Wrodzony obrzęk naczynioruchowy u dzieci

PRACE KAZUISTYCZNE

Ewa CZARNOBILSKA12 Małgorzata BULANDA12 Iwona PODGAJNY2 Maria CZARNOBILSKA1

Maria KLIMASZEWSKA-REMBIASZ3

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy u dzieci

Hereditary angioedema in children

’Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kierownik:

Dr hab. n. med. Ewa Czarnobilska, prof. UJ

2Centrum Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Kierownik:

Dr hab. n. med. Ewa Czarnobilska, prof. UJ

’Oddział Pediatryczny Dzieci Starszych z Pododdziałem Gastroenterologii i Alergologii Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy im. św. Ludwika w Krakowie Kierownik Pododdziału Alergologii:

Lek. Maria Klimaszewska-Rembiasz

Dodatkowe słowakluczowe:

dziedziczny obrzęk naczynioruchowy objawy kliniczne HAE

diagnostyka HAE

Additional keywords:

hereditary angioedema clinical signs of HAE HAE diagnostics

Autorzy nie deklarują konfliktu interesów

Otrzymano: 30. 09. 2017 Zaakceptowano: 14. 11. 2017

Adres do korespondencji:

Dr hab. n. med. Ewa Czarnobilska, prof. UJ Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej CMUJ

ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków tel: (12) 424 88 98, fax: (12) 423 11 22 e-mail: ewa. czarnobilska@uj. edu. pl

Wrodzony obrzęk naczyniorucho­

wy (Hereditary angioedema, HAE) u dzieci jest rzadką chorobą charak­

teryzującą się epizodami niezapal- nego obrzęku tkanki podskórnej lub podśluzowej bez bąbla pokrzywko­

wego i świądu, ustępującymi spon­

tanicznie w ciągu 1-5 dni, opornymi na działanie leków przeciwhistamino- wych i glikokortykosteroidów. HAE jest najczęściej związany z dziedzicz­

nym zmniejszeniem stężenia lub dys­

funkcją inhibitora C1. Powoduje to aktywację układu dopełniacza i aku­

mulację bradykininy prowadzącą do obrzęku tkanek. Średni wiek rozwoju objawów to 10 lat, a 40% dotkniętych chorobą osób przeżywa swój pierw­

szy atak w wieku poniżej 5 lat.

W diagnostyce HAE istotny jest wywiad, morfologiczne cechy obrzę­

ku i wyniki badań dodatkowych (stężenie i aktywność C1 inhibitora, stężenie składowej C4 dopełniacza).

Ostateczna diagnoza wymaga co naj­

mniej dwóch zgodnych wyników ba­

dań przesiewowych, przy czym drugie z nich powinno zostać przeprowa­

dzone po 1 r. ż. W rodzinach ze zna­

ną mutacją można wykonać badania genetyczne. Badania pokazują częste opóźnienia w diagnozie, które mają negatywny wpływ na jakość życia pa­

cjentów. Do najczęstszych pomyłek diagnostycznych należy stwierdzanie schorzeń alergicznych lub reumato­

idalnych albo ostrego brzucha. Obec­

nie w Polsce zarejestrowane są dwa preparaty do stosowania w leczeniu HAE w populacji pediatrycznej - kon­

centrat Cl inhibtora: Berinert (bez ograniczeń wiekowych) i rekombino- wany koncentrat C1 inhibitora: Ruco- nest (od 13 r. ż. ).

W naszym krajowym rejestrze znajduje się 53 dzieci w wieku 3-18 lat z HAE (23 dziewczynek i 30 chłop­

ców), w tym 3-13 lat: 43, 14-18 lat: 10 osób. Celem pracy jest opis przypad­

ków klinicznych dzieci z HAE ze zwró­

ceniem szczególnej uwagi na trudno­

ści diagnostyczne.

Wstęp

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (Hereditary angioedema, HAE) u dzieci jest rzadką chorobą charakteryzującą się epi­

zodami potencjalnie zagrażającego życiu obrzęku tkanki podskórnej lub podśluzowej

Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease characterized by episodes of non- inflammatory sub­

cutaneous or submucosal oedema, without urticaria and itching, spon­

taneously resolved within 1-5 days, resistant to antihistamines and glu­

cocorticosteroids. HAE is most com­

monly associated with inherited de­

crease of the concentration of C1 inhibitor (C1 INH) or dysfunction of C1 INH. This activates the complement and causes bradykinin accumulation leading to tissue edema. The average age of development of symptoms is 10 years, and 40% of affected people experience their first attack under the age of 5.

Diagnosis of HAE includes an in­

terview, the morphological charac­

teristics of swelling and the results of additional tests (concentration and activity of C1 INH, concentra­

tion of complement component 4).

