Postoperative radiotherapy (adjuvant, salvage) after radical prostatectomy

(1)

WSTÊP

Radykalna prostatektomia (RP) stanowi podstawow¹ metodê rady- kalnego leczenia raka gruczo³u krokowego [1–5]. Celem zabiegu operacyjnego jest usuniêcie ca³ego stercza wraz z guzem nowotworowym, niestety, u czêœci chorych w trakcie pooperacyjnej obserwacji dochodzi do nawrotu miejscowego. Powszech- nie uwa¿a siê, ¿e za taki stan rze- czy odpowiedzialne s¹ komórki ra- kowe pozosta³e w lo¿y po usuniêtym gruczole krokowym. Z tego te¿

wzglêdu problemem jest optymalna kwalifikacja chorego do zabiegu w kontekœcie ryzyka wyst¹pienia nawrotu. Pomimo wprowadzenia do praktyki klinicznej przezodbytnicze- go badania ultrasonograficznego (TRUS), tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego oraz oznaczania poziomu PSA, stopnia z³oœliwoœci komórkowej wg Gleaso- na, nadal u 30 do 60 proc. chorych stwierdza siê mikroskopowo przej- œcie nacieku nowotworowego poza stercz i/lub nieradykalnoœæ w ocenie mikroskopowej [6, 7]. Stwierdzenie zaawansowania pT3 jest zwi¹zane z 75-proc. ryzykiem wyst¹pienia niepowodzenia biochemicznego, w okresie 10-letniej obserwacji od RP.

U 50 proc. chorych dochodzi do ujawnienia siê klinicznych objawów

nawrotu miejscowego, a u ok. 30 proc. pacjentów do przerzutów odleg³ych [8–10]. Z kolei obecnoœæ do- datniego marginesu pooperacyjnego zwiêksza o ok. 20 proc. aktualizowa- ne 5-letnie kliniczne niepowodzenie miejscowe [11]. Z tego te¿ wzglêdu pojawia siê pytanie o celowoœæ pooperacyjnej RT u chorych po RP w przypadku zaistnienia wspomnianych niekorzystnych czynników klinicznych (pT3, + margines) oraz w przypadku nawrotu biochemicznego po RP. Pooperacyjna RT jest powszechnie uznan¹ metod¹, sto- sowan¹ m.in. w raku g³owy i szyi, raku gruczo³u piersiowego, przyczy- niaj¹c siê do poprawy wyników leczenia. Jednak w ka¿dym przypadku istniej¹ œciœle okreœlone wskaza- nia do tego typu leczenia, uwzglêdniaj¹ce przede wszystkim raport patologiczny.

Podejmuj¹c decyzjê o wdro¿eniu pooperacyjnego napromieniania, nale¿y uwzglêdniæ m.in. specyficzn¹ biologiê raka gruczo³u krokowego, zdominowan¹ przez wieloletni przebieg nowotworu oraz profil kliniczny chorego. Na ten ostatni sk³adaj¹ siê m.in. podesz³y wiek chorego, wiek biologiczny oraz czynniki prognostyczne zawarte w raporcie patolo- gicznym (stopieñ z³oœliwoœci okre- œlonej wg klasyfikacji Gleasona, na- Radykalna prostatektomia (RP) na-

le¿y do podstawowych metod leczenia raka gruczo³u krokowego.

Pomimo postêpu w technice operacyjnej oraz zastosowania nowych metod diagnostycznych, nadal u czêœci chorych nie udaje siê uzy- skaæ w ocenie mikroskopowej ra- dykalnoœci zabiegu operacyjnego, co zwiastuje wyst¹pienie objawów klinicznych nawrotu choroby i/lub przerzutów odleg³ych. Kolejnym problemem terapeutycznym u chorych po RP jest wznowa bioche- miczna bez objawów przerzutów odleg³ych.

Z tego te¿ wzglêdu zastosowanie radioterapii po RP nabiera coraz wiêkszego znaczenia klinicznego.

Ze wzglêdu na brak wyników klinicznych badañ randomizowanych (w trakcie) oceniaj¹cych przydat- noœæ radioterapii (RT), obecne za- lecenia musz¹ byæ oparte na wyni- kach badañ retrospektywnych.

Leczenie napromienianiem po zabiegu operacyjnym mo¿e przyj¹æ charakter klasycznej „uzupe³niaj¹- cej RT”, stosowanej bezpoœrednio po zabiegu u chorych ze stwierdzo- nymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi (pT3, dodatni margines pooperacyjny, stopieñ z³oœliwoœci histologicznej okreœla- nej wg Gleasona >7, przedopera- cyjny poziom PSA >25 ng/ml), ale bez stwierdzenia obecnoœci nawrotu biochemicznego. Wyniki retrospektywnych analiz wskazuj¹ na to,

¿e „uzupe³niaj¹ca RT” odznacza siê wysok¹ efektywnoœci¹ miejsco- w¹. Niestety, wp³yw efektu miejscowego w lo¿y pooperacyjnej na wy- d³u¿enie prze¿yæ chorych pozostaje nadal niejasny. Odmienn¹ strategi¹ postêpowania jest zastosowanie RT ratuj¹cej dopiero wów- czas, gdy pojawiaj¹ siê kliniczne objawy nawrotu, takie jak np. niepowodzenie biochemiczne i/lub naciek nowotworowy w lo¿y pooperacyjnej. RT ratuj¹ca odznacza siê jednak mniejsz¹ efektywnoœci¹ ani-

¿eli uzupe³niaj¹ca. Nadal pozosta- j¹ kontrowersyjne takie zagadnie- nia, jak optymalny czas rozpoczê-

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 1100 ((775599––776666))

Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia

po radykalnej prostatektomii

Postoperative radiotherapy (adjuvant, salvage) after radical prostatectomy

Piotr Milecki

¹

, Zbigniew Kwias

²

1Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu; ²Katedra Urologii Akademii Medycznej w Poznaniu

(2)

cia RT (natychmiast po zabiegu vs odroczona), wysokoœæ dawki ca³kowitej, zasiêg napromienianego obszaru (lo¿a vs lo¿a + wêz³y ch³onne), znaczenie leczenia hormonalnego (RT vs RT + hormonoterapia). To ostatnie zagadnienie jest równie¿

przedmiotem klinicznego badania randomizowanego, a wstêpne wyniki wskazuj¹ na mo¿liwoœæ uzyskania zysku w wyniku zastosowania leczenia skojarzonego.

