WSTÊP
Podstawow¹ metod¹ leczenia wczesne- go raka piersi jest zabieg operacyjny, uzu- pe³niony w okreœlonych sytuacjach napromie- nianiem. Od blisko 40 lat metody miejscowe s¹ uzupe³niane pooperacyjnym leczeniem ogólnoustrojowym obejmuj¹cym chemiotera- piê, hormonoterapiê lub ich skojarzenie. Do wczesnych lat 80. w ¿adnym z licznych ba- dañ klinicznych nie uda³o siê uzyskaæ jedno- znacznych wyników, potwierdzaj¹cych wp³yw leczenia ogólnoustrojowego na zmniejszenie umieralnoœci z powodu raka piersi, co naj- prawdopodobniej by³o spowodowane niewy- starczaj¹c¹ liczb¹ chorych w poszczegól- nych badaniach. W 1983 r. powo³ano The Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Gro- up (EBCTCG), organizacjê maj¹c¹ na celu gromadzenie i uaktualnianie wszystkich da- nych dotycz¹cych chorych na wczesnego raka piersi, leczonych w ramach badañ ran- domizowanych, oceniaj¹cych systemowe le- czenie uzupe³niaj¹ce. Grupa ta co kilka lat przedstawia zsumowane wyniki wszystkich wiêkszych badañ klinicznych w postaci me- taanalizy. Ostatni raport, przedstawiony w ro- ku 2001 w trakcie miêdzynarodowej konfe- rencji w St. Gallen, dotycz¹cej leczenia uzu- pe³niaj¹cego raka piersi, zawiera wyniki 400 randomizowanych badañ klinicznych, obej- muj¹cych imponuj¹c¹ liczbê 200 tys. chorych.
Wyniki tej metaanalizy potwierdzi³y korzystny wp³yw systemowego leczenia uzupe³niaj¹ce- go (zarówno chemioterapii wielolekowej, jak i hormonoterapii) na wieloletnie prze¿ycie. Po- prawa odsetka bezwzglêdnego prze¿yæ od- leg³ych wynosi³a dla obu tych metod odpo- wiednio ok. 4,5 proc. i 9 proc. [1]. Na pod- stawie szeroko zakrojonych badañ epidemiologicznych prowadzonych w Wiel- kiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych w 2000 r. zaobserwowano w obu tych kra- jach obni¿enie umieralnoœci z powodu raka piersi o 25 proc. w porównaniu z rokiem 1970 [2]. Tendencja ta zarysowa³a siê na pocz¹tku lat 80., kiedy do leczenia raka piersi coraz szerzej wprowadzano uzupe³- niaj¹ce leczenie systemowe.
WSKAZANIA DO UZUPE£NIAJ¥CEGO LECZENIA OGÓLNOUSTROJOWEGO
Korzystne wyniki leczenia uzupe³niaj¹ce- go (zarówno chemio-, jak i hormonoterapii) zmieni³y w ostatnich latach udzia³ chorych kwalifikowanych do tych form leczenia.
W pierwszych latach stosowania leczenia uzupe³niaj¹cego proponowano je przede wszystkim chorym o wysokich czynnikach ryzyka, podczas gdy w nastêpnych latach stopniowo rozszerzano wskazania. W ubie- g³ym roku, w trakcie konferencji w St. Gal- len zmieniono dotychczas obowi¹zuj¹cy trój- stopniowy umowny podzia³ na chore o ni- skim, poœrednim i wysokim ryzyku. Uznano,
¿e powinno siê wyró¿niaæ jedynie 2 katego- rie chorych: o niskim i ka¿dym innym, czyli wysokim ryzyku. Chore o niskim ryzyku cha- rakteryzuje ³¹czna obecnoœæ nastêpuj¹cych cech: brak przerzutów do wêz³ów ch³onnych (cecha No), niski lub œredni stopieñ z³oœli- woœci nowotworu (G1-2), œrednica guza po- ni¿ej 2 cm, obecnoœæ receptorów steroido- wych i wiek powy¿ej 35 lat. Uwa¿a siê, ¿e tylko ta grupa chorych mo¿e byæ leczona wy³¹cznie metodami miejscowymi [1, 3].
Jeszcze bardziej restrykcyjne s¹ zalecenia Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjed- noczonych (NIH) z 2001 r., zgodnie z który- mi tylko u chorych z guzem o œrednicy mniejszej ni¿ 1 cm i obecnoœci¹ wszystkich wymienionych wy¿ej korzystnych czynników rokowniczych mo¿na odst¹piæ od leczenia uzupe³niaj¹cego [4].