The final diagnosis requires at least two consistent results of screening tests, the second one should be car­

ried out after 1 year. Genetic tests can be performed in families with a known mutation. Research on HAE reveal frequent delays in the diag­

nosis, which have a negative impact on quality of life. The most common diagnostic mistakes include the diag­

nosis of allergic, rheumatoid or acute abdominal disorders. At present, 2 preparations used in treatment of HAE in pediatric population are reg­

istered in Poland: concentrate of C1 INH: Berinert (no age restrictionsjand recombinant concentrate of C1 INH:

Ruconest (from 13 years of age).

In our national registry there are 53 children aged from 3 to 18 years with HAE (23 girls and 30 boys), in­

cluding 3-13 years: 43, 14-18 years:

10 people. The aim of the study is to present clinical cases of children with HAE, paying particular attention to di­

agnostic difficulties.

[1]. HAE jest najczęściej związane z dzie­

dzicznym zmniejszeniem stężenia lub dys­

funkcją inhibitora C1 (C1 INH) z autoaktywa- cją C1 i akumulacją bradykininy prowadzącą do miejscowego rozszerzenia i zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych,

a w rezultacie do obrzęku tkanek. C1 INH jest podstawowym enzymem stabilizującym układ kininotwórczy, a także wpływa na prze­

bieg krzepnięcia i fibrynolizy [2].

Wyróżniamy 3 typy wrodzonego obrzęku naczynioruchowego: HAE typ 1 (stężenie C1 INH jest niskie), HAE typ 2 (stężenie C1 INH jest w normie, ale białko to jest dysfunkcjo­

nalne) i HAE typ 3 (normalne stężenie i funk­

cja C1 INH). HAE typy 1 i 2 są spowodowane dziedziczoną w sposób autosomalnie domi­

nujący mutacją genu kodującego C1 INH na chromosomie 11, co prowadzi do ilościowe­

go (typ 1) lub jakościowego (typ 2) niedo­

boru C1 INH. Dotychczas opisano ponad 100 chorobotwórczych mutacji. Większość przypadków HAE jest dziedziczona w spo­

sób autosomalny dominujący, chociaż u 20- 25% dochodzi do mutacji spontanicznych [3-5]. Trzeci typ obrzęku naczynioruchowego w niektórych przypadkach jest spowodowa­

ny mutacjami czynnika XII [6].

Raportowany wiek pierwszego ataku HAE u dzieci wynosi od 1 do 18 lat, średni wiek rozwoju objawów to 10 lat. 40% do­

tkniętych osób przeżywa swój pierwszy atak w wieku poniżej 5 lat [7]. Częstość występowania HAE wynosi od 1: 10 000 do 1: 50 000 [8]. W ramach pierwszego badania populacji pediatrycznej z HAE w Anglii zidentyfikowano 101 dzieci z tą chorobą. W tej grupie 1/3 miała objawy na tyle poważne, że zastosowano u nich regularne leczenie profilaktyczne, au 7%

wystąpiły zagrażające życiu powikłania [9].

W Niemczech mediana wieku pierwszego ataku wynosi 11 lat. Pacjenci doświad­

czali ataków już w pierwszym roku życia, a u prawie 90% z nich (186 z 209) pierwsze obrzęki wystąpiły przed ukończeniem 20 lat. W badaniu autorów z Danii średni wiek pojawienia się objawów HAE wynosi 9, 5 roku, a w Hiszpanii 12, 5 roku[10], Farkas opisała dzieci z HAE z Węgier i zauważyła, że mediana wieku pierwszego ataku wyno­

si 6, 6 lat [11]. Raport z USA wykazał, że prawie połowa pacjentów ma objawy przed 6 rokiem życia, chociaż stopień ich ciężko­

ści jest najczęściej łagodny[10]. W naszym krajowym rejestrze znajduje się 53 dzieci w wieku 3-18 lat z HAE (23 dziewczyn i 30 chłopców), w tym 3-13 lat: 43, 14-18 lat: 10 osób. W analizie 44 dzieci w wieku 4-18 lat z HAE w Polsce (20 dziewczyn i 24 chłop­

ców) stwierdzono ujemny wywiad rodzinny u 6 dzieci (13, 6%); dotychczasowy prze­

bieg bezobjawowy u 4 dzieci (9, 1%) [12].

W diagnostyce obrzęku naczynioru­

chowego istotny jest wywiad, morfologicz­

ne cechy obrzęku i wyniki badań dodatko­

wych (Tab. I).

Większość rozpoznań HAE u dzieci jest stawiana w oparciu o badania labo­

ratoryjne wykonywane u potomstwa do­

rosłych chorych. Rozpoznanie jest często opóźnione u pacjentów bez dodatniego wywiadu rodzinnego. Do najczęstszych pomyłek diagnostycznych należy stwier­

dzanie schorzeń alergicznych lub reumato­

idalnych albo ostrego brzucha [11].

Celem pracy jest opis przypadków klinicznych HAE u dzieci ze zwróceniem szczególnej uwagi na trudności diagno­

styczne.

Tabela I

Białkaukładu dopełniacza w diagnostyceobrzękunaczynioruchowego.

The complement proteinsin the diagnosis ofangioedema.

