez 2–3 lata nie za- pobiega nawrotom objawów astmy po odstawieniu leczenia [39]. Wyniki badania Childhood Asthma Management Program (CAMP), w którym porów- nano długoterminową (5-letnią) skuteczność leczenia budezonidem w porównaniu z nedokromilem, wykazały różnicę w wyniku post FEV1 (pomiar po leku rozkurczowym) na korzyść budezonidu, ale tylko przez pierwsze 3 lata, natomiast po 4 i 5 latach nie było już różnic między grupami [40]. Podobnie wynik 5-letniego badania START przeprowadzone- go u młodzieży i dorosłych ze świeżo rozpoznaną astmą wykazał, że chorzy w grupie leczonej budezonidem mieli wprawdzie mniejszą liczbę ciężkich napadów astmy w stosunku do grupy otrzymującej placebo, ale wartość FEV1 po leku rozkurczowym po pięciu latach była taka sama w obu grupach [41]. Jeśli jednak wyodrębniono z całej badanej populacji gru- pę osób z bardzo ciężkimi napadami astmy, to w grupie tej chorzy leczeni budezonidem mieli mniejszy spadek FEV1. Autorzy wyciągnęli wniosek, że skoro ciężkie zaostrzenia wiążą się z obniżaniem wartości FEV1, to przewlekłe leczenie budezonidem może zmniejszyć naturalny spadek FEV1 [41].

Pod koniec ubiegłego wieku prof. Barnes po- wiedział „wGKS rozwiązałyby problem astmy, gdy- by nie ich objawy niepożądane”, stąd też stałe po- szukiwanie leku z tej grupy, który działałby silnie w drogach oddechowych, a pozbawiony był dzia- łania systemowego. Nowym lekiem najbardziej zbliżonym do idealnego wGKS wydaje się być cyklezonid [42]. Jest to lek miejscowo aktywowany w nabłonku dolnych dróg oddechowych przez es- terazy, charakteryzuje się niską biodostępnością systemową oraz niskim ryzykiem działań niepożą- danych lokalnych i systemowych przy długotrwa- łym stosowaniu, nawet w dużych dawkach [42, 43].

Terapia skojarzona LABA/wGKS w jednym inhalatorze

Metaanaliza wyników badań wykazała, że dłu- go działające betamimetyki (LABA) stosowane w monoterapii mogą zwiększać ryzyko powikłań kar- diologicznych, w tym nagłych zgonów [5]. Lecze- nie skojarzone LABA/wGKS nie zwiększa liczby zgonów ani z przyczyn ogólnych, ani zależnych od astmy, redukuje natomiast liczbę hospitalizacji.

Metaanalizy wielu badań wykazały, że kombina- cja LABA/wGKS w jednym inhalatorze zmniejsza ryzyko poważnych działań niepożądanych, co jest przede wszystkim wynikiem lepszej współpracy chorego z lekarzem i stosowania się chorego do za- leceń oraz redukuje śmiertelność [5]. W trakcie ba-

(6)

dań klinicznych są nowe połączenia LABA/wGKS do stosowania jeden raz dziennie vilanterol trifena- te /fluticasone fuorate [44]. Obecnie zgodnie z wy- tycznymi [4, 5] jako leczenie z wyboru zaleca się LABA jako terapię dodaną do wGKS u dorosłych i dzieci > 5. roku życia przed zwiększeniem dawki do 400 ug BDP/24 h, a bezwzględnie przed zwięk- szeniem dawki BDP do 800 ug (w wieku > 12 lat kat. A wg EBM, w wieku 5–12 lat kat. B wg EBM).

Z wyboru jako terapią dodaną do wGKS dla dzieci w wieku < 5. roku życia są LTRA (kat. B wg EBM).

Terapia SMART — single-inhaler maintenance and reliever therapy

Na podstawie wyników badań klinicznych wykazano, że zastosowanie doraźne kombinacji (formoterol/budezonid) u chorych długotrwale leczonych tą kombinacją spowodowało zmniejszenie liczby i ciężkości ostrych zaostrzeń [45].