KRYTERIA WYBORU LECZENIA OGÓLNOUSTROJOWEGO
Decyduj¹c o wyborze leczenia uzupe³- niaj¹cego nale¿y uwzglêdniaæ nie tylko przedstawione wy¿ej czynniki rokownicze, ale tak¿e stan sprawnoœci chorej i czynni- ki predykcyjne, które okreœlaj¹ prawdopo- dobieñstwo odpowiedzi na okreœlony rodzaj terapii. Dotychczas jedynym powszechnie uznanym czynnikiem predykcyjnym jest za- wartoœæ receptorów steroidowych (zarówno estrogenowych, jak i progesteronowych) Ogólnoustrojowe leczenie uzupe³nia-
j¹ce we wczesnych postaciach raka piersi jest stosowane rutynowo od po- nad 30 lat. W tym czasie zmienia³y siê zarówno kwalifikacje chorych, jak i metody leczenia. Opublikowana przed trzema laty metaanaliza prze- prowadzona przez Early Breast Can- cer Trialists' Collaborative Group, obejmuj¹ca prawie 18 tys. chorych uczestnicz¹cych w ponad 40 bada- niach randomizowanych, oceniaj¹- cych skutecznoœæ uzupe³niaj¹cej che- mioterapii wykaza³a zarówno popra- wê prze¿yæ ca³kowitych, jak i wyd³u¿enie czasu wolnego od wzno- wy we wszystkich kategoriach cho- rych (niezale¿nie od cechy N, stanu menopauzalnego czy obecnoœci re- ceptorów steroidowych). Na podsta- wie tej metaanalizy i wyników po- szczególnych badañ znacznie roz- szerzy³y siê wskazania do leczenia uzupe³niaj¹cego. Mo¿na je pomin¹æ jedynie u chorych w wieku powy¿ej 35 lat, o korzystnych czynnikach ro- kowniczych – w guzach o niskim stop- niu z³oœliwoœci i œrednicy nie przekracza- j¹cej 2 cm, bez przerzutów do pacho- wych wêz³ów ch³onnych i z dodatnimi receptorami steroidowymi. Coraz czê- œciej w leczeniu uzupe³niaj¹cym stosu- je siê chemioterapiê zawieraj¹c¹ an- tracykliny, bowiem schematy te s¹ nie- co skuteczniejsze ni¿ stosowany dotychczas najczêœciej schemat CMF.
Obecnie przedmiotem badañ klinicz- nych s¹ schematy zawieraj¹ce taksa- ny, chemioterapia wysokodawkowa oraz przeciwcia³a monoklonalne.
S³owa kluczowe: rak piersi, chemiote- rapia uzupe³niaj¹ca.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) 33;; ((115500––115566))
Chemioterapia uzupe³niaj¹ca zabieg operacyjny
u chorych na raka piersi
Adjuvant chemotherapy for breast cancer
Marzena We³nicka-Jaœkiewicz, El¿bieta Senkus-Konefka
Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku
w komórkach raka. Wartoœæ predykcyjna pozosta³ych czynników, takich jak nade- kspresja HER-2/neu, mutacja p53, podwy¿- szony poziom aktywatora plazminogenu o typie urokinazy, histologiczna ocena na- ciekania naczyñ krwionoœnych, czy iloœcio- wa ocena stopnia angiogenezy nadal jest przedmiotem badañ klinicznych. Wed³ug Colleoni [5] wybór metody leczenia uzupe³- niaj¹cego powinien uwzglêdniaæ zarówno czynniki rokownicze, jak i predykcyjne – za- warte w trzech kategoriach. Kategoriê pierwsz¹ stanowi¹ cechy zwi¹zane z sam¹ chor¹ (np. wiek, stan menopauzalny), kate- goriê drug¹ – cechy zwi¹zane z chorob¹ (np. wielkoœæ guza, stopieñ z³oœliwoœci), a trzeci¹ – obecnoœæ okreœlonych marke- rów biologicznych (np. stan receptorów ste- roidowych).