Podsumowuj¹c, radioterapia po RP wydaje siê byæ opcj¹ leczenia, któ- ra winna byæ uwzglêdniona u chorych, u których wystêpuje du¿e ryzyko nawrotu po leczeniu operacyjnym, lub u których dosz³o do jego wyst¹pienia w lo¿y pooperacyjnej.

S³owa kluczowe: radykalna prostatektomia, uzupe³niaj¹ca radioterapia, ratuj¹ca radioterapia.

W

ciekanie pozatorebkowe, naciekanie pêcherzyków nasiennych, przerzuty w uk³adzie ch³onnym), poziom PSA przed zabiegiem operacyjnym i przed uzupe³niaj¹c¹ RT. W procesie decyzyjnym nale¿y ponadto uwzglêdniæ wolê chorego odnoœnie zaproponowanej RT, z uwzglêdnie- niem wszystkich aspektów przema- wiaj¹cych za i przeciw wdro¿eniu leczenia.

Niestety, nadal brak wyników ba- dañ klinicznych III fazy, które pozwoli³yby oceniæ wp³yw uzupe³nia- j¹cej radioterapii na prze¿ycie ogól- ne chorych i prze¿ycia bez nawrotu procesu chorobowego. Pomimo tego, ¿e badania kliniczne podejmu- j¹ (SWOG 8794, EORTC 22911, ARO 9602, RTOG 9601) to zagadnienie, ich ostateczne podsumowanie bê- dzie mo¿liwe dopiero za kilka lat [12, 13]. Z tego te¿ powodu, jedy- nymi wyznacznikami w odniesieniu do sposobu postêpowania w przypadku nieradykalnoœci mikroskopowej po RP lub obecnoœci czynni- ków znacznego ryzyka wyst¹pienia nawrotu miejscowego s¹ wyniki analiz retrospektywnych w odniesieniu do pooperacyjnej RT.

LOKALIZACJA MIEJSCA NIEPOWODZENIA PO RP

Wzrost poziomu PSA w surowicy po ok. 4 tyg. od RP zwykle jest in- terpretowany jako nieradykalnoœæ zabiegu operacyjnego, przerzut odle- g³y lub wspó³istnienie obu jednocze- œnie. Tylko wyj¹tkowo utrzymuj¹cy siê PSA po zabiegu mo¿e mieæ charakter nienowotworowy. Jednak jak do- tychczas nie ma zgody odnoœnie przyjêcia poziomu odciêcia dla bez- wzglêdnego okreœlenia niepowodzenia po RP, aczkolwiek najczêœciej re- ferowanym poziomem, powy¿ej któ- rego stwierdza siê je praktycznie u ka¿dego pacjenta jest 0,2 ng/ml.

W ka¿dym przypadku przed rozpo- czêciem radioterapii nale¿y d¹¿yæ do zdefiniowania Ÿród³a przyczyny wzrostu poziomu PSA (przerzut lub na- wrót miejscowy), co niestety, w po- cz¹tkowym okresie po operacji i przy niskim poziomie PSA jest niemo¿liwe.

Niekiedy pomocna w okreœleniu przyczyny wzrostu pooperacyjnego poziomu PSA mo¿e byæ dynamika po- dwojenia poziomu PSA (PSADT) oraz okres wyst¹pienia wzrostu PSA od RP. Wed³ug Cher i wsp. [14], po zabiegu operacyjnym poziom PSA nieprzekraczaj¹cy 1 ng/ml jest zwi¹zany z niewielkim ryzykiem wyst¹pienia przerzutów w uk³adzie kostnym, któ- re nie przekracza 1 proc. Jednak wg Partina [6] poziom PSA powy¿ej 1 ng/ml po RP zwiêksza ryzyko wyst¹pienia przerzutu odleg³ego a¿

do 25 proc. Z drugiej jednak strony, brak stwierdzenia PSA w surowicy krwi w rutynowych testach diagnostycznych, po zabiegu operacyjnym w przypadku obecnoœci czynników ryzyka wyst¹pienia wznowy nie mo-

¿e zast¹piæ oceny mikroskopowej materia³u pooperacyjnego i nie stanowi dowodu na radykalnoœæ opera- cyjn¹. Jedno z najczêœciej wykony- wanych badañ w diagnostyce raka stercza, czyli badanie per rectum (DRE) ma bardzo ograniczone znaczenie w ustaleniu miejsca niepowodzenia. Równie¿ niewielkie znaczenie ma biopsja zespolenia pêcherzo- wo-cewkowego. Niewiele wnosz¹ te¿

takie metody diagnostyczne, jak to- mografia komputerowa, rezonans ma- gnetyczny, a nawet PET z wykorzystaniem FDG.

CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE I KRYTERIA KWALIFIKACJI DO POOPERACYJNEJ RADIOTERAPII

Wdro¿enie uzupe³niaj¹cej lub ratuj¹cej radioterapii winno byæ uza- le¿nione od stwierdzenia, ¿e Ÿród³em niepowodzenia biochemicznego po RP jest wznowa w lo¿y pooperacyjnej (tumour bed) i równoczeœnie przyjêcie za³o¿enia,

¿e nie ma przerzutów odleg³ych.

