Thrombocytopenia – indications for thrombopoietic cytokines administration

(1)

Praca poglądowa/Review

Małopłytkowość – wskazania do zastosowania cytokin p łytkotwórczych

Thrombocytopenia – indications for thrombopoietic cytokines administration

Janusz K łoczko *, Anna Szumowska, Marzenna Galar

KlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowBiałymstoku,Kierownik:prof.drhab.med.JanuszKłoczko,Poland

Wstęp

Małopłytkowość może być samodzielną chorobą lub powi- kłaniem w wielu różnych chorobach i stanach klinicznych lub też stanowić niepożądany skutek leczenia. Głównymi mechanizmamimałopłytkowościsą zmniejszenieprodukcji

i/lub zwiększenie destrukcji płytek krwi. Najczęstszą przy- czynąizolowanej małopłytkowościjestpierwotnamałopłyt- kowośćimmunologiczna(ITP;primaryimmunethrombocytope- nia).PatogenezaITPzwiązanajestzniszczeniempłytekkrwi na skutek obecności przeciwciał przeciwpłytkowych, jak również zichzmniejszonym wytwarzaniem przezmegaka- riocyty.

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:21.01.2013 Zaakceptowano:04.02.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

pierwotnamałopłytkowość immunologiczna

trombopoetyna

romiplostim

eltrombopag

Keywords:

Primaryimmune thrombocytopenia

Thrombopoietin

Romiplostim

Eltrombopag

abstract

Themostcommoncauseofisolatedthrombocytopeniaisprimaryimmunethrombocyto- penia(ITP).Forpatientsfailinginitialcorticosteroid-basedtreatmentandwithrefractory ITP post-splenectomy, thrombopoietin receptor agonists are indicated. Two of this thrombopoiesis-stimulating agents have been approved for use in ITP – eltrombopag, formulatedfororal administration,onceadayandromiplostim,whichisadministered weeklyasasubcutaneousinjection.

*Adresdokorespondecji:.KlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowBiałymstoku,ul.M.Skłodowskiej-Curie24a, 15-276Białystok.Tel.:+857468603.

Adresemail:kloczko@umb.edu.pl(J.Kłoczko).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.017

(2)

Płytki krwi, najmniejszy bezjądrowy element morfo- tyczny krwi, powstają z megakariocytów szpiku kostnego w wyniku oddzielania się fragmentów ich cytoplazmy.

Procestennazywanyjestmegakariopoezą.

Megakariocyty,jakwszystkiekomórkikrwi,wywodząsię zkrwiotwórczejkomórkimacierzystej(HSC).Etapy,poprzez które komórki macierzyste dojrzewają do megakariocytów, obejmująwczesnekomórkiprogenitorowemające zdolność do wytwarzania kolonii składających się z komórek kilku linii (multipotencjalna komórka progenitorowa tworząca kolonie granulocytarno-erytroidalno-makrofagowo-megaka- riocytowe; GEMM-CFC) oraz późniejsze komórki progenito- rowe zaangażowane wyłącznie w różnicowaniemegakario- cytów. Wyróżnia się dwa rodzaje komórek ukierunkowa- nych: większe (BFU-Mk; Burst Forming Unit-Megakaryocyte) i mniejsze (CFU-Mk; Colony Forming Unit-Megakaryocyte) (Ryc.1)[1].

W skomplikowanym mechanizmie megakariopoezy istotnąrolęprzypisujesiępowstającemuwwątrobieczynni- kowi stymulującemu dojrzewanie płytek – trombopoetynie (TPO), jak również licznym czynnikomnieswoistym, takim jak:IL-3,IL-6,IL-11,c-kitligand(KL)iwmniejszymstopniu erytropoetyna (EPO) [1, 2]. Trombopoetyna wspomaga róż- nicowanie komórek krwiotwórczych w kierunku komórek określonej linii, zwiększa tworzenie się CFU-Mk, nasilając działanie IL-3 i KL, przyspiesza dojrzewanie megakariocy- tów, a także ułatwia fragmentację megakariocytów itworzeniepropłytek.Indukuje równieżfosforylacjętyrozy- nowąwielubiałekpłytkowychorazzwiększawrażliwośćna oddziaływanieczynnikówaktywujących[2,3].