UZUPE£NIAJ¥CA CHEMIOTERAPIA Na podstawie wyników badañ opubliko- wanych w ostatnim 10-leciu wskazania do uzupe³niaj¹cej chemioterapii zosta³y bardzo rozszerzone. Zgodnie z zaleceniami ubie- g³orocznego konsensusu NIH [4], tê formê leczenia powinny otrzymaæ prawie wszyst- kie chore z wczesnym rakiem piersi. Z tej grupy wy³¹czono jedynie te pacjentki, u któ- rych bezwzglêdna korzyœæ odniesiona z le- czenia jest mniejsza od ryzyka wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych zwi¹zanych z che- mioterapi¹. S¹ to chore, u których ryzyko wznowy jest ni¿sze od 10 proc. Ponadto do tej kategorii zalicza siê chore starsze z gru- py wysokiego ryzyka, ale o dodatnich re- ceptorach steroidowych, u których do³¹cze- nie chemioterapii do standardowo stosowa- nego tamoksyfenu, pomimo zmniejszenia ryzyka wznowy o 19 proc., w porównaniu z wy³¹czn¹ hormonoterapi¹, przynosi ogra- niczony wp³yw na czas prze¿ycia [6]. Bez- poœrednich dowodów potwierdzaj¹cych sku- tecznoœæ chemioterapii uzupe³niaj¹cej dostar- czy³y wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez EBCTCG i opublikowanej w 1998 r. [7].
Analiz¹ t¹ objêto 18 tys. chorych uczestni- cz¹cych ³¹cznie w 47 badaniach randomi- zowanych, oceniaj¹cych skutecznoœæ wielo- lekowej chemioterapii w odniesieniu do grupy kobiet leczonych wy³¹cznie metoda- mi miejscowymi. Wykazano, ¿e zastosowa- nie uzupe³niaj¹cej chemioterapii prowadzi do zmniejszenia wzglêdnego rocznego ry- zyka nawrotu i zgonu odpowiednio o 23,5±2,1 proc. i 15,3±2,4 proc. Najwiêk- sz¹ korzyœæ z leczenia obserwowano wœród kobiet m³odszych, niemniej dotyczy-
³a ona tak¿e pozosta³ych grup wiekowych.
Zmniejszenie ryzyka wznowy by³o najwiêk- sze w ci¹gu pierwszych 5 lat od randomi- zacji, niezale¿nie od wieku chorych, i utrzymywa³o siê nawet do 10 lat u cho- rych w wieku poni¿ej 50 lat. Natomiast zmniejszenie ryzyka zgonu w ci¹gu pierw- szych 5 lat obserwacji by³o znamienne w obu grupach wiekowych i zmniejsza³o siê dodatkowo w grupie chorych m³od- szych w kolejnych latach obserwacji.
RODZAJ CHEMIOTERAPII
W odniesieniu do chemioterapii nie ma dotychczas wystarczaj¹cych dowodów po- zwalaj¹cych uznaæ predykcyjn¹ rolê jakiego- kolwiek markera zwi¹zanego z guzem. Naj- wiêksze nadzieje zwi¹zane s¹ z nadekspre- sj¹ HER-2, która najprawdopodobniej wi¹¿e siê z gorszym rokowaniem i wzglêdn¹ opor- noœci¹ na chemioterapiê CMF [8, 9]. Kla- syczny schemat Bonadonny (CMF) by³ przez wiele lat postêpowaniem standardowym w leczeniu uzupe³niaj¹cym raka piersi, jed- nak wyniki nowszych badañ klinicznych, po- równuj¹ce schemat CMF ze schematami za- wieraj¹cymi antracykliny wskazuj¹ na nieco wy¿sz¹ skutecznoœæ tych ostatnich, szcze- gólnie w grupie chorych o niekorzystnych czynnikach rokowniczych [10–13]. Wyniki prezentowanych wczeœniej badañ zosta³y po- twierdzone przez metaanalizê EBCTCG, obejmuj¹c¹ 6 tys. chorych bior¹cych udzia³ w 11 badaniach klinicznych. Stwierdzono, ¿e schematy zawieraj¹ce antracykliny pozwala- j¹ uzyskaæ zmniejszenie wzglêdnego ryzyka wznowy o 12±4 proc. (p=0,006) i zmniejsze- nie wzglêdnego ryzyka zgonu o 11±5 proc.
(p=0,02) w porównaniu ze schematem CMF.