Rozpoz­

nanie Stężenie C1-INH Aktywność

C1-INH Stężenie C4 Stężenie C1q Autoprzeciwciała p/

C1-INH

HAE typ 1 Obniżenie Obniżenie Obniżenie Norma Brak

HAE typ 2 Norma /wzrost Obniżenie Obniżenie Norma Brak

HAE typ 3 Norma Norma Norma Norma Brak

Opis przypadków Przypadek 1 (lat 11)

Pacjentka w okresie niemowlęcym rozwijała się prawidłowo. Od 2 roku życia miała nawracające infekcje górnych dróg oddechowych, którym okresowo towarzy­

szył obrzęk policzka lub kolana. W 3 r. ż.

u dziewczynki wystąpił napad duszności astmatycznej. Została skierowana do Po­

radni Alergologicznej, gdzie potwierdzono alergię na roztocze kurzu domowego, pyłek drzew i traw oraz włączono leczenie: ste­

ryd wziewny i Ił2-mimetyk doraźnie. Nadal, zwykle w czasie infekcji górnych dróg odde­

chowych pojawiały się obrzęki dłoni, stóp, nadgarstków z częstością kilka razy w ciągu miesiąca, które ustępowały samoistnie po 2 dniach. U pacjentki podejrzewano odczy­

nowe zapalenie stawów i z tego powodu- wykonano badania diagnostyczne, w któ­

rych wykluczono chorobę tkanki łącznej.

W wieku 4 lat podczas hospitalizacji z powodu kolejnego obrzęku dłoni przepro­

wadzono badania w kierunku niedoboru C1 INH. Uzyskano wówczas następujące wyniki: stężenie składowej C4dopełniacza - 0, 022 g/l (norma 0, 1-0, 3 g/l), stężenie C1INH - 0, 007 g/l, aktywnośćdlNH -13%

(n. 70-130%). Rozpoznano HAE typ I.

U pacjentki między 4 a 8 r. ż. obrzęki zaczęły lokalizować się w okolicy twarzy, dwukrotnie dotyczyły języka, w tym jeden epizod w 7 r. ż. obejmował także gardło (z tego powodu była hospitalizowana: po­

dano Berinert 20 Ul/kg w i. v. ). W leczeniu ataków stosowano u pacjentki Exacyl lub Berinert. W marcu 2013 wystąpiły obrzęki:

zlokalizowane na brodzie oraz pośladkach obejmujące okolice pachwin i warg sromo­

wych, które ustąpiły po podaniu Exacylu.

Dnia 15. 04. 2013 r. (w 8 r. ż. ) o godz. 13: 00 pacjentka zgłosiła się do Poradni z powo­

du obrzęku twarzy (policzki, górna warga, powieki, nasada nosa), który narastał od godz. 7: 00 rano. Mama podała % tabl. Exa- cylu - bez poprawy. Zastosowano Berinert w dawce 20 Ul/kg w i. v., w trakcie obserwa­

cji 4-godzinnej objawy ustąpiły.

Od 8 r. ż. u pacjentki zaczęły się po­

jawiać napady w postaci bólu brzucha z wymiotami do kilkunastu razy w ciągu dnia. Dnia 25. 07. 2015 r. (w 10 r. ż. ) od go­

dzin rannych pacjentka zgłaszała silny ból brzucha - mama podała Exacyl % tabletki bez poprawy. Zgłosili się na SOR, gdzie wykonano USG jamy brzusznej, w którym uwidoczniono dość dużą ilość wolnego pły­

nu w jamie otrzewnej. W konsultacji chirur­

gicznej nie stwierdzono wskazań do pilnej interwencji operacyjnej. Podano Berinert 20 Ul/kg w i. v. - dolegliwości brzuszne ustąpiły, a kontrolne USG jamy brzusznej nie wykazało nieprawidłowości. Średnia częstość występowania obrzęków u opisy­

wanej pacjentki obecnie wynosi 25-30/rok, 0-10/miesiąc; narastają one powoli i zwykle ustępują w ciągu 1-2 dni.

Stosowany w leczeniu ataków Exacyl 2 x % tabl jest nie zawsze skuteczny, nato­

miast obrzęki ustępują po podaniu Beriner- tu w dawce 20 lU/kg i. v.

Przypadek 2 (lat 14)

Pacjentka od 2 r. ż. leczona w Poradni Nefrologicznej z powodu zespołu nerczy- cowego rozpoznanego na podstawie speł­

niających kryteria diagnostyczne białkomo­

czu z hipoalbuminemią. W 8 r. ż. uzyskano całkowitą remisję objawiającą się norma­

lizacją wyników badań laboratoryjnych i odstawiono leczenie Encortonem. Od 5 r. ż. okresowo, bez uchwytnej przyczyny u dziewczynki występowały obrzęki stóp, dłoni, okolicy krzyżowo-lędźwiowej, które narastały wolno, były blade, nieswędzące, czasami towarzyszył im silny ból brzucha.

Obrzęki pojawiały się 1-2 razy w miesiącu i ustępowały po ok. 3 dniach. Wiązano je z zespołem nerczycowym.