Taka strategia wynika z faktu, ¿e obecnoœæ mikroprzerzutów przes¹- dza o losach chorego, a efektyw- noœæ miejscowego leczenia praktycznie nie wp³ywa na przebieg choroby. Spoœród metod diagnostycznych, mog¹cych byæ pomoc-

(3)

nymi w okreœleniu przyczyny nawrotu biochemicznego (wznowy bioche- micznej) wymienia siê takie, jak TRUS, KT, biopsjê w okolicy lo¿y pooperacyjnej, scyntygrafiê koœæca.

Niestety, zarówno czu³oœæ oraz spe- cyficznoœæ wspomnianych metod jest bardzo niska, co sprawia, ¿e nie znajduj¹ one powszechnego zastosowania poza indywidualnymi wskazaniami [15].

Do najwa¿niejszych czynników prognostycznych, negatywnie ko- reluj¹cych z wynikami uzupe³niaj¹- cej RT, nale¿y zaliczyæ wysoki poziom PSA przed RP, znaczny sto- pieñ z³oœliwoœci histologicznej; wg Gleasona >7, obecnoœæ przerzu- tów w wêz³ach ch³onnych [16–19].

Z kolei w ratuj¹cej RT najwa¿niej- szymi czynnikami prognostycznymi, wp³ywaj¹cymi negatywnie na wyniki leczenia pozostaj¹ wysoka wartoœæ PSA przed rozpoczêciem RT, wysoki poziom PSA przed RP oraz szyb- kie podwojenie wartoœci PSA po leczeniu operacyjnym i krótki czas wyst¹pienia niepowodzenia biochemicznego po RP [20–22]. Wysokoœæ poziomu PSA po RP nie ma jedno- znacznej wartoœci odciêcia (cut-off level), co sprawia, ¿e wartoœæ PSA nale¿y traktowaæ jako zmienn¹ ci¹- g³¹ [22]. Z tego te¿ powodu wcze- œniejsze rozpoczêcie pooperacyjnej RT mo¿e przyczyniæ siê do poprawy wyników, co przemawia za sto- sowaniem radioterapii uzupe³niaj¹- cej na rzecz radioterapii ratuj¹cej.

Zale¿noœæ taka zosta³a zaobserwo- wana w praktyce klinicznej. Wyt³u- maczeniem tego mo¿e byæ fakt, ¿e wy¿szy poziom PSA najprawdopodobniej koreluje z wiêksz¹ liczb¹ komórek nowotworowych pozosta-

³ych po zabiegu operacyjnym. Nie ma jednak podstaw do przyjêcia za³o¿enia, ¿e powy¿ej pewnej war- toœci PSA po RP (oczywiœcie nie- wskazuj¹cej na obecnoœæ przerzu- tów odleg³ych) zastosowanie uzupe³- niaj¹cej RT nie ma uzasadnienia.

Kolejnym istotnym czynnikiem prognostycznym w uzupe³niaj¹cej RT jest stopieñ z³oœliwoœci histologicznej okreœlonej wg Gleasona.

Petrovich i wsp. [19], analizuj¹c 300 chorych poddanych pooperacyjnej radioterapii spoœród 622 chorych po zabiegu RP (32 proc. chorych nienapromienianych, 68 proc. pod- dano pooperacyjnej radioterapii) stwierdzili, ¿e niska dawka, jak¹ jest 48 Gy (od 45 do 54 Gy) zastoso- wana u chorych, u których Gleason zawiera³ siê w przedziale od 7 do 10 jest ok. 5-krotnie mniej efektyw- na ani¿eli w grupie chorych o war- toœci Gleason nieprzekraczaj¹cego 6. Z tego te¿ wzglêdu u chorych obarczonych wiêkszym ryzykiem niepowodzenia, nale¿y rozwa¿yæ zastosowanie wy¿szej dawki.

Niezwykle istotnym zagadnieniem jest próba identyfikacji chorych, któ- rzy mogliby odnieœæ najwiêkszy zysk w wyniku zastosowania takie- go leczenia. Pomimo braku wyni- ków badañ prospektywnych, mo¿- na w oparciu o liczne doœwiadcze- nia retrospektywne wyciagn¹æ pewne wnioski, z tym jednak za- strze¿eniem, ¿e powy¿sze wskaza- nia s¹ przyjête arbitralnie. Najmniej w¹tpliwoœci jako wskazanie do RT budzi obecnoœæ podwy¿szonego PSA po RP. Zastosowanie radioterapii jest wówczas powszechnie reko- mendowane [23]. Z drugiej jednak strony, wnioski wynikaj¹ce z pi- œmiennictwa wskazuj¹, ¿e najwiêk- szy zysk z zastosowania pooperacyjnej RT wystêpuje u chorych bez nawrotu biochemicznego, lub u tych, u których stwierdza siê niski poziom PSA po RP [24]. To w³a- œnie w tej grupie pacjentów istnieje najwiêksze prawdopodobieñstwo,

¿e proces chorobowy jest nadal ograniczony do lo¿y pooperacyjnej.

Pomocnym w wykryciu chorych z bardzo niskim poziomem PSA po operacji mog¹ byæ testy najnowszej generacji, maj¹ce analityczn¹ czu-

³oœæ poni¿ej 0,002 ng/ml [25].

Nadal nie jest okreœlony wp³yw zastosowania radioterapii na prze-

¿ycia ogólne chorych, a ocenê dodatkowo utrudnia fakt, ¿e chorzy z rakiem stercza to g³ównie osoby w wieku powy¿ej 65. roku ¿ycia.

Currently radical prostatectomy (RP) remains the standard mode of treatment for patients with locally and localized stage of prostate cancer. On the other hand, after radical prostatectomy approximately 50% of patients have postoperative positive margin. Therefore, the implementation of the effective mode of adjuvant treatment after RP is warranted for selected patients with adverse prognostic factors. Currently available data, which evaluated the effectiveness of radiotherapy after RP are based on retrospective studies.