Liczba wznów by³a mniejsza o 3,2 proc. (ry- zyko bezwzglêdne), a liczba zgonów o 2,7 proc. przy zastosowaniu leczenia z udzia³em antracyklin [7]. Korzyœci z zastosowania an- tracyklin dotyczy³y zarówno kobiet z dodat- nimi, jak i ujemnymi receptorami steroidowy- mi oraz z cech¹ N (+) i N (-), przy czym wiêkszoœæ uwzglêdnionych w metaanalizie badañ obejmowa³a chore z przerzutami do pachowych wêz³ów ch³onnych. W jednej z wiêkszych prac oceniaj¹cych rolê antracy- klin, 710 chorych w okresie przedmenopau- zalnym i z cech¹ N (+), w sposób losowy przydzielano do dwóch ramion leczenia;
w ramieniu pierwszym otrzymywa³y schemat CMF, a w drugim – FEC [14]. Udzia³ cho- rych bez nawrotu po 5 latach wynosi³ w obu grupach odpowiednio 53 proc. i 63 proc.
(p=0,009), a udzia³ prze¿yæ ca³kowitych od- powiednio 70 proc. i 77 proc. (p=0,03).
W grupie chorych leczonych antracyklinami obserwowano znamiennie czêœciej nudnoœci, wymioty i gor¹czkê neutropeniczn¹, wyma- gaj¹c¹ hospitalizacji. Co istotne, w badaniu tym nie obserwowano zwiêkszonego ryzyka uszkodzenia miêœnia sercowego – objawu typowego dla antracyklin, natomiast stwier- dzono 5 przypadków ostrej bia³aczki, wszyst- kie wœród chorych leczonych FEC. Obecnie ocenia siê, ¿e ryzyko niewydolnoœci miêœnia sercowego zwi¹zanego ze stosowaniem do- ksorubicyny w dawkach kumulacyjnych nie przekraczaj¹cych 360 mg/m2 jest mniejsze ni¿ 1 proc. [4]. W badaniu NSABP B-23 obejmuj¹cym ponad 2 tys. chorych z cech¹ N (-) porównywano 4kursy AC z 6 kursami CMF [15]. Ró¿nice w osi¹gniêtych wynikach nie by³y znamienne i zosta³y potwierdzone innymi badaniami, w których stosowano 4kursy AC, niezale¿nie od stopnia zajêcia regionalnych wêz³ów ch³onnych. Na tej pod- stawie oceniono, ¿e 4kursy AC s¹ równo- Systemic adjuvant chemotherapy for
early breast cancer has been used ro- utinely for over 30 years. Over these years both the indications, and treat- ment schemes have been frequently modified and updated. As a result of improvements of breast cancer care, including adjuvant chemotherapy, a decrease in breast cancer mortality has been observed in some developed countries since 1980. The 1998 meta- analysis of the Early Breast Cancer Trialists' Cooperative Group, which in- cluded over 18000 patients in over 40 randomized trials of adjuvant chemo- therapy demonstrated improvement in both overall survival and progression- -free survival in all subgroups of pa- tients. This improvement was indepen- dent of N-stage, menopausal status or steroid receptor status. It was also fo- und that chemotherapy offers additio- nal benefit in patients with hormone- -sensitive tumors treated with adjuvant hormonal therapy. These data, as well as the results of earlier studies were re- flected in modification of risk subgro- ups definition and broadening of indi- cations for adjuvant systemic treat- ment. According to current standards, adjuvant therapy can be avoided only in best prognostic subgroups, i. e. in patients older than 35 years, with low- -grade, steroid-receptor positive tu- mors of less than 2 cm of diameter and negative regional lymph-nodes, in whom risks and toxic effects of chemo- therapy outweigh the benefit of treat- ment. Two consensus statements: Eu- ropean and American, were developed over the last two years, regarding the indications for systemic adjuvant treat- ment in early breast cancer. Further de- velopment is observed in the knowled- ge of patient- and tumour-related pro- gnostic and predictive factors, allowing for continuous refinements in treatment selection. Anthracycline-based regi- mens were demonstrated to have su- perior activity as compared to standard cyclophosphamide – methotrexate – 5- fluorouracil regimen and are gaining wider popularity in the adjuvant treat- ment. The results of treatment may al- so be influenced by the timing of che- motherapy and its dose intensity. The role of taxanes, high-dose chemothe- rapy with stem-cell support or monoc- lonal antibodies in adjuvant setting, as well as optimal way of combining che- motherapy with new classes of drugs used in hormonal therapy is unknown;
the use of these strategies is currently a subject of clinical studies.