U matki pacjentki w wieku 29 lat po­

stawiono rozpoznanie HAE. W wywiadzie zgłaszała w okresie dziecięcym bardzo silne bóle brzucha o charakterze napado­

wym, bez zdiagnozowanej przyczyny. Od 14 r. ż., kiedy dostała miesiączki, pojawiały się obrzęki w okolicy kolan, stóp, rąk. Po rozpoznaniu HAE matki zlecono badanie wszystkich członków rodziny.

Diagnoza HAE I u opisywanej pacjent- kizostała postawiona w 7 roku życia na podstawie objawów klinicznych i następu­

jących wyników badań: C1 INH - 0, 0575 g/l (n. 0, 21-0, 39 g/l), C4 - 0, 0203 g/l (n.

0, 1-0, 34). Dziewczynkę zaopatrzono w Be­

rinert.

SW. Jag,

Dyskusja T.

Powyższe przypadki ilustrują trudno­

ści diagnostyczne w rozpoznawaniu HAE u dzieci bez dodatniego wywiadu rodzinne­

go. U pacjentki 1 objawy w postaci obrzę­

ków najczęściej zlokalizowanych w okolicy stawów kolanowych, nadgarstka i stóp oraz policzka występowały przez 2 lata zanim postawiono właściwe rozpoznanie.

U pacjentki 2 obrzęki stóp, dłoni, okolicy krzyżowo-lędźwiowej oraz bóle brzucha pojawiały się również przez 2 lata przed diagnozą, natomiast u jej matki aż przez 15 lat choroba była nie wykryta. Prawdo­

podobnie czujność diagnostyczną w przy­

padku 2 uśpiła wcześniejsza diagnoza zespołu nerczycowego, mimo niecha- rakterystycznej dla tej choroby lokalizacji obrzęków. Należy pamiętać, że podobnie jak u dorosłych, objawy kliniczne u dzieci z niedoborem C1 INH charakteryzują się nawracającymi podskórnymi lub podślu-

zówkowymi obrzękami bez bąbla pokrzyw­

kowego i świądu, ustępującymi spontanicz­

nie w ciągu 1-5 dni, mogącymi dotyczyć dowolnej części ciała. Publikacje na temat objawów klinicznych dotyczące dorosłych i dzieci wskazują, że najczęstszymi loka­

lizacjami obrzęku są: skóra (91%), jama brzuszna (73%) oraz górne drogi odde­

chowe (48%) [13]. Obrzęki krtani u dzieci są bardzo rzadkie (0, 9%), ale potencjalnie zagrażające życiu [6, 14]. Obrzęki podskór­

ne dotyczące kończyn są najwcześniejszą i najczęstszą lokalizacją u dzieci [11], a tak rozległe jak w prezentowanym przypadku 1 mogą ograniczać codzienną aktywność.

Jeden na trzech pacjentów może rozwinąć nieswędzącą rumieniową wysypkę, rumień brzeżny (erythema marginatum), które mogą poprzedzać lub towarzyszyć obrzę­

kowi. U naszych pacjentek nie występował ten objaw [15].

Przypadek 1 ilustruje również, trudno­

ści diagnostyczne bólu brzucha u dzieci z rozpoznaniem wrodzonego obrzęku na- czynioruchowego, gdyż objawy brzuszne są częstą dolegliwością w populacji pedia­

trycznej, a także mogą być manifestacją HAE u aż 73% pacjentów. Podłożem do­

legliwości brzusznych włącznie z ostrym bólem są nagłe obrzęki śluzówki jelit z to­

warzyszącym wysiękiem w jamie otrzew­

nej. W 'A przypadków silny ból brzucha może być pierwszym objawem choroby.

W szerokiej diagnostyce różnicowej trze­

ba uwzględnić ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie węzłów chłon­

nych krezkowych, wgłobienie, skręt jelita, zapalenie uchyłka Meckela, policystyczne jajniki, skręt jajnika lub jądra i inne scho­

rzenia jamy brzusznej. U takich pacjentów powinno się wykonać USG lub TK jamy brzusznej [11]. Jak przedstawiono w pre­

zentowanym przypadku 1, USG jamy brzusznej jest czułą, szybką i nieinwazyj­

ną metodą diagnostyczną pomagającą postawić rozpoznanie i monitorującą od­

powiedź na leczenie. Obniżenie składowej C4 dopełniacza i stężenia C1 INH pod­

czas ataku brzusznego mogą wstecznie potwierdzić związek objawów z HAE. Nie­

stety wyniki tych testów są niedostępne w ostrym stanie [16, 17]. Trzeba pamiętać, że choć nie jest to częsty objaw, obrzęk górnych dróg oddechowych może być pierwszą manifestacją HAE i zakończyć się zgonem. U pacjentki 1 obrzęki okolicy policzka były jednym z pierwszych obja­

wów. Obrzęk górnych dróg oddechowych zwykle pojawia się u pacjentów z HAE między 11 a 45 r. ż (średnio 26 lat). Naj­

wcześniejszy obrzęk krtani zanotowano u 3-latka[18]. Śmierć z powodu uduszenia się może wystąpić w każdym wieku, ze średnią 40, 6 lat (od 9-78 lat) [19]. Obrzęk u dzieci może pojawić się także w takich miejscach jak: pęcherz moczowy, cewka moczowa, zewnętrzne narządy płciowe (pacjentka 1 - okolica pachwin i warg sro­

mowych), nerki, mięśnie, stawy, osierdzie, otrzewna oraz może wiązać się z objawa­

mi neurologicznymi jak ból głowy, przemi­

jające zaburzenia widzenia oraz objawy migrenopodobne [20].