These studies indicated that postoperative radiotherapy reduced the local recurrence rate but the influence on the patient’s survival is unknown. Generally, the following factors are considered as prognostic for failure: the presence of pathologic stage T3 (pT3), positive surgical margin, preoperative PSA>25 ng/ml, metastases to lymph nodes, Gleason>7. Radiotherapy is performed as typical adjuvant radiotherapy in the case of pT3 or positive margin without biochemical failure. This mode of treatment is efficient and gives excellent local control rate but without marked influence on the overall survival of patients. Another strategy, which is considered after RP, is salvage radiotherapy. This mode of treatment is introduced when the rising level of PSA and/or the pathological recurrence mass in the tumor bed occurs. The efficacy of the salvage radiotherapy is lower than the classical adjuvant radiotherapy.

The questions about the following issues still need to be answered:

timing of radiotherapy, optimal dose, treatment technique, involved target for radiotherapy, and the role of the adjuvant hormonal therapy. The last issue is now being evaluated in the randomized clinical trial.

In summary, currently until outcomes from well conducted randomized trials are available patients after radical prostatectomy with adverse significant factors for local recurrence or/and increased level of PSA should be considered for postoperative radiotherapy.

Key words: radical prostatectomy, postoperative radiotherapy, salvage radiotherapy.

W

(4)

Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia po radykalnej prostatektomii

763

Z tego te¿ wzglêdu w procesie decyzyjnym nale¿y uwzglêdniæ wiek biologiczny pacjenta, maj¹c na uwadze, ¿e œredni czas ¿ycia mê¿- czyzny w Polsce wynosi ok. 70 lat.

Powoduje to, ¿e u osób powy¿ej 70. roku ¿ycia spodziewany zysk z zastosowania uzupe³niaj¹cej RT mo¿e byæ znikomy, jeœli w ogóle obecny. W radioterapii ratuj¹cej sy- tuacja jest odmienna, ale i wówczas nale¿y uwzglêdniæ szacowany czas prze¿ycia, bior¹c pod uwagê wiek biologiczny i uwzglêdniaj¹c ryzyko obecnoœci przerzutów odleg³ych.

Paradoksalnie, to w³aœnie w grupie chorych poddanych ratuj¹cej RT oczekiwalibyœmy odniesienia znacznego zysku, a najprawdopodobniej bêdzie on najni¿szy.

Wed³ug Ohoriego i wsp. [26] wysoki stopieñ z³oœliwoœci histopatolo- gicznej wg Gleason, zajêcie pêche- rzyków nasiennych, wysoki poziom PSA, przerzuty do wêz³ów ch³onnych stanowi¹ przede wszystkim czynniki ryzyka obecnoœci przerzu- tów odleg³ych, a w mniejszym stopniu niepowodzenia miejscowego.

Czynniki te maj¹ znacznie wiêksz¹ si³ê prognostyczn¹, ani¿eli status marginesu pooperacyjnego. Nato- miast najsilniejszym czynnikiem przepowiadaj¹cym wznowê miejsco- w¹ po RP w przypadku umiarkowa- nego nasilenia wczeœniej wymienio- nych jest obecnoœæ pozytywnego marginesu pooperacyjnego [27].

TECHNIKA LECZENIA NAPROMIENIANIEM I OBJÊTOŒÆ TARCZOWA

Z przegl¹du piœmiennictwa wynika, ¿e napromieniany obszar jest czêsto definiowany jako tzw. prosta- tic bed, bez dok³adnego sprecyzo- wania zasiêgu anatomicznego. Naj- czêœciej okreœlany jest tylko jako lo-

¿a po usuniêtym gruczole krokowym, niekiedy obszar ten jest definiowany jako wczeœniej wspomniana lo¿a wraz z pêcherzykami nasiennymi, a sporadycznie jako lo¿a po usuniê- tym gruczole krokowym wraz z ob- jêciem wêz³ów ch³onnych miednicy mniejszej [28].

Najpopularniejsz¹ technik¹ napromieniania jest technika 4-polowa lub 3-polowa, aczkolwiek pod tym wzglêdem trudno szukaæ jedno- znacznych zaleceñ. Podobnie sytu- acja przedstawia siê w samodzielnej radioterapii raka gruczo³u krokowego [29]. Nierozstrzygniêt¹ pozostaje nadal kwestia napromieniania wê- z³ów ch³onnych miednicy mniejszej, zw³aszcza u chorych w zaawansowaniu pT3. Pewn¹ wskazówk¹ w tym wzglêdzie mo¿e byæ wstêp- na analiza wyników samodzielnej radioterapii raka gruczo³u krokowego w zaawansowaniu klinicznym T3 z objêciem wêz³ów ch³onnych. Po- mimo braku ostatecznych podsumo- wañ, wstêpna ocena wskazuje, ¿e w³¹czenie uk³adu ch³onnego w napromieniany obszar w samodzielnej radioterapii mo¿e poprawiaæ wyniki leczenia. Stosowana dawka na wê- z³y miednicy ma³ej zawiera siê w przedziale od 45 Gy do 50 Gy, obejmuj¹c wêz³y biodrowe wewnêtrz- ne, zewnêtrzne i biodrowe wspólne.

W drugim etapie leczenia napromienianiem stosuje siê pola obejmuj¹ce lo¿ê po usuniêtym gruczole krokowym i pêcherzykach nasiennych (Clinical Target Volume). Utrudnieniem w lokalizacji obszaru do napromieniania w pooperacyjnej RT jest brak klipsów w operowanym polu, których obecnoœæ zapewne poprawi³aby pre- cyzjê ustalenia tego obszaru. Z tego te¿ wzglêdu pewnym u³atwieniem mo¿e byæ zestawienie obrazów z tomografii komputerowej sprzed i po zabiegu operacyjnego. Wed³ug Hochta i wsp. [30] dodatkowa analiza obrazów z tomografii komputerowej sprzed operacji przyczynia siê do powiêkszenia wczeœniej zaplano- wanego obszaru do napromieniowa- nia a¿ u 93 proc. chorych.