Dzisiaj znane są już racjonalne przesłanki dla tej formy terapii, ponieważ wGKS używane jako terapia na żądanie działają szybko przeciwzapal- nie, a również zapobiegają rozwojowi procesu za- palnego, który sprzyja ostrym zaostrzeniom [46].

Z systematycznego przeglądu bazy Cochrane wy- nika, że terapia SMART jest skuteczna u chorych na astmę umiarkowaną i ciężką, chociaż badania dające pewność skuteczności w ciężkiej astmie nie zostały przeprowadzone [47]. Strategia SMART nie jest zalecana u osób nadużywających SABA oraz tych, u których trudno rozpoznać czy choroba się pogarsza. Potrzebne są badania, które potwierdzi- łyby skuteczność terapii SMART u chorych, któ- rzy nie przyjmują leków długotrwale i nie stosują się do zaleceń [48].

Czy można uzyskać podobny stopień kontroli, stosując małe dawki wGKS w podobny sposób jak duże?

Wyniki badań są nadal niejednoznaczne.

Część badaczy wykazała brak korelacji pomiędzy wielkością dawki GKS a nasileniem objawów, stopniem nadreaktywności, wynikami badań czynno- ściowych czy stężeniem FeNO. Wyniki innych badań wskazują na taką zależność. W krótkiej ob- serwacji małe dawki wGKS do stosowania raz na dobę pozwalają osiągnąć kontrolę choroby w po- dobnym stopniu jak duże. Istnieje potrzeba dalszych długoterminowych badań oceniających wpływ długotrwałego stosowania wGKS.

Konsensus BTS 2012 [5] zaleca dawkowanie wziewnych glikortykosteroidów we wszystkich grupach wiekowych 2 razy dziennie (wyjątek stanowi cyklezonid 1 × dziennie) (kat. A wg EBM).

Jednak dobrą kontrolę można także uzyskać, po-

dając całą dawkę jeden raz na dobę (kat. A wg EBM).

Rodzaj inhalatora

Wprowadzenie hydrofluoroalkanu jako nośni- ka zamiast chlorofluorokarbonu spowodowało, że aerozol ma mniejsze cząsteczki i jest bardziej praw- dopodobne, że będzie zdeponowany w drobnych drogach oddechowych [49].

Zastosowanie nowej technologii modulite ul- trafine particles zapewnia dobrą penetrację cząste- czek do drobnych dróg oddechowych [50].

Systematyczny przegląd wyników badań (n ~2500 osób) wykazał, że odsetek chorych do- brze stosujących inhalator pMDI wynosił 23–43%, DPI 53–59% pMDI + spacer 55–57%. Po szkole- niu wyniki ulegają poprawie: pMDI 63%, breath- -actuated MDI — 75% DPI — 65%, ale nadal bar- dzo duży odsetek chorych źle inhaluje lek [51]. Za- leca się przepisanie inhalatora tylko przeszkolo- nym osobom.

Na podstawie analiz stwierdzono, że efektyw- ność pMDI + spacer jest taka sama jak DPI u osób

> 12. roku życia (kat. A wg EBM) w wieku 5–12 lat (kat. A wg EBM). Wybór inhalatora należy zawsze pozostawić preferencji pacjenta [5], co niestety bardzo rzadko dotyczy tych leczonych w Polsce.

Leki antymuskarynowe (tiotropium)

Wyniki ostatnio publikowanych badań klinicznych wykazały, że tiotropium dodany do LABA u chorych na ciężką astmę powoduje u części z nich dodatkowy efekt bronchodilatacyjny [52].

Dodanie tiotropium chorym z niedostatecznie kontrolowaną astmą za pomocą wGKS/LABA, poprawia wyniki badań czynnościowych, ale pozo- staje bez wpływu na objawy [53]. Natomiast u chorych z genotypem receptora b2 — Arg16/Arg16, któ- rzy gorzej odpowiadają na b2-mimetyki, stosowanie tiotropium raz dziennie było podobnie efektywne jak salmetreolu 2 razy dziennie [54].