U naszych pacjentek objawy pojawiły się odpowiednio w 2 i 5 roku życia, a u mat­

ki pacjentki 2 w 14 roku życia. W HAE ataki mogą wystąpić w każdym wieku po urodze­

niu, ale nie raportowano obrzęków in utero [11]. Mimo, że niedobór C1 INH jest obecny od urodzenia, objawy kliniczne są rzadkie w okresie niemowlęctwa. Noworodki mogą prezentować erytema marginatum jako objaw prodromalny, ale sporadycznie wy­

stępują u nich obrzęki. Wczesny początek objawów może oznaczać większe ich nasi­

lenie w przyszłości [21, 22].

U pacjentki 1 zwraca uwagę począt­

kowy związek infekcji dróg oddechowych z napadami obrzęków, a z kolei w przy­

padku 2 nie można było znaleźć czynnika wyzwalającego. Według danych z litera­

tury u dzieci większość ataków występuje samoistnie. Najczęstsze czynniki wyzwa­

lające to uraz mechaniczny, stres psy­

chiczny, zakażenie dróg oddechowych czy miesiączka (tak jak u matki pacjentki 2).

Niektóre leki, np. doustne środki antykon­

cepcyjne zawierające estrogeny, inhibitory konwertazy angiotensyny mogą także wy­

wołać obrzęk, dlatego u pacjentów z HAE są one przeciwwskazane [11].

Postępowanie diagnostyczne przy po­

dejrzeniu HAE wymaga wykonania badań laboratoryjnych, które u pacjentki 1 zosta­

ły przeprowadzone podczas hospitalizacji w 4 r. ż., a u pacjentki 2 w wieku 7 lat po rozpoznaniu choroby u matki. Schemat po­

stępowania diagnostycznego w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego przedsta­

wiono na rycinie 1.

Przypadek 2 podkreśla konieczność wykonywania badań przesiewowych u członków rodzin osób z HAE. Wyniki cha­

rakterystyczne dla HAE to: 1) obniżenie aktywności C1 INH (poniżej 50%) w typie I i II HAE; 2) obniżenie stężenia C1 INH (poniżej 50% dolnej granicy normy) w typie

куста L

Diagnostyka niedoboru C1 inhibitora u dzieciz dodatnimwywiadem rodzinnym HAE.

Diagnosis of C1 inhibitor deficiency in children with positive familyhistory.

I HAE; 3) obniżeniu stężenia C4 w typie I i II HAE [23, 24].

W rodzinach obciążonych HAE, krewni pierwszego stopnia powinni być poddani badaniom przesiewowym najwcześniej jak to możliwe. Schemat postępowania dia­

gnostycznego w tych przypadkach przed­

stawiono na rycinie 2.

Pierwszy obrzęk może wystąpić bez wcześniejszych objawów, dotyczyć gór­

nych dróg oddechowych i być fatalnym w skutkach. Prenatalnie można rozpoznać HAE, jeśli znana jest mutacja występująca w rodzinie. Jednakże jest to choroba o du­

żej zmienności osobniczej i między do­

tkniętymi rodzinami oraz o małej korelacji rodzaju i nasilenia objawów z defektem ge­

netycznym. W 8-10% mutacja genu SER- PING1 może być niewykryta [25].

Bezobjawowe noworodki lub niemow­

lęta z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku HAE powinny być traktowane jako dotknięte wrodzonym niedoborem C1 INH, do momentu wykluczenia roz­

poznania. Badania stężenia i aktywności C1 INH są pomocne w diagnozowaniu HAE niezależnie od wieku pacjenta, ale obniżone stężenie C4 poniżej 1 r. ż. mo­

że być nie diagnostyczne, bo zależy ono np. od masy ciała noworodka. Osta­

teczna diagnoza wymaga co najmniej dwóch zgodnych wyników badań prze­

siewowych, przy czym drugie z nich po­

winno zostać przeprowadzone po 1 r. ż.

Jeśli gen wywołujący chorobę w rodzinie jest znany, wówczas rozpoznanie HAE u noworodka lub niemowlęcia może być poparte badaniami genetycznymi [26].

Dzieci z potwierdzonym niedoborem C1 INH powinny być objęte specjalistycznym nadzorem, przy czym u większości spo­

śród nich objawy kliniczne pojawiają się

na ogół z opóźnieniem wynoszącym od 2 do nawet 21 lat [27].