W radioterapii raka gruczo³u krokowego preferowane jest stosowanie energii promieniowania o wysokiej energii w przedziale 18–25 MV. Wy- magane jest równie¿ planowanie leczenia z zastosowaniem symulatora oraz tomografii komputerowej, najle- piej w oparciu o trójwymiarowy sys- tem planowania i z wykorzystaniem

os³on indywidualnych, chroni¹cych narz¹dy krytyczne, takie jak pêcherz moczowy i jelito grube [31, 32].

OPTYMALNA DAWKA CA£KOWITA

W POOPERACYJNEJ RADIOTERAPII RAKA STERCZA

Z powodu braku wyników badañ randomizowanych trudno jest zde- finiowaæ optymaln¹ dawkê w uzupe³niaj¹cej radioterapii raka gruczo-

³u krokowego. Podstawow¹ kwesti¹ jest zdefiniowanie przebiegu zale¿- noœci dawka-efekt i efektu plateau dla uzupe³niaj¹cej radioterapii raka gruczo³u krokowego. Z przegl¹du piœmiennictwa wynika, ¿e zale¿noœæ taka najprawdopodobniej istnieje, jednak jej wp³yw na wyniki leczenia jest niezwykle trudny do zdefiniowania. Najczêœciej stosowane dawki w uzupe³niaj¹cej radioterapii wynosz¹ nieco ponad 60 Gy (54 Gy–67 Gy). Valicenti i wsp. [16] stwierdzili, ¿e prze¿ycie chorych wolne od nawrotu biochemicznego (bDFS) w przypadku zastosowania dawki ca³kowitej poni¿ej 64,8 Gy jest mo¿- liwe u 57 proc. chorych, a przy za- aplikowaniu dawek powy¿ej 64,8 Gy u 79 proc. chorych. Równie¿

Anscher i wsp. [33] wskazuj¹, ¿e dawki ca³kowite powy¿ej 65 Gy po- prawiaj¹ wyniki leczenia. Wed³ug zaleceñ ASTRO (American Society for Therapeutic Radiation Oncology) dotycz¹cych wysokoœci aplikowa- nych dawek w radioterapii pooperacyjnej dawka ta winna przekraczaæ 60 Gy w konwencjonalnym sposo- bie frakcjonowania [28], aczkolwiek ni¿sze dawki mog¹ znaleŸæ zastosowanie, zw³aszcza w kontekœcie powik³añ popromiennych i u chorych leczonych uzupe³niaj¹co RT.

CZAS ROZPOCZÊCIA UZUPE£NIAJ¥CEJ RADIOTERAPII

W praktyce klinicznej istniej¹ 2 formy pooperacyjnej radioterapii, tj. wdro¿enie leczenia w przypadku du¿ego ryzyka niepowodzenia

(5)

764

Wspó³czesna Onkologia

miejscowego po RP (adjuvant therapy), czyli typowej uzupe³niaj¹cej RT, natomiast drug¹ mo¿liwoœci¹ jest radioterapia ratuj¹ca (salvage therapy), stosowana dopiero w sy- tuacji wyst¹pienia klinicznych ob- jawów wznowy miejscowej (wzrost PSA, naciek nowotworowy).

Uzupe³niaj¹ca RT jest stosowana w przypadku obecnoœci pozytywnego marginesu pooperacyjnego i/lub zaawansowania okreœlonego jako pT3. Natomiast wskazaniem do ratuj¹cej RT jest najczêœciej stwierdzenie nawrotu biochemicznego, progresja wyra¿aj¹ca siê wzrostem poziomu PSA i niekiedy dodatkowo stwierdzenie w badaniu klinicznym nawrotu w lo¿y pooperacyjnej. Ame- rykañskie Towarzystwo Onkologów Radioterapeutów (ASTRO) rekomen- duje wczesne rozpoczêcie pooperacyjnej radioterapii, przy czym jako krytyczna wartoœæ PSA uznawane jest 1,5 ng/ml. Takie za³o¿enie wynika z przekonania, ¿e im wy¿szy poziom PSA, przy którym siê rozpoczy- na radioterapiê, tym wiêksze ryzyko wyst¹pienia przerzutów odleg³ych oraz niepowodzenia miejscowego [28]. Zaleca siê zatem zastosowanie RT ratuj¹cej we wczesnej fazie niepowodzenia biochemicznego po RP (niski poziom PSA), co mo¿e skut- kowaæ wiêksz¹ efektywnoœci¹ radioterapii. Nie bez znaczenia jest w tym przypadku wczeœniejsze wyelimino- wanie z lo¿y pooperacyjnej poten- cjalnego Ÿród³a mikroprzerzutów.

Z tego te¿ wzglêdu wiêkszoœæ auto- rów jest zdania, ¿e radioterapia nie powinna byæ odraczana w czasie, a jej wczesne rozpoczêcie nale¿y rozwa¿yæ, zw³aszcza po stwierdzeniu nawrotu biochemicznego. Obecnie zagadnienie to jest przedmiotem klinicznego badania randomizowanego SWOG 8794, a rezultaty tego badania potwierdz¹ lub wyklucz¹ celo- woœæ natychmiastowego rozpoczêcia RT. W przypadku niepotwierdzenia celowoœci natychmiastowego wdro¿e- nia uzupe³niaj¹cej RT, najprawdopodobniej zostanie przyjêta taktyka wy- czekiwania z wdro¿eniem ratuj¹cej RT w przypadku wyst¹pienia niepowo-

dzenia biochemicznego. Z kolei badanie EORTC 22911 ma przynieœæ odpowiedŸ na pytanie, na ile rutyno- wa uzupe³niaj¹ca radioterapia po radykalnej prostatektomii w zaawansowaniu pT3 ma swoje uzasadnienie.