Wyniki tych badań sugerują, że podobnie jak w zaostrzeniu astmy dodaje się bromek ipratropium, tak w ciężkiej przewlekłej astmie niekontrolowanej wGKS/LABA warto dołączyć tiotropium, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, z utrwaloną obturacją.

Terapia anty IgE

Wyniki wielu badań wieloośrodkowych po- twierdziły skuteczność humanizowanego przeciw- ciała anty IgE (omalizumabu) w niekontrolowanej astmie [55]. Omalizumab zmniejszał liczbę cięż- kich zaostrzeń i hospitalizacji o 25%, w ciężkiej IgE-zależnej astmie. Jednak dobrą odpowiedź wykazano tylko u chorych z całkowitym stężeniem

(7)

IgE 70–300 jm./ml. Z uwagi na wysoki koszt reko- menduje się leczenie testowe przez okres 3–4 mie- sięcy, w celu wyłonienia osób odpowiadających na leczenie tak zwanych good responders [56].

Niestety, pomimo intensywnych analiz nie ma klinicznych mierzalnych biomarkerów, które oce- niałyby dobrą odpowiedź. Zwykle z leczenia wyklucza się osoby z astmą nieatopową, chociaż są dowody na lokalną produkcję IgE w drogach oddechowych przynajmniej u części z nich. Dlatego należałoby przeprowadzić badania w grupie chorych z ciężką astmą nieatopową często trudną do uzyskania kontroli [57].

Towarzystwa GINA i BTS rekomendują [4, 5]

stosowanie omalizumabu w dawkach dostosowa- nych do stężenia IgE co 2–4 tygodnie podskórnie.

Całkowite IgE musi być < 1300 jm./ml u osób mię- dzy 6. a 12. rokiem życia, < 1500 jm./ml u osób

> 12. roku życia. Nie ma szczegółowych rekomen- dacji, jak długo stosować leczenie. Aktualnie bra- kuje danych na temat efektywności i bezpieczeń- stwa u chorych z IgE > 700 jm./ml.

Inne leki biologiczne

W proces zapalny jest zaangażowanych ponad 100 różnych mediatorów, dlatego wydaje się mało prawdopodobnym żeby zablokowanie jednego z nich było efektywne w leczeniu astmy.

Wziewne glikokortykosteridy bardzo skutecznie blokują syntezę wielu mediatorów zapalnych, ale u chorych na ciężką astmę są znacznie mniej skutecz- ne, stąd nadzieja, że leczenie skojarzone wGKS plus an- tagonista ważnego mediatora może przynieś korzyść chorym. Wiele z tych leków, które niedawno budziły nadzieje, już okazało się klinicznie nieskuteczne.

Przeciwciało anty TNF-a (golimumab) wykazu- je niewielkie korzyści w ciężkiej astmie, a jednocze- śnie wysokie ryzyko rozwoju nowotworu [58].

Monoklonalne przeciwciało anty IL-5 (mepolizumab) zastosowane w dwóch badaniach jako terapia dodana u chorych na ciężką, źle kontrolo- waną astmę, z wysoką eozynofilią — wykazało mniej ciężkich zaostrzeń w grupie leczonej w stosunku do przyjmującej placebo. [59, 60]. Istnieje jednak potrzeba dalszych badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo tego leku.

Pewne nadzieje budzi nowy lek — monoklonalne przeciwciało anty IL-13 (lebrikizumab) Wykazano, że hamuje wczesną i późną fazę alergiczną u chorych na łagodną astmę [61] oraz poprawia wyniki badań czynnościowych płuc u chorych na ciężką astmę z wysokim stężeniem osteopontyny w surowicy [62].