Trombopoetyna syntezowanajestkonstytutywniewwą- trobie.StężenieTPOregulowanejestpoprzezstopieńwiąza- nia z receptorami dla trombopoetyny (c-Mpl, TPO-R), które znajdująsięnapowierzchnikomórekmacierzystych,mega- kariocytówipłytekkrwi.Uwolnionadokrążeniatrombopoe- tyna w znacznej mierze ulega wiązaniu do receptorów na płytkach krwi i razem z nimi podlega eliminacji w śledzionie. Pozostała część wiąże się z receptorami na komórkach prekursorowych w szpiku kostnym istymuluje wczesny rozwój różnych linii hematopoetycznych oraz wzrost i różnicowanie megakariocytów [1, 4]. Choroby wątroby, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu C (WZW C), mogą upośledzać produkcję trombopoetyny i w konsekwencji zmniejszać produkcję płytek krwi [5, 6].

Wytwarzane w przebiegu ITP autoprzeciwciała wiążą się z glikoproteinaminazdrowychpłytkachkrwiwkrwiobiegu orazzmegakariocytamiwszpikukostnym[6].

Stężenieendogennej trombopoetyny w ITP zmniejsza się wraz ze stopniem trombocytopenii [4]. Próby wprowadzenia rekombinowanejtrombopoetynydoleczeniamałopłytkowości zakończyły sięniepowodzeniem. Indukowała ona produkcję przeciwciałreagującychznatywnątrombopoetyną[7].

ITP

Pierwotnamałopłytkowośćimmunologicznatonabytachoro- baautoimmunologicznaprzebiegającazizolowanątrombocy- topenią, ze spadkiem liczby płytek krwi (PLT) we krwi obwodowej poniżej10010³/mli zezwiększonym ryzykiem

Ryc.1–Megakariocytopoezawszpikukostnym(TPO–trombopoetyna,IL–interleukina,EPO–erytropoetyna,G-CSF– granulocytarnyczynnikwzrostu)

Fig1–Megakaryopoiesis(TPO–thrombopoietin,IL–interleukin,EPO–erythropoietin,G-CSF–granulocytecolonystimulatingfactor)

(3)

krwawień.Diagnozaodbywasiępoprzezwykluczenieinnych przyczyn małopłytkowości ioparta jest w szczególności na wywiadzie lekarskim, badaniu przedmiotowym, morfologii krwiiocenierozmazukrwiobwodowej.U osóbpo60.roku życiawskazanejestwykonaniebiopsji szpikucelemwyklu- czeniainnychprocesówchorobowych.

Krwawienia z błon śluzowych, wybroczyny, krwawienia znosaorazdziąsełsąnajczęstszymiobjawamiITP.Powikła- nia w postaci krwawień wewnętrznych lub śmiertelnych krwawień wewnątrzczaszkowych występują rzadziej, głów- nie u starszych pacjentówz chorobami współistniejącymi.

Nasilenie krwawień zależne jest od stopnia małopłytko- wości, przy czym prawie wszystkie rozległe krwawienia występująprzyliczbiepłytekkrwi<3010³/ml[8].

Leczenie

Pacjenci z łagodną i umiarkowaną małopłytkowością pod- legają obserwacji, preparaty płytkowe otrzymują jedynie przedplanowanymzabiegiemchirurgicznymlubpourazie.

Większość pacjentów z ITP wykazuje postać przewlekłą choroby, a leczenie skierowane jest na zwiększenie liczby płytek krwi do bezpiecznego poziomu i/lub zapobieganie krwawieniom.Celemleczeniajest utrzymanieliczbypłytek krwi na poziomie 3010³/ml. Leczenie należy rozważać przy PLT<20–3010³/ml, natomiast przy większej liczbie płytekkrwijestonorzadkowymagane.