Key words: breast cancer, adjuvant chemotherapy.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) 33;; ((115500––115566))
154
Wspó³czesna Onkologia wa¿ne 6 kursom CMF. Bior¹c jednak poduwagê wyniki innych badañ randomizowa- nych, w których czas prze¿ycia ca³kowitego i czas wolny od wznowy by³y znamiennie d³u¿sze u chorych otrzymuj¹cych wy¿sze dawki antracyklin lub wiêcej ni¿ 4kursy schematów z antracyklinami w porównaniu do CMF, istnieje w¹tpliwoœæ, czy 4kursy AC stanowi¹ optymalne leczenie.
CZAS ROZPOCZÊCIA CHEMIOTERAPII
Znaczenie czasu rozpoczêcia chemiote- rapii w odniesieniu do zabiegu operacyjne- go nadal nie jest rozstrzygniête. Badania do- œwiadczalne i modele matematyczne suge- ruj¹, ¿e mo¿liwie wczesne rozpoczêcie leczenia systemowego po zabiegu operacyj- nym powinno poprawiæ wyniki leczenia [16–18]. W kilku badaniach randomizowa- nych, w których oceniano efekt chemiotera- pii rozpoczêtej bezpoœrednio po operacji uzyskano niewielkie wyd³u¿enie czasu prze-
¿ycia i czasu prze¿ycia wolnego od wzno- wy [19–21]. W badaniu EORTC [22] 2 795 chorych przydzielano losowo do podania chemioterapii wg schematu FAC, podanej w ci¹gu 36 godz. od operacji. Dalsze lecze- nie uzupe³niaj¹ce, zarówno w grupie bada- nej, jak i kontrolnej, stosowano wy³¹czne w przypadku niekorzystnych czynników ro- kowniczych i obejmowa³o ono chore z prze- rzutami do pachowych wêz³ów ch³onnych.
Chore, które otrzyma³y chemioterapiê oko³o- operacyjn¹ mia³y d³u¿szy czas prze¿ycia wolnego od wznowy (p=0,025), ale wp³yw na czas prze¿ycia by³ widoczny tylko w pod- grupie, która nie otrzymywa³a dalszej stan- dardowej chemioterapii uzupe³niaj¹cej. Z ko- lei wyniki badania prowadzonego przez In- ternational Breast Cancer Study Group (IBCSG) wskazuj¹ na wyraŸn¹ zale¿noœæ po- miêdzy stanem receptorów steroidowych a wp³ywem wczeœnie podjêtej chemioterapii [6]. Chore przed menopauz¹ z przerzutami do pachowych wêz³ów ch³onnych i z ujem- nymi receptorami steroidowymi odnosz¹ wy-
raŸn¹ korzyœæ z wczeœniej rozpoczêtej che- mioterapii, w przeciwieñstwie do chorych z dodatnimi receptorami [6].
W omawianej metaanalizie oceniono rów- nie¿ zale¿noœæ wyników leczenia od inten- sywnoœci dawki (dose intensity – wysokoœæ dawki w jednostce czasu) i od gêstoœci dawki (dose density – wysokoœæ dawki da- nego leku na m2 powierzchni cia³a, podana w jednym tygodniu leczenia). Hipoteza, ¿e intensywnoœæ dawki ma wp³yw na wyniki le- czenia by³a przedmiotem wielu badañ [23, 24]. W badaniu prowadzonym przez Cancer and Leukemia Group B porównywano 3 sche- maty CAF, ró¿ni¹ce siê wysokoœci¹ dawek i liczb¹ kursów [23, 24]. Stosowano 4 kursy CAF w dawkach odpowiednio 300, 30, 300 mg/m2, 6 kursów w dawkach 400, 40, 400 mg/m2lub 4kursy w dawkach 600, 60, 600 mg/m2. Udzia³ 5-letnich prze¿yæ wolnych od wznowy wynosi³ dla poszczególnych sche- matów odpowiednio 56 proc., 61 proc. i 66 proc. (p=0,0034). Znamienne by³y równie¿
ró¿nice w prze¿yciach ca³kowitych na ko- rzyœæ chorych otrzymuj¹cych leczenie daw- kami œrednimi i wysokimi w porównaniu z grup¹ chorych leczonych dawkami niski- mi. Ta ró¿nica dotyczy³a chorych z przerzu- tami do wiêcej ni¿ 3 pachowych wêz³ów ch³onnych. Podobne wyniki uzyska³a French Adjuvant Study Group w badaniu, w którym chore o niekorzystnych czynnikach rokowni- czych i z cech¹ N (+) otrzymywa³y 6 kur- sów FEC ró¿ni¹cych siê dawkami epirubicy- ny: 50 lub 100 mg/m2[25]. Prawdopodobieñ- stwo 5-letniego prze¿ycia wolnego od wznowy w grupie chorych leczonych sche- matami FEC50 i FEC100 wynosi³o odpowied- nio 54,8 proc. i 66,3 proc. (p=0,03), nato- miast prawdopodobieñstwo prze¿ycia ca³ko- witego – odpowiednio 65,3 proc. i 77,4 proc.