W trakcie badań III fazy znajduje się bardzo obiecujący związek blokujący kompleks IL-4/IL-13/

/STAT6 Oh CK [63].

Termoplastyka

W ciężkiej astmie dochodzi do hipertrofii i hiperplazji mięśni gładkich oskrzeli, co odpowia- da za ich skurcz. Zastosowanie termoplastyki, któ- ra polega na podgrzewaniu przez fiberoskop do 65°C segmentalnych i subsegmentalnych oskrzeli, powoduje zmniejszenie masy mięśni o 50%. Wy- niki licznych badań potwierdziły skuteczność tej metody w zmniejszeniu nasilenia objawów, zmniejszeniu liczby zaostrzeń, poprawę HRQoL jednak bez wpływu na nadreaktywność oskrzeli.

Ocenę wyników utrudniają duży odsetek poprawy po symulowanym zabiegu (placebo) oraz zmien- ny wpływ termoplastyki na markery czynnościo- we [64].

Podsumowanie

Astma jest chorobą o zmiennym przebiegu.

Nie istnieje jeden wskaźnik, za pomocą którego można ocenić jej kontrolę, dlatego obowiązujące zalecenia zwracają uwagę na kompleksowość i in- dywidualizację tej oceny. Aktualnie można powie- dzieć, że wGKS mają większy wpływ na kontrole objawów, czynność płuc i inne oceniane wskaźni- ki niż nowe leki biologiczne. Wiele nowych leków jest w fazie badań klinicznych.

Konflikt interesów

Autorka nie zgłasza konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Chinn S., Jarvis D., Burney P. i wsp. Increase in diagnosed asthma but not in symptoms in the European Community Res- piratory Health Survey. Thorax 2004; 59: 646–651.

2. Ambrosino N. Paggiaro P. The Management of asthma and chronic obstructive pulmonary disease current status and future perspectives. Expert. Rev. Resp. Med. 2012; 6: 117–127.

3. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Man- agement of Asthma. National Asthma Education and Preven- tion Program, Third Expert Panel on the Diagnosis and Man- agement of Asthma. NHLBI (US) 2007.

4. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Pre- vention. Updated December 2011.

5. British Thoracic Society guidelines asthma 2012.

6. Fithpatrick A.M., Teague W.D., Meyers D.A i wsp. Heterogeneity of severe asthma in children in NIH/NHLBI Severe Asthma Re- search Program. Allergy Clinical Immunol. 2011; 127: 382–389.

7. Wenzel S. Asthma defining of the persistent phenotypes. Lan- cet 2006; 368: 804–813.

8. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M i wsp. Asthma and wheezing in the first six years of life. N. Engl. J. Med. 1995; 353:

133–138.

9. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. i wsp. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: 5–34.

10. Just J., Gouvis-Echraghi R., Rouve S. i wsp. Two novel severe asthma phenotypes identified during childhood using a clus- tering approach. Eur. Respir. J. 2012; 40: 55–60.

11. Chang J.E., White A., Simon R.A., Stevenson D.D. Aspirin- -exacerbated respiratory disease; burden of disease. Allergy Asthma. Proc. 2012; 33: 117–121.

12. Baur X.; on behalf of the ERS Task Force on the Management of Work-related Asthma. The management of work-related asth-

(8)

ma guidelines: a broader perspective. Respir Rev. 2012; 21:

125–139.

13. Ford E.S. The epidemiology of obesity and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 897–909.

14. Chinn S., Jarvis D., Burney P. Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS. Thorax 2002; 57: 1028–1033.

15. Stenius-Aarniala B., Poussa T., Kvarnstrom J. i wsp. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: a randomized controlled study. BMJ 2000; 320: 827–832.

16. Ziora D., Sitek P., E Machura E., Ziora K. Otyłość a astma osk- rzelowa — czy istnieje odrębny fenotyp astmy? Pneumonol.

Alergol. Pol. 2012; 80: 454–462.