Pierwsząlinięleczenia stanowią kortykosteroidy. Lecze- nietojestskuteczneu70–80%pacjentów,jednakżeuokoło 65–70% z nich następuje nawrót choroby po zaprzestaniu podawania steroidów lub wytwarza się oporność na to leczenie. Ponadto u prawie 20% należy przerwać leczenie z powodu efektów ubocznych [8]. Najczęściej stosuje się prednizon, metyloprednizon podawany drogą pozajelitową lubdeksametazon.Lekitestosowanesątakżewpołączeniu z dożylnymi preparatami zawierającymi ludzkie poliklo- nalne immunoglobuliny oraz dożylnie podawanąimmuno- globulinąanty-Dupacjentówzeznaczącątrombocytopenią (<510³/ml)orazciężkimikrwawieniami.

Upacjentówopornychnakortykosteroidylubwprzypadku ich nietolerancji wskazana jest splenektomia, uważana za ,,złoty standard’’ leczenia przewlekłej postaci ITP. U zdecy- dowanej większości pacjentów (65%) zabieg ten powoduje wyleczenielubdługotrwałąremisję,trwającą10latlubdłużej [9]. W leczeniu ITP stosuje się również azatioprynę, cyklo- sporynęA, mykofenolan mofetylu i cyklofosfamid. U około 60%pacjentówz rozpoznaniem ITPuzyskujesięodpowiedź naleczenierytuksymabem(przeciwciałomonoklonalneanty- CD20)[10,11].Nowąopcjąterapeutycznąstwarzającąszanse naukierunkowaneiskuteczneleczenieITPjestzastosowanie agonistówreceptoratrombopoetyny.

Agoniści receptora trombopoetyny

Jednymzmechanizmówpowstawaniapierwotnejmałopłytko- wościimmunologicznej jestniewystarczającaprodukcja pły- tekkrwi.Agoniścireceptoratrombopoetynystymulująrecep- tor TPO na macierzystych komórkach hematopoetycznych

i megakariocytach, dzięki czemu zwiększają wytwarzanie megakariocytów ipłytek krwi.AgoniściTPO-R niewpływają natomiast na niszczenie płytek w mechanizmie immunolo- gicznym[4,8].WleczeniudrugiejliniiprzewlekłejITPrejestra- cjęuzyskałydwalekizgrupyagonistówreceptoratrombopoe- tyny: romiplostim i eltrombopag. Leki te oddziałują na odmiennefragmentyprzezbłonowejdomenyludzkiegorecep- tora dla trombopoetyny i indukują wewnątrzkomórkowe szlaki transkrypcji, co ostatecznie warunkuje dojrzewanie komórek prekursorowych w szpiku do megakariocytów odszczepiającychpłytkikrwi.

Romiplostim

Romiplostimjestbiałkiemfuzyjnymzbudowanymzdomeny FcludzkiejimmunoglobulinyIgG, któraodpowiedzialnajest zaprzedłużonyokrespółtrwanialeku,orazzdomenypepty- dowej, na której znajdują się 4 miejsca wiążące receptor TPO. Lekten uzyskiwany jestza pomocątechnik inżynierii genetycznejiniewykazujehomologiisekwencjizendogenną trombopoetyną.

Romiplostim był pierwszym agonistą receptora trombopoetyny włączonymdoprób klinicznych[12]. Opublikowano dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania, jedno u pacjentówposplenektomii,drugie upacjentówniepodda- nychtemuzabiegowi.Wobubadaniachzastosowanotosamo dawkowanieleku,ztygodniowymzwiększaniemdawkizależ- nieodutrzymującejsięliczbypłytekkrwi.Trwałezwiększenie liczby płytek krwiosiągniętou50–70%pacjentów leczonych romiplostimem przez 6 miesięcy trwania badania [13]. Na podstawie wynikówbadań klinicznych uzyskano rejestrację nastosowanietego leku.Dawka początkowawynosi 1mg/kg masy ciała (mc.). Maksymalna dawka tygodniowa wynosi 10mg/kgmc.Ocenępoziomu płytekprzeprowadzasięrazna tydzieńdoczasuuzyskaniaPLT50 10³/ml,anastępnieraz namiesiąc.Podawanielekunależyprzerwać,jeśliliczbapłytek przekroczy40010³/mllubgdypodawanielekuwnajwyższej dopuszczalnejdawce przez4tygodnie niespowoduje osiąg- nięciahemostatycznegopoziomupłytek[8,13].