RADIOTERAPIA PO RADYKALNEJ PROSTATEKTOMII A HORMONOTERAPIA

Wzrost poziomu PSA po zabiegu operacyjnym jest zwi¹zany z du¿ym ryzykiem wyst¹pienia przerzutów odleg³ych. W zwi¹zku z tym poja- wi³a siê sugestia, ¿e leczenie hor- monalne mo¿e wp³yn¹æ na popra- wê wyników leczenia. Próba wyja- œnienia tego faktu zosta³a podjêta w badaniu klinicznym SWOG/RTOG 96–01, bêd¹cym obecnie w trakcie oceny [34]. W ramieniu badanym w przypadku wzrostu poziomu PSA po zabiegu operacyjnym wraz z radioterapi¹ stosowano antyandrogen (bicalutamid w dawce 150 mg/do- bê) w trakcie radioterapii i po za- koñczeniu napromieniania przez 2 lata. Natomiast w ramieniu kon- trolnym chorzy byli leczeni wy³¹cznie napromienianiem. Wstêpne wyniki, obejmuj¹ce analizê 810 chorych, wskazuj¹ na poprawê efektywnoœci leczenia w grupie le- czonej w sposób skojarzony.

OBJAWY UBOCZNE

ZWI¥ZANE Z UZUPE£NIAJ¥C¥

RADIOTERAPI¥

Z punktu widzenia pacjenta pod- stawowe najistotniejsze znaczenie maj¹ powik³ania póŸne, które ewolu- uj¹ w czasie od roku do nawet ponad 5lat od zakoñczenia radioterapii. Jednak œredni czas ujawnienia siê póŸnych powik³añ popromiennych wynosi ok. 2 lat. Wczesne, (ostre) powik³ania zwi¹zane bezpoœrednio z prowadzonym leczeniem napromienianiem (odczyny ostre) s¹ generalnie miernie nasilone i nie stanowi¹ istotnego problemu klinicznego. Prze- wodnimi objawami s¹ wówczas ból w lo¿y pooperacyjnej, uczucie pie- czenia w drogach moczowych oraz

zwiêkszona czêstotliwoœæ oddawaniu moczu, a niekiedy zwiêkszona czê- stoœæ oddawania stolca.

Z uwagi na to, ¿e stosowane dawki w uzupe³niaj¹cej radioterapii przekraczaj¹ akceptowane dawki to- lerancji dla g³ównych narz¹dów kry- tycznych (odbytnica i pêcherz moczowy), w ka¿dym przypadku istnieje potencjalne ryzyko wyst¹pienia istotnych powik³añ popromiennych.

Drugim czynnikiem obci¹¿aj¹cym chorego obok wysokoœci aplikowa- nej dawki jest powierzchnia stoso- wanych pól w radioterapii pooperacyjnej, która jest zwykle wiêksza ani-

¿eli w samodzielnej RT. Z tego te¿

wzglêdu nale¿y zawsze uwzglêdniæ w procesie decyzyjnym ryzyko wyst¹pienia objawów ubocznych radioterapii [35]. Wed³ug Fermentiego i wsp. [35] uzupe³niaj¹ca RT nie wp³ywa w istotny sposób na nasile- nie impotencji i nietrzymania moczu.

Nale¿y jednak uwzglêdniæ fakt, ¿e w przypadku napromieniania dochodzi do ewolucji w czasie objawów impotencji. W trakcie obserwacji chorych po przebytym leczeniu nale¿y równie¿ uwzglêdniæ narastanie z wiekiem tej dolegliwoœci. Litwin [36] w pracy, analizuj¹cej 598 mê¿- czyzn, którzy nie przebyli leczenia z powodu raka stercza podaje, ¿e u ok. 30 proc. badanych stwierdza siê problemy z nietrzymaniem moczu, u ok. 60 proc. problemy z erek- cj¹, z czego 30 proc. analizowanych zg³asza³a niemo¿noœæ odbycia sto- sunku p³ciowego.

Powik³ania po uzupe³niaj¹cej RT dotycz¹ przede wszystkim odbytnicy i pêcherza moczowego. Chawla i wsp. [16] podaj¹, ¿e w grupie 54 chorych napromienianych uzupe³- niaj¹co po RP dawk¹ 64,8 Gy póŸ- ne powik³ania ze strony odbytnicy o nasileniu 1. i 2. stopnia wg klasyfikacji RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) odnotowano u 17 proc. chorych. Natomiast powik³a- nia ze strony pêcherza moczowego równie¿ w stopniu 1./2. u 13 proc.

chorych. Nie stwierdzono natomiast powik³añ w 3. lub wy¿szym stopniu wg klasyfikacji RTOG. Równie¿

(6)

Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia po radykalnej prostatektomii

765

w doniesieniu przedstawionym przez Choo i wsp. [37] toksycz- noœæ uzupe³niaj¹cej radioterapii jest niewielka. Wed³ug tych autorów powik³ania w 5-letniej obserwacji odnotowano jedynie u 2 chorych w stopniu 3. wg RTOG, spoœród 73 napromienianych.

EFEKTYWNOŒÆ RADIOTERAPII PO RADYKALNEJ

PROSTATEKTOMII

Zastosowanie uzupe³niaj¹cej radioterapii po ca³kowitej prostatektomii (RP) w stopniu zaawansowania pT3 w znacz¹cy sposób ogranicza wyst¹pienie nawrotu miejscowego.