(p=0,007). Badania NSABP B-22 i B-25 nie wykaza³y natomiast korzyœci wynikaj¹cych z podniesienia dawki cyklofosfamidu [26, 27]. Teoretyczne zwiêkszenie gêstoœci daw- ki mog³oby prowadziæ do przezwyciê¿enia lekoopornoœci i poprawy wyników leczenia.
Jedn¹ z metod osi¹gniêcia tego celu jest podniesienie intensywnoœci leczenia poprzez skrócenie przerw pomiêdzy kolejnymi kursa- mi i sekwencyjne podawanie 2 ró¿nych schematów. Ta metoda zosta³a zastosowana w badaniu Bonadonny i wsp. [28], w którym chore by³y losowo przydzielane do leczenia z udzia³em 4kursów doksorubicyny, a na- stêpnie 8 kursów CMF, lub do 4kursów hy- brydowych, sk³adaj¹cych siê z jednego wle- wu doksorubicyny poprzedzonego 2 wlewa- mi CMF. Podczas 10-letniej obserwacji u chorych leczonych pierwsz¹ metod¹ uzy- skano lepsze wyniki, zarówno w odniesieniu do okresu wolnego od wznowy, jak i prze-
¿yæ ca³kowitych.
ROLA TAKSANÓW W LECZENIU UZUPE£NIAJ¥CYM
W najwiêkszym badaniu oceniaj¹cym ro- lê taksanów w leczeniu uzupe³niaj¹cym (CALBG 9344) porównywano schemat AC zawieraj¹cy 3 ró¿ne dawki doksorubicyny, ze schematem AC uzupe³nionym podaniem 4cykli paklitakselu [29]. W pierwszych dwóch analizach opracowanych po 21 i 30 mies. obserwacji odnotowano zmniejszaj¹c¹ siê w czasie, ale istotn¹ ró¿nicê zarówno w czasie wolnym od wznowy, jak i w czasie prze¿ycia na korzyœæ chorych leczonych z udzia³em paklitakselu. Dotyczy³a ona przede wszystkim chorych z ujemnymi re- ceptorami steroidowymi. Trzecia analiza, z median¹ obserwacji wynosz¹c¹ 52 mies.
wykaza³a jednak, ¿e wyd³u¿enie prze¿ycia ca³kowitego w grupie kobiet otrzymuj¹cych paklitaksel jest nieznaczne (p=0,0745), a chore z dodatnimi receptorami steroidowy- mi nie odnosz¹ ¿adnej korzyœci. Zmniejsze- nie ryzyka wznowy i zgonu w grupie cho- rych leczonych paklitakselem wynosi³o po 39 mies. obserwacji odpowiednio 22 proc. i 26 proc., a po 50 mies. 13 proc. i 14 proc. Po- dobne w za³o¿eniu i schemacie leczenia jest badanie NSABP B-28, w którym poœrednia analiza po 31 mies. od randomizacji nie wy- kaza³a ¿adnej ró¿nicy pomiêdzy obydwoma ramionami leczenia (udzia³ prze¿yæ ca³kowi- tych w grupie leczonej AC wynosi³ 92 proc., a w grupie AC + paklitaksel – 90 proc.) [4].
Obecnie toczy siê wiele badañ klinicznych dotycz¹cych roli taksanów w leczeniu uzu- pe³niaj¹cym raka piersi, ale na ich wyniki trzeba jeszcze poczekaæ. Ze wzglêdu na brak jednoznacznych danych, zgodnie z za- leceniami NIH i konferencji w St. Gallen tak- sany w leczeniu uzupe³niaj¹cym powinny byæ tymczasem stosowane jedynie w bada- niach klinicznych.