Romiplostim jest lekiem dobrze tolerowanym, a efekty ubocznejegostosowania w6-miesięcznymokresieleczenia były słabonasilone[13].Dozaburzeńniepożądanych,uzna- nych za związane z leczeniem, należą: przejściowe zwięk- szenie ilości włókien retikulinowych w szpiku, trombocy- toza,pogorszeniemałopłytkowościpozaprzestaniuleczenia oraz ryzykozakrzepicy. Zuwagina faktpobudzaniakomó- rekprekursorowych,romiplostimmożestymulowaćprogre- sję istniejących zespołów mielodysplastycznych do ostrej białaczkiszpikowej[14,15]. Częstość występowaniadziałań niepożądanych w postaci bólów głowy, zmęczenia, krwa- wień z nosa, bólów stawów oraz wybroczyn skórnych jest podobnadogrupyplacebo[10,16].

Eltrombopag

Eltrombopag toniskocząsteczkowy, niepeptydowyagonista, który wykazuje selektywną interakcję z domeną przezbło- nową receptora trombopoetyny na megakariocytach. Ulega wiązaniu w miejscuinnym niż endogenna trombopoetyna.

Jest pierwszym doustnym lekiem, który u chorych

(4)

zprzewlekłąmałopłytkowościąsamoistnąstymulujewytwa- rzanie płytek. Wskazany jest do stosowania u dorosłych pacjentówzITP,uktórychwykonanosplenektomięiktórzy wykazująniedostatecznąodpowiedź nainne sposobylecze- nia(terapiakortykosteroidami,immunoglobulinami).Eltrom- bopag można też zastosować jako leczenie drugiej linii udorosłychpacjentów,uktórychniewykonanosplenektomii zpowoduistniejącychprzeciwwskazań[17,18].

Wtrakcieleczeniaeltrombopagiemzalecanejestregularne monitorowanie wyników klinicznych badań hematologicz- nychi badań czynnościowych wątroby orazmodyﬁkowanie dawkowanialekuwzależnościodwynikówoznaczanialiczby płytekkrwi.Dawkalekupowinnabyćdostosowanawsposób zapewniającyuzyskanie iutrzymanie PLT>5010³/ml. Lek stosuje się w dawce 25–75mg/24h (dawka początkowa 50mg/24h). Przy wzroście liczby płytek krwi>25010³/ml, należyprzerwaćpodawanielekuimonitorowaćmianopłytek dwarazywtygodniu.Pozaobserwowaniuponownegospadku PLT<10010³/mlnależywznowićleczeniewdawcedobowej zredukowanej o 25mg. Leczenie eltrombopagiem wiąże się z możliwością wystąpienia efektów ubocznych. Na skutek zwiększonej,reaktywnejaktywnościproliferacyjnejliniipłyt- kotwórczejorazdziałaniacytokinmożedochodzićdoaktywa- cji i proliferacji ﬁbroblastów, a tym samym zwiększenia stopniawłóknieniaszpiku[19].Ostrożnośćwstosowaniuleku należyzachowaćupacjentówzpierwotnąmałopłytkowością immunologicznązestwierdzonymiczynnikamiryzykapowi- kłańzakrzepowo-zatorowychorazupacjentówz przewlekłą chorobąwątroby[20].

Stosowanieanalogówreceptoratrombopoetynymawiele zalet. Stwarzają możliwość odstawienia lub zmniejszenia dawki klasycznychlekówstosowanychw pierwotnejmało- płytkowościimmunologicznej,zmniejszająryzykokrwawień ikoniecznośćleczeniaratunkowego,auniektórychpacjen- tów trwale zwiększają liczbę płytek krwi. Wadą tej grupy leków jest konieczność bezterminowego leczenia u więk- szości pacjentów i ryzyko pogłębienia małopłytkowości po odstawieniuleku.Ograniczone sądanedotyczące zwiększe- niaryzykazakrzepicyorazbezpieczeństwaleczeniawokresie dłuższymniż5lat.DotejporywEuropieniezarejestrowano agonistów TPO-R do leczenia pacjentów z zachowaną śle- dzionąprzybrakuprzeciwwskazańdooperacji[21].