Cechą charakterystyczną zmian w HAE jest oporność terapeutyczna na działanie leków przeciwhistaminowych, glikokorty- kosterydówi adrenaliny. Farmakoterapia HAE obejmuje: prewencje krótkoterminową (short-term prophylaxis, STP), prewencje przewlekłą (long-term prophylaxis, LTP) oraz leczenie stanów ostrych. Obecnie w Polsce do leczenia dzieci zarejestrowane są 2 pre­

paraty: Berinert i Ruconest - Tabela II.

W trakcie badań są genetyczne inter­

wencje naprawcze, które mogą stanowić metodę leczenia w przyszłości. U naszych pacjentek jedynym w pełni skutecznym po­

stępowaniem leczniczym był koncentrat C1 INH (Berinert).

Jak dotąd, nie prowadzono badań ran- domizowanych leczenia profilaktycznego HAE ograniczonych do dzieci [28]. Wska­

zania do STP w pediatrii obejmują czynniki specyficzne dla pacjenta, w tym procedury medyczne i stomatologiczne. Dla większo­

ści drobnych interwencji chirurgicznych w przypadku wystąpienia nagłego epizo­

du obrzękowego zalecany jest raczej wy­

bór leczenia na żądanie, niż profilaktyka.

W przypadku interwencji, które wymagają manipulacji w okolicy dróg oddechowych lub które mogą prowadzić do obrzęku tka­

nek, zalecana jest profilaktyka w dawce od 15 do 30 jednostek na kg masy ciała kon­

centratu ¿1 INH (Berinert). Nie ma badań jednoznacznie potwierdzających schematy dawkowania Berinertu w STP ani konsen­

susu w sprawie maksymalnej zalecanej dawki (sumarycznie 1000 jednostek czy 15 do 30 jednostek/kg) [11]. Lek w STP powi­

nien być podany możliwie jak najbliżej mo­

mentu rozpoczęcia zabiegu. W przypadku braku dostępności koncentratu C1 INH, za­

lecane są następujące opcje: doustne an- drogeny (AAS), głównie danazol od 2, 5 do 10 mg/kg/dobę, średnia sugerowana daw­

ka 5 mg/kg/dobę (maksymalnie 600 mg na dobę), antyfibrinolityki takie jak kwas tra- neksamowy (tranexamicacid, TA; Exacyl) od 20 do 50 mg/kg/dzień podzielone na 2 lub 3 dawki, maksymalnie 3 do 6 g/dzień (w dawce dostosowanej do stopnia wydol­

ności nerek). STP powinna zacząć się co najmniej 5 dni przed i powinna być konty­

nuowana przez 2 dni po zabiegu. Profilak­

tyka może okazać się nieskuteczna, dlate­

go zawsze powinno być dostępne leczenie na żądanie. W sytuacji nagłej może być zastosowane świeżo mrożone osocze lub inaktywowane osocze (SDP - solvent de­

tergent plasma) w dawce 10 ml/kg. SDP jest bezpieczniejsze [29].

Wskazania i wybór LTP są u dzieci z HAE kontrowersyjne. Można ją rozwa­

żać w celu poprawy jakości życia chorych.

LTP może składać się z: antyfibrynolity- ków, androgenów i koncentratów C1 INH.

Większość autorów uważa Exacyl za śro­

dek z wyboru w pediatrii, przy czym trze­

ba pamiętać, że jest on przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem zakrzepowo-za- torowym lub z rozpoznaną trombofilią. Za­

lecana dawka Exacylu zawiera się w prze­

dziale od 20 do 50 mg/kg/dzień, w 2 lub 3 dawkach, maksymalnie 3 do 6 g/dzień.

TabelaII

Leczenie ostrychataków u dziecizHAE w Polsce.

Treatment of acute attacks inchildren withHAEin Poland.

Nazwa leku Dawka Rejestracja

Berinert 20j. /kg mc. bez ograniczeń wiekowych

Ruconest 50 j./na kg mc. po 13 r. ż.

Zaleca się zaczynać od mniejszej dawki i zwiększać ją w zależności od skutecz­

ności. AAS są zwykle niezalecane do LTP w pediatrii przed osiągnięciem 5 stopnia dojrzewania wg Tannera. Danazol był sku­

tecznie stosowany w dawkach od 2, 5 do 5 mg/kg/dobę (do maksymalnie 200 mg dziennie). Leczenie należy rozpocząć od dawki 2, 5 mg/kg/dobę i zwiększać powoli co 2 tygodnie aż do stłumienia objawów lub do osiągnięcia maksymalnej tolerowa­

nej lub zalecanej dawki. Stosowanie AAS wymaga starannego monitorowania bez­

pieczeństwa [30].

Obrzęki górnych dróg oddechowych za­

wsze wymagają podania leków jak najszyb­

ciej, a następnie natychmiastowej oceny pacjenta w Oddziale Ratunkowym. Badania kliniczne sugerują, że wcześniejsze lecze­

nie skraca czas ataku i poprawia rokowa­

nie [31].