ROLA CHEMIOTERAPII WYSOKODAWKOWEJ
Wyniki dotychczas prezentowanych ba- dañ klinicznych z zastosowaniem chemiote- rapii wysokodawkowej z przeszczepem ma- cierzystych komórek szpiku wskazuj¹, ¿e wy- sokodawkowa chemioterapia nie wyd³u¿a czasu wolnego od wznowy ani nie poprawia
Tab. 1. Wskazania do uzupe³niaj¹cego leczenia chorych z cech¹ N(-)
G
Grruuppaa OObbeeccnnooœœææ rreecceeppttoorróóww sstteerrooiiddoowwyycchh rryyzzyykkaa
((++)) ((--)) p
prrzzeedd mmeennooppaauuzz¹¹ ppoo mmeennooppaauuzziiee pprrzzeedd mmeennooppaauuzz¹¹ ppoommeennooppaauuzziiee
niskie TAM lub nic TAM lub nic nic nic
ka¿de kastracjax + TAM TAM lub CHT CHT CHT
inne lub CHT + TAM + TAM
TAM – tamoksyfen, CHT – chemioterapia, xkastracja
(ze wskazaniem na kastracjê farmakologiczn¹ stosowan¹ przez 2 lata)
Tab. 2. Wskazania do uzupe³niaj¹cego leczenia chorych z cech¹ N(+)
O
Obbeeccnnooœœææ rreecceeppttoorróóww sstteerrooiiddoowwyycchh ((++)) ((--))
p
prrzzeedd mmeennooppaauuzz¹¹ ppoo mmeennooppaauuzziiee pprrzzeedd mmeennooppaauuzz¹¹ ppoo mmeennooppaauuzziiee kastracjax + lub TAM
lub CHT + TAM CHT + TAM CHT CHT
156
Wspó³czesna Onkologia ca³kowitego czasu prze¿ycia [30–32]. Tymsamym nie ma wskazañ do stosowania tej metody poza badaniami klinicznymi.
PODSUMOWANIE
Zgodnie z zaleceniami konferencji w St.
Gallen z 2001 r., chemiczne leczenie uzu- pe³niaj¹ce powinny otrzymywaæ wszystkie chore z przerzutami do regionalnych wêz³ów ch³onnych N (+), a tak¿e chore bez prze- rzutów w wêz³ach regionalnych N (-), ale o innych niekorzystnych czynnikach rokow- niczych (tab. 1. i 2.). Zalecane s¹ schema- ty chemioterapii zawieraj¹ce antracykliny, nie- mniej schemat CMF nadal pozostaje dobr¹ alternatyw¹ u chorych ze zwiêkszonym ry- zykiem kardiotoksycznoœci lub ze wzglêdnie korzystnymi czynnikami rokowniczymi [1].
PIŒMIENNICTWO
1. We³nicka-Jaœkiewicz M, Senkus-Konefka E, Kar- nicka-M³odkowska H. Sprawozdanie z Siódmej Miêdzynarodowej Konferencji „Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer”. Nowotwory 2001.
2. Peto R. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Correspon- dence. Lancet 2000; 355: 1822.
3. 7th International Conference on Adjuvant The- rapy of Primary Breast Cancer. St Gallen News, Phillips Group Oncology Communica- tions Co., 2001.
4. NIH Consensus Statement on Adjuvant Therapy of Breast Cancer, 2000,
5. Colleoni M. Best timing and duration of adjuvant chemotherapy. Abstract. Breast, abstract book of the 7th International Conference of Adjuvant The- rapy of Primary Breast Cancer, S22, 2001.
6. Jonat W. Zoladex vs CMF adjuvant therapy in pre/peri menopausal breast cancer: tolerability and amenorrhoea comparisons. Prioc Am Soc Clin Oncol 2000; 19, Abstract 333.
7. Early Breast Cancer Trialists’ Group: Polychemo- therapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930-42.
8. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al. erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph no- de-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1346-60.
9. Paik S, Bryant J, Park C, et al. erbB-2 and re- sponse to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:
1361-70.
10. Fisher B, Brown A, Dymitrov N, et al. Two mon- ths of doxorubicin-cyclophosphamide with and wi- thout interval re-induction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-non-responsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 2000; 19, 72a.
11. DiLeo A, Larsimont M, Beauduin A, et al. CMF or anthracycline-based adjuvnt chemotherapy for node-positive breast cancer: 4 year results of a Bel- gium randomized trial. Proc Am Sos Clin Oncol 1999; 18, 69, Abstract 258.
12. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF vs CAF with and without tamoxifen in high risk node negative breast cancer patients and natural hitory follow-up study in low-risk node-negative patients:
first results of Inergroup trial INT 0102. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17, 1a.
13. Mouridsen H, Andersen J, Andersson M, et al. Ad- juvant anthracycline in breast cancer: improved out- come in premenopausal patients folowing substitu- tion of methotrexate in the CMF combination with epi- rubicin. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18, 68a.
14. Levine M, Bramwell VH, Pritchard KI, et al. Ran- domized trial of intensive cyclophosphamide, epi- rubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluoro- uracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16, 8.
15. Fisher B, Anderson S, Wolmark A, et al. Chemo- therapy with and without tamoxifen for patients with ER negative breast cancer and negative nodes: re- sults from NSABP B23. Proc Am Soc Clin Oncol 1990; 19, 17a.
16. Fisher B, Gunduz N, Saffer EA. Influence of the interval between primary tumor removal and che- motherapy on kinetics and groth of metastases.
Cancer Res 1983; 42: 1488-92.
17. Gunduz N, Fisher B, Saffer EA. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of resdual tu- mor. Cancer Res 1979; 39: 3861-5.
18. Fisher B, Gunduz N, Coyle J, et al. Presence of a growth-stymulatig factor in serum following pri- mary tumor removal in mice. Cancer Res 1989;
49: 1996-2001.
19. The Ludwig Breast Cancer Study Group. Com- bination adjuvant cheotherapy for node-positive breast cancer. Inadequacy of a single perioperati- ve cycle. N Engl J Med 1988; 319: 677-83.
20. The Ludwig Breast Cancer Study Group. Pro- longed disease-free survival after one course of perioperative adjuvant chemotherapy for node-n- egative breast cancer patients. N Engl J Med 1989; 320: 491-6.
21. Sertoli MR, Bruzzi P, Pronzato P, et al. Randomi- zed cooperative study of perioperative chemothe- rapy in breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13:
2712-21.
22. van der Hage JA, van de Velde CJH, Julien J- P, et al. Improved survival after one course of perioperative chemotherapy in early breast can- cer patients: long-term results from the Europe- an Organization for Research and Treatment of Cancer. Trial 10854. Eur J Cancer 2001; 37;
2184-93.
23. Wood WC, Budman DR, Korzun AH, et al. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. N Engl Med 1994; 330: 1253-59.
24. Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Do- se and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1205-11.
25. French Adjuvant Study Group. Benefit of a high- -dose epirubicin regimen in adjuvant chemothera- py for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year folow-up results of French Adjuvant Study group. J Clin Oncol 2001;
19: 602-11.
26. Fisher B, Anderson S, Wickerham DL, et al. Increa- sed intensification and total dose of cyclophosphami- de in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J Clin Oncol 1997; 15: 1858-69.
27. Fisher B, Anderson S, Decillis A, et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer. Findings from National Surgical Ad- juvant Breast and Bowel Project B-25. J Clin On- col 1999; 17: 3374-88.
28. Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response ef- fect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. N engl Med 1997; 304: 10-15.
29. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Impro- ved disease-free and overall survival from the ad- dition of sequential paclitaxel but not from the esca- lation of doxorubicin dose level in the adjuvant che- motherapy of patients with node-positive primary breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;
17: 101a.
30. Peters WO. Adjuvant chemoyherapy: Stem cell support, CALGB 9082. Program and abstracts of the NIH consensus Development Conference. Ad- juvant Therapy for Breast Cancer 2000; 11: 1-3.
31. Peters W, Rosner G, Vredenburgh J, et al. A pro- spective randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer invo- lving ten or more axillary lymph nodes. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18, 2a.
32. Tan AR, Swain SM. Adjuvant chemotherapy for breast cancer: An update. Seminars in Oncol 2001; 28: 359-76.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. MMaarrzzeennaa WWee³³nniicckkaa--JJaaœœkkiieewwiicczz Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna
ul. Dêbinki 7 80-211 Gdañsk
Praca zosta³a zaprezentowana podczas X Konferencji Naukowo-SzkoleniowejWczesny rak piersi: wyzwanie diagnostyczno-terapeu- tyczne, która odby³a siê 13 marca 2002 r.
w Gdañsku.