Ansher i wsp. [9] w trakcie 10-letniej obserwacji odnotowali ponad- trzydziestoprocentow¹ redukcjê na- wrotów w lo¿y pooperacyjnej w wyniku zastosowania uzupe³niaj¹cej radioterapii (40 proc. vs 8 proc.).

Ponadto wzrós³ odsetek 10-letnich prze¿yæ bez objawów nawrotu choroby (55 proc. vs 37 proc.) u chorych, u których zastosowano uzupe³- niaj¹ce leczenie napromienieniem, jednak nie uda³o siê potwierdziæ wy- d³u¿enia prze¿yæ ogólnych chorych poddanych radioterapii. Z kolei Schild i wsp. oraz Nudell i wsp. [38, 39] dokonali retrospektywnej oceny efektywnoœci przy braku nawrotu PSA i u chorych, u których taki na- wrót mia³ miejsce. Generalnie, uzupe³niaj¹ca radioterapia (pozytywny margines pooperacyjnego lub pT3) pozwoli³a na uzyskanie 5-letniego prze¿ycia wolnego bez nawrotu choroby od 57 do 80 proc. [38, 39]. Z kolei ratuj¹ca radioterapia u chorych po RP odznacza siê mniejsz¹ efektywnoœci¹, wynosz¹c¹ od 25 do 74 proc. 5-letnich prze-

¿yæ wolnych od biochemicznego nawrotu procesu nowotworowego [32, 39]. Catton i wspó³pracownicy [40] porównali uzupe³niaj¹c¹ radio- terapiê z ratuj¹c¹. Z porównania wynika, ¿e bez niepowodzenia biochemicznego w œredniej obserwacji wynosz¹cej 3,7 lat od zakoñczenia radioterapii w przypadku uzupe³nia- j¹cej radioterapii pozosta³o 81 proc.

chorych, a po radioterapii ratuj¹cej tylko 19 proc. Natomiast nale¿y podkreœliæ fakt, ¿e w grupie chorych, u których radioterapia ratuj¹- ca zosta³a podjêta z powodu bada- nego per rectum nawrotu miejscowego u wszystkich chorych wyst¹pi³o niepowodzenie biochemiczne. Badanie to wskazuje, ¿e osi¹gniêcie najlepszego efektu pooperacyjnej radioterapii jest mo¿liwe przy jak wczeœniejszym rozpo- czêciu leczenia napromienianiem.

Równie¿ Choo i wsp. [41] wskazu- j¹, ¿e w przypadku obecnoœci makroskopowego nacieku w lo¿y pooperacyjnej ratuj¹ca radioterapia pozwala w ci¹gu 4 lat od jej zakoñ- czenia uzyskaæ prze¿ycie wolne od nawrotu biochemicznego zaledwie u 14 proc. chorych. Dla porówna- nia w grupie chorych, w której wskazaniem do radioterapii by³o wy³¹cznie stwierdzenie PSA po RP bez nawrotu makroskopowego, ratuj¹ca radioterapia pozwoli³a na uzyskanie prze¿yæ wolnych bez nawrotu PSA u 39 proc., w przypadku obecnoœci PSA bezpoœrednio po RP u 26 proc. Wyt³umaczeniem takich wyników mo¿e byæ fakt, ¿e dopiero wzrost poziomu PSA w pewnym okresie po RP jest prawdopodobnie wynikiem nawrotu w lo¿y pooperacyjnej, a w dal- szej kolejnoœci istnieniem mikro- przerzutu.

PODSUMOWANIE

Radioterapia po RP w œwietle badañ retrospektywnych jest opcj¹ leczenia, któr¹ nale¿y rozwa¿yæ z uwagi na jej znaczn¹ efektyw- noœæ miejscow¹ przy relatywnie ma³ej toksycznoœci leczenia. Dru- gi wniosek, wynikaj¹cy z analizy dostêpnego przegl¹du piœmiennic- twa wskazuje na to, ¿e wczeœniej- sze rozpoczêcie radioterapii po zabiegu operacyjnym mo¿e przy- czyniæ siê do poprawy wyników leczenia. Z tego te¿ wzglêdu dobra wspó³praca pomiêdzy urologami i onkologami jest warunkiem wyko- rzystania wszystkich rezerw tkwi¹- cych w obu metodach.

PIŒMIENNICTWO

1. Gibbons RP, Correa RJ, Branner GE, Weissman RM. Total prostatectomy for clinically localized prostate cancer:

long-term results. J Urol 1989; 141:

564-6.

2. Zincke H, Oesterliug JE, Blute ML, et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994; 154: 1850-7.

3. Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, Kolon TF. Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer. JAMA 1995;

274: 626-31.

4. Walsh PC. Anatomic radical

prostatectomy: Evolution of the surgical technique. J Urol 1998; 160: 2418-24.

5. Schroder FH. Prostate cancer: natural history and surgical treatment of localised disease. Eur J Cancer 2001;

37 suppl 7: 127-36.

6. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi- institutional update. JAMA 1997; 277:

14445-51.

7. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994; 152: 173-7.

8. Schellhammer PF. Radical

prostatectomy: Patterns of local failure and survival in 67 patients. Urology 1988; 31: 191-7.

9. Anscher MS, Prosnitz LR.

Postoperative radiotherapy for patients with carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy with positive surgical margins, seminal vesicle involvement and/or penetration through the capsule. J Urol 1987;

138: 1407-12.

10. Zietman AL, Edeltsein RA, Coen JJ, Babayan RK, et al. Radical

prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate: The influence of

preoperative and pathological findings on biochemical disease-free outcome.

Urology 1994; 43: 823-33.

11. Van den Ouden D, Bentvelsen F, Boeve E, Schroder F. Positive margins after radical prostatectomy: correlation with local recurrence and distant progression.

Br J Urol 1993; 72: 489-94.

