w
w s su urro ow wiic cy y k krrw wii c ch ho orry yc ch h n na a a atto op po ow we e z
za ap pa alle en niie e s sk kó órry y jja ak ko o m ma arrk ke erry y s stto op pn niia a n
na as siille en niia a p prro oc ce es su u c ch ho orro ob bo ow we eg go o
S
So ollu ub blle e rre ec ce ep ptto orrs s C CD D3 30 0 a an nd d C CD D2 26 6 iin n s se erru um m o
off p pa attiie en ntts s w wiitth h a atto op piic c d de errm ma attiittiis s a as s m ma arrk ke errs s o
off d diis se ea as se e a ac cttiiv viitty y
GRAŻYNA BRONIARCZYK-DYŁA1, MAGDALENA PRUSIŃSKA-BARTOŚ1,
JANINA GRZEGORCZYK2, MARZANNA JARZĘBSKA2, ANNA WAWRZYCKA-KAFLIK1
1Klinika Dermatologii Ogólnej, Estetycznej i Dermatochirurgii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Grażyna Broniarczyk-Dyła
2Zakład Immunologii Klinicznej Katedry Immunologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, kierownik Katedry prof. dr hab. med. Marek L. Kowalski
Abstract
Atopic dermatitis (AD) is a chronic, recurrent, inflammato- ry skin disease of increasing prevalence. Etiopathogenesis of atopic dermatitis is multifactorial and still unclear. Immunolo- gical processes seem to play an important role, amongst them disequilibrium between populations of Th1 and Th2 lymphocy- tes. The aim of the study was to assess levels of soluble recep- tors CD30 (sCD30) and CD26 (sCD26) in patients with atopic dermatitis in relation to disease severity measured with SCORAD scale and to evaluate possible correlation between the levels of those receptors and total IgE and eosinophilia.
Serum levels of the receptors were measured with ELISA tech- nique. Results of our study demonstrated significant increase of serum levels of sCD30 in atopic patients in relation to healthy non-atopic controls, both in exacerbation and remission state (p=0,007; p=0,003). Conversely, a significantly lower concen- tration of sCD26 was noted in AD patients in exacerbation and remission compared with control group (p=0,002; p=0,001).
The study revealed statistically significant correlation be- tween serum levels of sCD30 and disease severity of atopic dermatitis presented as SCORAD values in exacerbation and remission states, whereas similar relation between serum le- vels of sCD26 and SCORAD was not found.
Results of our study seem to confirm usefulness of measu- ring of serum levels of soluble receptor CD30 as a marker of disease activity.
Streszczenie
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlek³¹, nawrotow¹, zapaln¹ chorob¹ skóry, której czêstoœæ wystêpowania jest coraz wy¿sza. Etiopatogeneza AZS jest wieloczynnikowa i nadal nie do koñca poznana. Szczególnie wa¿ne wydaj¹ siê zjawiska immuno- logiczne, a zw³aszcza zaburzenia równowagi pomiêdzy subpopu- lacjami limfocytów pomocniczych Th1 i Th2. Celem pracy by³a ocena stê¿eñ rozpuszczalnych receptorów CD30 (sCD30) i CD26 (sCD26) u chorych na AZS w zale¿noœci od stopnia nasilenia zmian chorobowych oraz zbadanie ewentualnych zale¿noœci po- miêdzy tymi wskaŸnikami a ca³kowitym poziomem IgE, eozynofi- li¹ obwodow¹ i aktualnym stanem klinicznym, ocenianym za po- moc¹ skali SCORAD. Stê¿enia sCD30 i sCD26 oznaczono w su- rowicy metod¹ immunoenzymatyczn¹ ELISA. W badaniach w³asnych wykazano, ¿e u chorych na AZS w okresie zaostrzenia i remisji choroby stê¿enie rozpuszczalnego receptora CD30 w su- rowicy krwi jest znamiennie podwy¿szone w porównaniu z grup¹ kontroln¹ (odpowiednio p=0,007 i p=0,003). Natomiast stê¿enie rozpuszczalnego receptora CD26 by³o statystycznie ni¿sze ni¿
w grupie kontrolnej zarówno w okresie nasilenia, jak i poprawy stanu klinicznego (odpowiednio p=0,002 i p=0,001).