Interleukiny

Interleukina 11 (IL-11) jest białkiem produkowanym przez komórki podścieliska szpiku i wykazującym szeroki wach- larz działań na linię megakariocytową. Podjęto skuteczne próby jej zastosowania w małopłytkowości polekowej uchorych naprzewlekłe wirusowezapalenie wątroby typu C[22].Próbyzastosowania rekombinowanejludzkiejpostaci interleukiny 11(rhIL-11) w opornejnaleczenieITPzakoń- czyłysięniepowodzeniem[23].RhIL-11jestjedynącytokiną pobudzającą układ płytkotwórczy, dopuszczoną w USA do leczeniamałopłytkowościupacjentówznowotworamiukła- dukrwiotwórczego, poddawanych chemioterapiimieloabla- cyjnej. Lek podaje się w iniekcjach podskórnych w dawce 50mg/kgmc./dobę,poupływie6–24godzinodostatniejdawki chemioterapii. Efekty uboczne jej stosowania związane

z retencją płynów, takie jak: względna niedokrwistość, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, wstrząs anaﬁlaktyczny, ograniczają jej szersze użycie wleczeniu[24].

Zastosowanie cytokin płytkotwórczych w innych jednostkach chorobowych

Prowadzonesąpróbyleczeniaagonistamireceptoratrombo- poetyny małopłytkowości w przebiegu marskości wątroby na tle zakażeniaWZW typu Coraz zespołów mielodysplastycznych i ostrych białaczek. Pecci i wsp. podjęli próbę zastosowania eltrombopagu u chorych z wrodzoną mało- płytkowością na podłożu mutacji w obrębie genu MYH 9[25].

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] KaushanskyK.Historicalreview:megakaryopoiesisand thrombopoiesis.Blood2008;111(3):981–986.

[2] GeddisAE.Megakaryopoiesis.SeminHematol2010;

47(3):212–219.

[3] DebiliN,WendlingF,CosmanD,TiteuxM,FlorindoC, Dusanter-FourtI,etal.TheMplreceptorisexpressedinthe megakaryocyticlineagefromlateprogenitorstoplatelets.

Blood1995;85(2):391–401.

[4] ToltlLJ,ArnoldDM.Pathophysiologyandmanagementof chronicimmunethrombocytopenia:focusingonwhat matters.BrJHaematol2011;152(1):52–60.

[5] PocrosPJ,DuchiniA,McMillanR,NybergLM,McHutchison J,ViernesE.Immunethrombocytopenicpurpurainpatients withchronichepatitisCvirusinfection.AmJGastroenterol 2002;97(8):2040–2045.

(5)

[6] CinesDB,BusselJB,LiebmanHA,LuningParkET.TheITP syndrome:pathogenicandclinicaldiversity.Blood2009;113 (26):6511–6521.

[7] TaharaT,KuwakiT,MatsumotoA,MoritaH,WataraiH, InagakiY,etal.Neutralizationofbiologicalactivityand inhibitionofreceptorbindingbyantibodiesagainsthuman thrombopoietin.StemCells1998;16(1):54–60.

[8] LiebmanHA,PullarkatV.Diagnosisandmanagementof immunethrombocytopeniaintheeraofthrombopoietin mimetics.HematologyAmSocHematolEducProgram2011 2011;384–390.

[9] KojouriK,VeselySK,TerrellDR,GeorgeJN.Splenectomyfor adultpatientswithidiopathicthrombocytopenicpurpura:a systemicreviewtoassesslong-termplateletcount responses,predictionofresponseandsurgical complications.Blood2004;104(9):2623–2634.