12. Thompson I, Crawford E, Miller G, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for

(7)

Wspó³czesna Onkologia

766

pathologic stage C adenocarcinoma of the prostate: initial evaluation of toxicity.

Proc Ann Meeting Soc Clin Oncol 1992; 11: 1-212.

13. Osi¹galna na stronie htlm://www.eortc.be/

14. Cher ML. Mechanisms governing bone metastasis in prostate cancer. Curr Opin Urol 2001; 49: 235-42.

15. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, Scardino PT, Pearson JD. Combination of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update.

JAMA 1997; 277: 1445.

16. Valicenti L, Gomella M, Ismail S, Mulholland R, et al. Effect of higher radiation dose on biochemical control after radical prostatectomy for pT3N0 prostate cancer. Int Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 501-6.

17. Lowe BA, Lieberman SF. Disease recurrence and progression in untreated pathologic stage T3 prostate cancer: selecting the patient for adjuvant therapy. J Urol 1997; 158:

1452-556.

18. Do LV, Do TM, Smith R, Parker RG.

Postoperative radiotherapy for carcinoma of the prostate: impact on both local control and distant

disease-free survival. Am J Clin Oncol 2002; 25: 1-8.

19. Petrovich Z, Lieskovsky G, Langholz B, Bochner B, et al. Adjuvant radiotherapy in patients with pathologic stage C (pT3N0) adenocarcinoma of the prostate. Urology 1999; 53: 1184-93.

20. Do T, Parker RG, Do C, et al.

Salvage radiotherapy for biochemical and clinical failures following radical prostatectomy. Cancer J Sci Am 1998; 4: 324-30.

21. Pisansky TM, Kozelsky TF, Myers RP, et al. Radiotherapy for isolated serum prostate specific antigen elevation after prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2000; 163: 845-50.

22. Chawla KA, Thakral KH, Zietman LA, Shipley UW. Salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate adenocarcinoma: analysis of efficacy and prognostic factors. Urology 2002;

59: 726-31.

23. Parker C, Warde P, Catton C.

Salvage radiotherapy for PSA failure after radical prostatectomy. Radiother Oncol 2001; 61: 107-16.

24. Hennequin C, Ravery V, Maylin C, Boccon-Gibbod L. Post-prostatectomy

radiotherapy: for which patients and when? Cancer Radiother 2002; 6:

168-74.

25. Witherspoon LR, Lapeyrolerie T.

Sensitive prostate specific antigen measurements identify men with long disease-free intervals and differentiate aggressive from indolent cancer recurrence within 2 years after radical prostatectomy. J Urol 1997; 157: 1322-8.

26. Ohori M, Wheeler TM, Kattan MW, Goto Y, Scardino PT. Prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 1995; 154: 1818-24.

27. Leventis AK, Shariat SF, Kattan MW, et al. Predictors of response to salvage radiation therapy in patients with prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2001; 19: 1030-9.

28. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, et al. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer:

guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. J Clin Oncol 1999; 17: 1155-11xx, American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel.

29. Kupelian PA, Katcher J, Levin HS, et al. Stage T1-2 prostate cancer:

a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol boil Phys 1997; 37: 1043-52.

30. Hocht S, Wiegel T, Bottke D, Jentsch H, Sternemann M, Rosenthal P, Hinkelbein W. Computed tomogram prior to prostatectomy. Advantage in defining planning target volumes for postoperative adjuvant radiotherapy in patients with stage C prostate cancer?

Strahlenther Onkol 2002; 178: 134-8.

31. Parker C, Warde P, Catton C.

Salvage radiotherapy for PSA failure after radical prostatectomy. Radiother Oncol 2001; 61: 107-16.

32. Zelefsky M, Aschkenasy E, Kelsen S, Leibel S. Tolerance and early outcome of postprostatectomy three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 327-33.

33. Anscher MS, Clough R, Dodge R.

Radiotherapy for a rising prostate-specific antigen after radical prostatectomy: the first 10 years. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 369-75.

34. Osi¹galna na stronie http://clinicaltrials.gov/

35. Formenti CS, Lieskovsky G, Skinner D, Tsao-Wei DD, et al. Update on impact of moderate dose of adjuvant radiation on urinary continence and sexual potency in prostate cancer patients treated with nerve-sparing prostatectomy. Urology 2000; 56: 453-8.

36. Litwin MS. Health related quality of life in older men without prostate cancer. J Urol 1999; 161: 1180-4.

37. Choo R, Hruby G, Hong J, Hong E, DeBoer G, Danjoux C, Morton G, Klotz L, Bhak E, Flavin A. Positive resection margin and/or pathologic T3 adenocarcinoma of prostate with undetectable postoperative

prostate-specific antigen after radical prostatectomy: to irradiate or not? Jnt J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52:

674-80.

38. Schild S, Wong W, Grado G, Halyard D, Swanson S, Larson T, Ferringi R.

The results of radical retropubic prostatectomy and adjuvant therapy for pathologic stage C prostate cancer. Int J Radiat Biol Phys 1996; 34: 535-41.

39. Nudell D, Grossfeld G, Weinberg V, Roach M, Carrol P. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failures patterns.

Urology 1999; 54: 1049-57.

40. Catton C, Gospodarowicz M, Warde P, Panzarella T, Catton P, McLean M, Milosevic M. Adjuvant and salvage radiation therapy after radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate. Radiother Oncol 2001;

59: 51-60.

41. Choo R, Hruby G, Hong J, Bahk E, Hong E, Danjoux C, Morton G, DeBoer G. (IN)-efficacy of salvage radiotherapy for rising PSA or clinically isolated local recurrence after radical prosatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 269-76.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. PPiioottrr MMiilleecckkii

Zak³ad Radioterapii

Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15

61-866 Poznañ

e-mail: piotr.milecki@wco.pl