Wykazano statystycznie znamienn¹ zale¿noœæ pomiêdzy stê-
¿eniem rozpuszczalnego receptora CD30 a stanem klinicznym chorych na AZS, ocenianym przy pomocy skali SCORAD zarów- no w aktywnym okresie choroby, jak i w czasie remisji. Podob- nych zale¿noœci nie stwierdzono w zakresie sCD26. Wyniki badañ
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Gra¿yna Broniarczyk-Dy³a, Klinika Dermatologii Ogólnej, Estetycznej i Dermatochirurgii, Uniwersytet Medyczny w £odzi, pl. Hallera 1, budynek 6, tel. +48 42 639 31 60, faks +48 42 639 31 61, e-mail: klinikaestetyczna@farm.pharm.am.lodz.pl
Wprowadzenie
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlek³¹, na- wrotow¹, zapaln¹ chorob¹ skóry, której czêstoœæ wystêpo- wania jest coraz wy¿sza. Obecnie szacuje siê, ¿e schorze- nie to dotyczy ok. 10–20% dzieci i 1–3% doros³ych [1].
Etiopatogeneza AZS jest z³o¿ona oraz wieloczynniko- wa i nadal nie do koñca poznana. Postuluje siê wspó³udzia³ czynników œrodowiskowych, uwarunkowañ genetycznych oraz psychologicznych. W powstawaniu tej choroby pod- kreœla siê równie¿ rolê zaburzeñ immunologicznych. Spo- œród nich szczególnie wa¿ne wydaj¹ siê takie zjawiska, jak nadmierna produkcja przeciwcia³ IgE, nieprawid³owoœci dotycz¹ce aktywnoœci i liczby komórek Langerhansa oraz limfocytów pomocniczych Th, a zw³aszcza zaburzenia równowagi pomiêdzy subpopulacjami tych limfocytów, tj.
Th1 i Th2 [2, 3]. Przewaga limfocytów pomocniczych przes¹dza o przesuniêciu stosunku miêdzy nimi a limfo- cytami supresorowymi (CD4/CD8), który wynosi 7:1.
Hamid i wsp. [4] donosz¹, ¿e wzajemny udzia³ cyto- kin wydzielanych przez limfocyty Th1 i Th2 w etiopato- genezie AZS zale¿ny jest od czasu trwania zmian choro- bowych. Badania ostatnich lat sugeruj¹, ¿e zaostrzenie objawów skórnych w AZS jest zale¿ne od komórek Th2 i ich przewaga w nacieku zapalnym utrzymuje siê przez ok. 24 godz. [5, 6]. Subpopulacja limfocytów Th2 indu- kuje i podtrzymuje odpowiedŸ alergiczn¹ poprzez pro- dukcjê Il-4 i Il-13, które z kolei pobudzaj¹ limfocyty B do produkcji przeciwcia³ IgE, co t³umaczy wysoki po- ziom tych przeciwcia³ w surowicy krwi u wiêkszoœci cho- rych na AZS. Inna z cytokin, tj. Il-5 odgrywa wa¿n¹ ro- lê w ró¿nicowaniu i aktywacji eozynofili [7]. W póŸniej- szej fazie zmian skórnych w AZS pobudzone eozynofile produkuj¹ Il-12, która pobudza populacjê limfocytów Th1 typu zapalnego, co manifestuje siê uwalnianiem cytokin prozapalnych, tj. IFN, Il-2 i TNF-α. Jest to zgodne z tzw.
teori¹ switch, czyli przesuniêcia równowagi pomiêdzy Th2 i Th1 na korzyœæ tych ostatnich [3, 8, 9].
Przypuszcza siê równie¿, ¿e pewn¹ rolê w odpowie- dzi immunologicznej zwi¹zanej z Th2 odgrywa antygen powierzchniowy CD30. Jest to bia³ko b³onowe, nale¿¹ce do rodziny receptorów TNF/NFR [10, 11]. Opisano jego rozpuszczaln¹ formê, tj. sCD30 (soluble CD30), która po- wstaje pod wp³ywem dzia³ania metaloproteinazy cynko- wej i jest wykrywana in vivo w surowicy [12]. Z kolei
z subpopulacj¹ Th1 i faz¹ póŸn¹ powstawania zmian skór- nych w atopowym zapaleniu skóry zwi¹zana jest zwiêk- szona ekspresja receptora CD26 [13]. Cz¹steczka CD26 jest glikoprotein¹ wykazuj¹c¹ aktywnoœæ dipeptidylowej peptydazy IV, która mo¿e dzia³aæ pobudzaj¹co na limfo- cyty T [14, 15]. Rozpuszczalna forma receptora CD26, tj.
sCD26 (soluble CD26), obecna w surowicy ma zbli¿on¹ budowê do antygenu powierzchniowego CD26. Bock i wsp. [14], badaj¹c grupy pacjentów z ³uszczyc¹ i atopo- wym zapaleniem skóry, obserwowali znacz¹ce obni¿enie ekspresji receptora CD26 na limfocytach T w obydwu tych grupach w stosunku do osób zdrowych.