[10] ProvanD,StasiR,NewlandAC,BlanchetteVS,Bolton- -MaggsP,BusselJB,etal.Internationalconsensusreporton theinvestigationandmanagementofprimaryimmune thrombocytopenia.Blood2010;115(2):168–186.

[11] ArnoldDM,DentaliF,CrowtherRM,CookRJ,SigouinC, FraserGA,etal.Systematicreview:efﬁcacyandsafetyof rituximabforadultswithidiopathicthrombocytopenic purpura.AnnInternMed2007;146(1):25–33.

[12] BusselJB,KuterDJ,GeorgeJN,McMillanR,AledortLA, ConklinGT,etal.AMG531,athrombopoiesis-stimulating protein,forchronicITP.NEngJMed2006;355(16):

1672–1681.

[13] KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,PullarkatV,GernsheimerTB, SenecalFM,etal.Efﬁcacyofromiplostiminpatients withchronicimmunethrombocytopenicpurpura:a duble-blindrandomizedcontrolledtrial.Lancet2008;371 (9610):395–403.

[14] SekeresMA,KantarjianH,FenauxP,BeckerP,BoruchovA, Guerci-BreslerA,etal.Subcutaneousorintravenous administrationofromiplostiminthrombocytopenic patientswithlowerriskmyelodysplasticsyndromes.

Cancer2011;117(5):992–1000.

[15] GreenbergPL,Garcia-ManeroG,MooreM,DamonL,Roboz G,HuK,etal.Arandomizedcontrolledtrialofromiplostim inpatientswithlow-orintermediate-riskmyelodysplastic

syndromereceivingdecitabine.LeukLymphoma2013;

54(2):321–328.

[16] BusselJB,KuterDJ,PullarkatV,LyonsRM,GuoM,NicholJL.

Safetyandefﬁcacyoflong-termtreatmentwith romiplostiminthrombocytopenicpatientswithchronic ITP.Blood2009;113(10):2161–2171.

[17] BusselJB,ChengG,SalehMN,PsailaB,KovalevaL, MeddebB,etal.Eltrombopagforthetreatmentofchronic idiopathicthrombocytopenicpurpura.NEnglJMed 2007;357(22):2237–2247.

[18] StasiR,EvangelistaML,AmadoriS.Novelthrombopoietic agents:areviewoftheiruseinidiopathic

thrombocytopenicpurpura.Drugs2008;68(7):901–912.

[19] EttrupMS,JensenAØ,EngebjergMC,FarkasDK,Nørgaard M,ChaS,etal.Bonemarrowreticulinandcollagencontent inpatientswithadultchronicimmunethrombocytopenic purpura:aDanishnationwidestudy.AmJHematol2010;

85(12):930–934.

[20] GhanimaW,LeeSY,BarsamS,MillerA,SandsetPM,Bussel JB.Venousthromboembolismandcoagulationactivityin patientswithimmunethrombocytopeniatreatedwith thrombopoietinreceptoragonists.BrJHaematol2012;158 (6):811–814.

[21] GhanimaW,GodeauB,CinesDB,BusselJB.HowItreat immunetrombocytopenia:thechoicebetween splenectomyoramedicaltherapyasasecond-line treatment.Blood2012;120(5):960–969.

[22] ArtzAS,ErshlerWB,RustgiV.Interleukin-11for thrombocytopeniaassociatedwithhepatitisC.JClin Gastroenterol2001;33(5):425–426.

[23] BusselJB,MukherjeeR,StoneAJ.ApilotstudyofrhuIL-11 treatmentofrefractoryITP.AmJHematol2001;66(3):172–177.

[24] BhatiaM,DavenportV,CairoMS.Theroleofinterleukin-11 topreventchemotherapy-inducedthrombocytopeniain patientswithsolidtumors,lymphoma,acutemyeloid leukemiaandbonemarrowfailuresyndromes.Leuk Lymphoma2007;48(1):9–15.

[25] PecciA,GreseleP,KlersyC,SavoiaA,NorisP,FierroT,etal.

Eltrombopagforthetreatmentoftheinherited

thrombocytopeniaderivingfromMYH9mutations.Blood 2010;116(26):5832–5837.