17. Ross K.R., Storfer-Isser A., Hart M.A. i wsp. Sleep-disordered breathing is associated with asthma severity in children. J. Pe- diatr. 2012; 160: 736–742.

18. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier W.C. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur. Respir. J. 2000; 16: 802–807.

19. Demoly P., Paggiaro P., Plaza V. i wsp. Prevalence of asthma control among adults in France, Germany, Italy, Spain and the UK. Eur. Respir. Rev. 2009; 18: 105–112.

20. Brożek G.M,. Nowak M., Pierzchała W., Zejda J.E. Profil dorosłych chorych chorujących na astmę w Polsce. Wyniki badania Pulmo Screen. Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80: 402–411.

21. Kramer M.S., Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treat- ing atopic disease in the child (Cochrane Review). W: The Co- chrane Library, Issue 3, 2006; Ltd .

22. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R. i wsp. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002;

360: 901–907.

23. Osborn D.A., Sinn J. Formulas containing hydrolyzed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants (Co- chrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 4, 2006.

24. Osborn D.A., Sinn J. Soy formula for prevention of allergy and food intolerance in infants (Cochrane Review). W: The Co- chrane Library, Issue 4, 2006.

25. Mihrshahi S., Peat JK., Webb K. i wsp. Effect of omega-3 fatty acid concentrations in plasma on symptoms of asthma at 18 months of age. Pediatr. Allergy Immunol. 2004; 15: 517–522.

26. Tricon S. Willers S.M. Smit H.A. i wsp. Nutrition and allergic disease. Clin. Exp. Allergy Reviews 2006; 6: 117–118.

27. Ram F.S., Rowe B.H., Kaur B. Vitamin C supplementation for asthma (Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 3, 2004.

28. Pearson P.J., Lewis S.A., Britton J., Fogarty A. Vitamin E sup- plements in asthma: a parallel group randomized placebo con- trolled trial. Thorax2004; 59: 652–556.

29. Allam M.F., Lucane R.A. Selenium supplementation for asthma (Cochrane. Review). W: The Cochrane Library, Issue 2, 2004.

30. Gibson P.G., Henry R., Coughlan J.L. Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma in adults and children Cochrane Library, Issue 2, 2003.

31. Helin T., Haahtela S., Haahtela T. No effect of oral treatment with an intestinal bacterial strain, Lactobacillus rhamnosus (ATCC 53103), on birch-pollen allergy: a placebo-controlled double-blind study. Allergy 2002; 57: 243–246.

32. Gøtzsche P.C., Johansen H.K., Schmidt L.M., Burr M.L. House dust mite control measures for asthma (Cochrane Review).

W: The Cochrane Library, Issue 4, 2004.

33. Bueving H.J., van der Wouden J.C., Raat H. i wsp. Influenza vaccination in asthmatic children: Effects on quality of life and symptoms. Eur. Respir. J. 2004; 24; 925–931.

34. Hanania N.A., Sockrider M., Castro M. i wsp. Immune response to influenza vaccination in children and adults with asthma:

effect of corticosteroid therapy. Journal of Allergy Clinical Im- munology 2004; 113: 717–724.

35. Sheikh A., Alves B., Dhami S. Pneumococcal vaccine for asthma(Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.

36. Lemanske R.F. Step-up therapy for children with incontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. NEJM 2010; 362: 975–985.

37. Kraszula Ł., Eusebio M.O., Kupczyk M., Kuna P., Pietruczuk.

M. Wykorzystanie wielkokomorowej cystometrii przepływowej do identyfikacji markerów zapalnych limfocytów nTreg u chorych na ciężka astmę oskrzelową. Pneumonol. Alergol.

Pol. 2012; 80: 389–401.

38. Rey E. Boulet LPh. Asthma in pregnancy. BMJ 2007; 334:

582–585.

39. Gilbert T.W. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma N. Engl. J. Med. 2006; 354:

1985.

40. Strunk R.C. Long-term budesonide or nedocromil treatment, once discontinued, does not alter the course of mild to moder- ate asthma in children and adolescents J. Pediatr. 2009; 154:

682–687.