W ostatnim okresie pojawi³y siê nieliczne doniesienia dotycz¹ce ró¿nic wystêpuj¹cych w stê¿eniach rozpuszczal- nych receptorów CD30 i CD26 w surowicy chorych na AZS w zale¿noœci od stopnia nasilenia zmian chorobo- wych. Wyniki ró¿nych badaczy zdaj¹ siê potwierdzaæ, ¿e chorzy na AZS maj¹ znamiennie wy¿sze stê¿enie sCD30 w surowicy krwi w porównaniu z osobami zdrowymi [16].
Autorzy innych doniesieñ œledzili stê¿enie rozpuszczalne- go receptora CD26 u tych chorych, obserwuj¹c wy¿sze [17] lub ni¿sze jego wartoœci [14] w porównaniu z osoba- mi z grupy kontrolnej. Niewiele jest równie¿ badañ wyka- zuj¹cych mo¿liw¹ zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniami sCD30 i sCD26 a wybranymi markerami klinicznej aktywnoœci AZS, tj. ca³kowitym poziomem IgE, eozynofili¹ obwodo- w¹ oraz z rozleg³oœci¹ zmian chorobowych, ocenian¹ pro- centowo czy wartoœci¹ wskaŸnika SCORAD. Uzyskiwa- ne wyniki s¹ niejednoznaczne i czêsto sprzeczne.
Cel pracy
Celem pracy by³a ocena stê¿eñ rozpuszczalnych re- ceptorów CD30 i CD26 w surowicy chorych na AZS w porównaniu z osobami zdrowymi, niewykazuj¹cymi cech atopii oraz zbadanie ewentualnych zale¿noœci po- miêdzy tymi wskaŸnikami a ca³kowitym poziomem IgE, eozynofili¹ obwodow¹ i wskaŸnikiem SCORAD.
Materiał i metody
Badaniem objêto 36 chorych na AZS (21 kobiet i 15 mê¿czyzn), byli to pacjenci Kliniki Dermatologii i We- nerologii UM w £odzi i Centrum Diagnostyczno-Lecz- niczego Chorób Skóry Centralnego Szpitala Kliniczne- Key words: atopic dermatitis, soluble receptor CD30, so-
luble receptor CD26, SCORAD.
w³asnych zdaj¹ siê potwierdzaæ mo¿liwoœæ wykorzystania pomia- rów stê¿enia rozpuszczalnego receptora CD30 w monitorowaniu aktualnego nasilenia zmian chorobowych u pacjentów z AZS.
S³owa kluczowe: atopowe zapalenie skóry, rozpuszczalny receptor CD30, rozpuszczalny receptor CD26, SCORAD.
(PDiA 2005; XXII, 5: 219–226)
go UM. Wiek badanych waha³ siê od 16 do 58 lat, œred- nio wynosi³ 25,4 roku. Rozpoznanie AZS ustalono na podstawie kryteriów Hanifina i Rajki [18]. Z badañ wy- kluczono kobiety w ci¹¿y, osoby z zaka¿eniami grzybi- czymi uk³adowymi i skórnymi oraz paso¿ytniczymi, cho- robami ogólnoustrojowymi o pod³o¿u immunologicz- nym i chorych w trakcie immunoterapii swoistej.
Grupê kontroln¹ stanowi³o 35 osób bez osobistego i rodzinnego wywiadu atopowego, odpowiednio dobra- nych pod wzglêdem p³ci i wieku (24 kobiety i 11 mê¿- czyzn). Wiek badanych waha³ siê od 23 do 68 lat, œred- nio wynosi³ 26,3 roku. W wiêkszoœci byli to zdrowi ochotnicy, a czêœæ grupy stanowili pacjenci z innymi schorzeniami dermatologicznymi (np. owrzodzeniami podudzi, tr¹dzikiem pospolitym, niesztowicami, ró¿¹).
Przed rozpoczêciem badania chorzy wype³niali an- kietê dotycz¹c¹ dotychczasowego przebiegu choroby oraz wystêpowania innych schorzeñ atopowych, w tym równie¿ w rodzinie.
U wszystkich chorych na AZS badania przeprowa- dzano 2-krotnie, tj. w okresie zaostrzenia zmian choro- bowych (ocenianego na podstawie wywiadu od pacjen- ta i obecnoœci w chwili badania zmian klinicznych o war- toœci wskaŸnika SCORAD powy¿ej 15) i w stanie poprawy klinicznej. Za stan poprawy klinicznej uznawa- no obni¿enie wartoœci wskaŸnika SCORAD o minimum 25% w stosunku do wartoœci wyjœciowej.