Każdy pacjent z HAE oraz opiekunowie powinni być szkoleni w kierunku leczenia domowego. Obecnie C1INH, rekombi- nowany C1 INH (Ruconest) i Ecallantide są jedynymi środkami zarejestrowanymi w pediatrii do leczenia stanów ostrych.

Koncentraty C1 INH uzyskane z oso­

cza są zatwierdzone do leczenia nagłych stanów obrzękowych przez Europejską Agencję Leków (EMA - European Medici- nes Agency) w dawkach 20 jednostek na kg dla Berinent oraz 1000 jednostek dla Cinryze (ostatnia rejestracja od 2 r. ż. - nie­

dostępny w Polsce). Ecallantide nie jest dopuszczony w Europie [32]. Ruconest jest zatwierdzony przez EMA w doraźnym leczeniu HAE dla pacjentów w wieku od 13 lat. Badania fazy otwartej z użyciem rhC1 INH w populacji pediatrycznej (2-13 lat) są w toku. Dawka wynosi 50 jednostek/kg i podaję się ją drogą i. v. Przy braku dostępu do wyżej wymienionych leków w stanie na­

głym można zastosować osocze w dawce 10 ml/kg [11].

Wykorzystując dostępność nowocze­

snego skutecznego postępowania profi­

laktycznego i leczniczego, powinno się za­

chęcać pacjentów z HAE do prowadzenia możliwie normalnego trybu życia. Nie ma rekomendacji co do unikania konkretnych aktywności. Aczkolwiek w niektórych przy­

padkach, atakom można zapobiec poprzez unikanie czynników wyzwalających, np.

sportów kontaktowych mogących spowo­

dować urazy [33].

Opisane przypadki ilustrują opóźnie­

nie w diagnostyce u dzieci z HAE bez dodatniego wywiadu rodzinnego. Z po­

wodu obrzęków pacjenci poddawani są wielu badaniom i leczeni nieskutecznymi sposobami. Należy pamiętać, że każdy obrzękniezapalny bez bąbla pokrzywko­

wego i świądu, ustępujący spontanicznie w ciągu 1-5 dni, oporny na działanie leków

przeciwhistaminowych i glikokortykoste- roidów wymaga diagnostyki w kierunku HAE. Badaniom przesiewowym powinny być także poddane wszystkie dzieci ro­

dziców z diagnozą wrodzonego obrzęku naczynioruchowego. U dzieci HAE może przebiegać w postaci obrzęków stawów, twarzy czy ostrego brzucha. Wobec tego wymagane jest różnicowanie ze schorze­

niami reumatoidalnymi, alergicznymi czy ostrym brzuchem. Pacjenci pediatryczni powinni zawsze mieć przy sobie kartę in­

formacyjną o chorobie i sposobie leczenia w ostrym ataku. Wytyczne zalecają kontro­

lę w specjalistycznych centrach leczenia HAE przynajmniej raz w roku, z zapewnie­

niem konsultacji endokrynologicznej i psy­

chiatrycznej w razie potrzeby. Szczególnie istotną kwestią jest wczesne rozpoznanie i skupienie się na zagadnieniach jakości życia w HAE już u najmłodszych, aby za­

pobiec późniejszym powikłaniom.

Piśmiennictwo

1. Obtułowicz K: Dziedziczny obrzęk naczynioru- chowy.Alergia, choroby alergiczne, astma. Red.

Fal A. Wyd. Med. Prak. Kraków 2011; 2: 355- 362.

2. Kaplan AP: Angioedema.WAOJ.2008; 6: 103- 113.

3. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, Caru- gati A, Choquet S. et al: Frequentde novo muta­

tionand exon deletions In theC1 inhibitor gene of patients with angioedeme. J AllergyClin Immunol.

2000;106: 1147-1154.

4. Prada AE, Zahedi K, Davis AE: Regulation of C1 inhibitor synthesis. Immunobiology. 1998; 199:

377-388.

5. Davis AE: The pathophysiology of hereditary an­

gioedema.ClinImmunol. 2005; 114: 3-9.

6. Obtułowicz K:Wrodzony obrzęk naczyniorucho- wy.Napady obrzęku groźne dla życiau dorosłych i udzieci.AlergolImmunol. 2012; 9: 220-222.

7. BowenT, Cicardi M, Farkas H,BorkK, Long- hurst HJ. et al: 2010 International consensus algorithm forthe diagnosis, therapy and manage­ ment of hereditary angioedema. Allergy Asthma ClinImmunol. 2010; 6: 24-37.

8. Roche 0, Blanch A, CaballeroT, Sastre N,Calle- joD,López-Trascasa M: Hereditary angioedema due to C1 inhibitordeficiency: patient registry and approachtotheprevalence inSpain. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: 498-503.