41. O’Byrne P.M., Pedersen S., Lamm C.J. i wsp. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am. J. Respir.

Crit. Care. Med. 2009; 179: 19–24.

42. Nave R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of inhaled ciclesonide. Clin. Pharmacokinet. 2009; 48: 243–252.

43. Deeks E.D., Perry C.M. Ciclesonide: a review of its use in the management of asthma. Drugs. 2008; 68: 1741–1770.

44. Cazzola M., Calzetta L., Matera M.G. Beta(2)-adrenoceptor ago- nists: current and future direction. Br. J. Pharmacol. 2011; 163:

4–17.

45. Humbert M., Andersson T.L., Buhl R. Budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy in asthma. Allergy 2008;

63: 1567–1580.

46. Erin E.M., Zacharasiewicz A.S., Nicholson G.C. i wsp. Rapid anti-inflammatory effect of inhaled ciclesonide in asthma: a ran- domised, placebo-controlled study. Chest 2008; 134: 740–745.

47. Cates C.J., Lasserson T.J. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled ste- roid maintenance for chronic asthma in adults and children.

Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD007313.

48. Papi A., Caramori G., Adcock I.M., Barnes P.J. Rescue treatment in asthma. More than as-needed bronchodilation. Chest 2009; 135: 1628–1633.

49. Gentile D.A., Skoner D.P. New asthma drugs: small molecule inhaled corticosteroids. Curr. Opin. Pharmacol. 2010; 10:

260–265.

50. Paggiaro P., Nicolini G., Papi A. Extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol hydrofluoroalkane-propelled inhaler in asthma. Expert Rev. Respir. Med. 2012; 6: 117–127.

51. Brocklebank D., Ram F., Wright J. Comparison of the effective- ness of inhaler devices in asthma and chronic obstructive air- ways disease: a systematic review of the literature. Health Tech- nol. Assess 2001; 5: 1–149.

52. Petrs S.P., Kunselman S.J., Icitovic N. Tiotropium bromide step up therapy for adults with uncontrolled asthma NEJM 2010;

363: 1715–1726.

53. Kerstjens H.A., Disse B., Schroder-Babo W. i wsp. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immu- nol. 2011; 128: 308–314.

54. Bateman E.D., Kornmann O., Schmidt P. i wsp. Tiotropium is non inferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J. Allergy Clin. Im- munol. 2011; 128: 315–322.

55. Rodrigo G.J., Neffen H., Castro-Rodriguez J.A. Efficacy and safe- ty of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011; 139: 28–35.

56. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L. i wsp. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2011; 154:

573–582.

57. Takhar P., Corrigan CJ., Smurthwaite L. i wsp. Class switch recombination to IgE in the bronchial mucosa of atopic and non-atopic patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol.

2007; 119; 213–218.

58. Wenzel S.E., Barnes P.J., Bleecker E.R. A Randomized, Double- blind, Placebo-controlled Study of Tumor Necrosis Factor-a Blockade in Severe Persistent Asthma. AJRCCM 2009; 179: 549–

558.

59. Haldar P., Brightling Ch.E., Hargadon B. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. NEJM 2009; 360:

973–984.

60. Nair P., Pizzichini M.M.M., Kjarsgaard M. i wsp. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. NEJM 2009; 360: 985–993.

61. Gauvreau G.M., Boulet L.Ph., Coccroft D.W. Effect of IL13 blockade on allergen induced air way response in mild atopic asthma. AJCCM 2011; 183: 1007–1014.

62. Corren J., Lemanske R.F., Hanania N.A. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. NEJM. 2011; 365: 1088–

–1098.

63. Geba G.P., Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma.

Eur. Respir. Rev. 2010; 19: 46–54.

64. Cox G. Bronchial thermoplasty for severe asthma. Curr. Opin.

Pulm. Med. 2011; 17: 34–38.