9. Read N, UmE,Tarzi MD, Hildick-Smith P, Burns S, Fidler KJ: Paediatric hereditary angioedema:

a survey of UKserviceprovision and patient expe­ rience. Clin Exp Immunol. 2014; 178:483-488.

10. AndrewJ.MacGinnitie:Pediatric hereditary an­

gioedema. PediatrAllergy Immunol. 2014;25: 420- 427.

11. Farkas H,Martinez-Saguer I, BorkK,Bowen T, Craig T. et al: International consensus on the diag­ nosis and management of pediatric patientswith hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency.

Allergy 2017; 72: 300-313.

12. Obtułowicz K, CzarnobilskaE, Klimaszewska- Rembiasz M, Piotrowicz-Wójcik K: Wrodzony

obrzęknaczynioruchowyudzieci.Alergol Immu­

nol. 2013;W:15-18.

13. AgostoniA,Cicardi M: Hereditaryand acquired C1-inhibitor deficiency: biological andclinicalchar­ acteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71:206-215.

14. BorkK, HardtJ, Witzke G: Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due toC1- INH deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:

692-697.

15. Martinez-Saguer I, Farkas H: Erythema margin­

atumas an early symptom of hereditaryangioede­ ma:case reportof 2 newborns. Pediatrics2016;

137:e20152411.

16. Bork K, StaubachP, Eckardt AJ, HardtJ: Symp­ toms course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedemaadue to C1 in­

hibitor deficiency. Am J Gastroenterol.2006;101:

619-627.

17. Obtułowicz P, Urbanik A, Obtułowicz K: Nawra­ cające bólebrzucha i wodobrzusze u pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym na tle niedoboru C1 inhibitora.Analiza retrospektywna.

PrzeglLek. 2013; 70:299-302.

18. BorkK, Hardt J, SchicketanzKH, Ressel N:

Clinical studies of sudden upper airway obstruc­

tionin patientswith hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. ArchIntern Med.

2003;163: 1229-1235.

19. Bork K, Siedlecki K, Bosch S, SchopfRE, Kreuz W: Asphyxiation by laryngeal edema in patients

with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc.

2000; 75: 349-354.

20. Bork K, Meng G, StaubachP, Hardt J:Hereditary angioedema:newfindingsconcerning symptoms, affected organs,and course. Am J Med. 2006; 119:

267-274.

21. Stray-PedersenA,Abrahamsen Tg, Froland SS:

Primary immunodeficiency diseases in Norway. J Clin Immunol. 2000; 20:477-485.

22. Longhurst H, CicardiM: Hereditary angioedema.

Lancet 2012; 379: 474-481.

23. CicardiM, Aberer W, Banerji A, BasM, Ber­ nstein JA. et al: Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: con­ sensus report from the Hereditary Angioedema InternationalWorking Group.Allergy 2014; 69:

602-616.

24. Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M, Cugno M: Ac­

quired C1-inhibitor deficiency and lymphoprolifera­ tivedisorders: atight relationship. Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 87: 323-332.

25. Pappalardo E, Caccia S, Suffritti C, Tordai A, Zingale LC,Cicardi M: Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108unrelated families with heredi­ tary angioedema: functional and structural corre­ lates. MolImmunol. 2008; 45: 3536-3544.

26. NielsenEW, Johansen HT, HoltJ, Mollnes TE: C1 inhibitor and diagnosis of hereditary angioedemain newborns. Pediatr Res. 1994;35:184-187.

27. CaballeroT, Farkas H, Bouillet I, BowenT, Gom- pelA.etal:Internationalconsensusandpractical

guidelineson the gynecologic and obstetricman­

agement of female patients with hereditaryangio­ edema caused byC1 inhibitor deficiency. J Allergy ClinImmunol. 2012;129: 308-320.

28. Betschel S,Badiou J, Binkley K,Hebert J, Ka- nani A. etal:Canadian hereditary angioedema guideline. Allergy Asthma ClinImmunol. 2014;10:

50-68.

29. Farkas H, ZotterZ, Cuska D, SzaboE, Ne- benfuhrer Z: Short-term prophylaxis in he­ reditary angioedemadue to deficiency of the C1 inhibitor- along term survey. Allergy 2012;

67: 1586-1593.

30. Wahn V, Aberer W, Eberl W, Fasshauer M, Kuhne T. et al: Hereditary angioedema (HAE) in children andadolescents -a consensus on thera­

peutic strategies. Eur J Pediatr. 2012; 171: 1339- 1348.

31. Cicardi M, BorkK, Caballero T, Craig T,Li HH.

etal: Evidence-basedrecommendations forthe therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report ofan International Working Group. Allergy 2012; 67:147-157.

32. Cicardi M,Levy RJ, McNeil DL, Li HH, Sheffer AL. etal: Ecallantideforthetreatmentof acute attacks inhereditaryangioedema. N Engl JMed.

2010; 363: 523-531.

33. Farkas H, Varga L, SzeplakiG,Visy B, Harmat G, BowenT: Management of hereditary angioedema in pediatric patients.Pediatrics 2007; 120:713-722.