W leczeniu stosowane by³y ogólnie preparaty prze- ciwhistaminowe (I, II i III generacji, tj. hydroksyzyna, cetyryzyna, loratadyna, feksofenadyna, a miejscowo ma- œci kortykosteroidowe od IV do VII klasy, takie jak ace- tonid triamcinolonu, piroœluzan mometazonu, maœlan hy- drocortizonu, pivalat prednizolonu) i emolienty oraz w czêœci przypadków naœwietlania UVB-NB.
W czasie wizyty pocz¹tkowej i koñcowej u ka¿dego chorego w surowicy krwi oznaczano stê¿enia rozpusz- czalnych receptorów CD30 i CD26, ca³kowity poziom przeciwcia³ IgE (tIgE) oraz eozynofiliê obwodow¹. Ak- tualny stan kliniczny zmian chorobowych oceniano za pomoc¹ skali SCORAD [19].
W grupie kontrolnej oznaczano w surowicy krwi stê-
¿enia rozpuszczalnych receptorów CD30 i CD26.
Pomiarów stê¿eñ rozpuszczalnych receptorów CD30 i CD26 w surowicy dokonano przy u¿yciu zestawów hu- man sCD30 i human sCD26 ELISA firmy Bender Med- Systems GmbH, Vienna, Austria, zgodnie z zaleceniami producenta. Czu³oœæ metody dla sCD30 wynosi³a 0,5 U/ml, zaœ dla sCD26 7,26 ng/ml. Ca³kowity poziom prze- ciwcia³ IgE oceniano przy u¿yciu zestawu UniCAP To- tal IgE Fluoroenzymeimmunoassay firmy Pharmacia Dia- gnostics AB, Uppsala, Szwecja. Czu³oœæ metody wyno- si³a 2 kU/l. W przypadku wyników powy¿ej wartoœci 5 000 kU/l próbki surowic by³y badane w rozcieñczeniu.
W tab. 1. przedstawiono charakterystykê chorych na AZS i osób z grupy kontrolnej.
Analiza statystyczna
Rozk³ad badanych zmiennych nie by³ rozk³adem nor- malnym, dlatego do obliczeñ zastosowano statystyki nie-
Tab. 2. Badane parametry u chorych na atopowe zapalenie skóry i w grupie kontrolnej
Chorzy na atopowe zapalenie skóry Grupa kontrolna
okres zaostrzenia okres poprawy klinicznej zmian chorobowych
minimum maksimum mediana minimum maksimum mediana minimum maksimum mediana
(Me) (Me) (Me)
sCD30 (U/ml) 17,148 88,371 29,384 15,602 83,875 30,968 7,232 75,096 20,825
sCD26 (ng/ml) 109,460 406,467 274,354 111,260 370,347 243,370 166,860 484,353 298,139
SCORAD 18,6 76,2 47,45 0 68,6 26,6 – – –
rozleg³oœæ 2 88 21 0 53 7 – – –
zmian (%)
tIgE 11,3 9967 1182 10,1 9586 1726 – – –
eozynofilia 1 25 7 1 13 6 – – –
obwodowa (w %)
Tab. 1. Charakterystyka chorych na atopowe zapalenie skóry i osób z grupy kontrolnej
Chorzy na AZS Grupa kontrolna
liczba badanych 36 35
p³eæ K/M 21/15 24/11
œredni wiek (w latach) 25,4 26,3
parametryczne. Porównania parametrów oznaczanych u chorych na AZS w porównaniu z grup¹ kontroln¹ do- konano za pomoc¹ testu U Manna-Whitney’a. Ró¿nice w stê¿eniach sCD30, sCD26 i eozynofilii w okresie na- silenia zmian skórnych i w czasie remisji by³y badane te- stem kolejnoœci par Wilcoxona. Korelacja stê¿eñ sCD30 i sCD26, eozynofilii i ca³kowitego poziomu IgE wzglê- dem wyników klinicznych uzyskanych w ró¿nych okre- sach nasilenia zmian skórnych zosta³a obliczona wspó³- czynnikiem korelacji rang Spearmana (r). W ocenie przy- jêto poziom istotnoœci p<0,05. Do prezentacji wyników u¿yto programu STATISTICA 6 oraz Excel 2002.
Wyniki
W tab. 2. przedstawiono badane parametry u chorych na AZS w okresie zaostrzenia zmian chorobowych i w sta- nie poprawy klinicznej oraz u osób z grupy kontrolnej.
Oceniaj¹c w³asne wyniki stwierdzono, ¿e stê¿enie sCD30 w okresie nasilenia zmian chorobowych u cho- rych na AZS by³o wy¿sze (Me 29,384 U/ml) wzglêdem grupy kontrolnej (Me 20,825 U/ml) (p=0,007). Nato- miast w okresie remisji stê¿enie sCD30 uleg³o zmniej- szeniu w stosunku do stanu wyjœciowego, utrzymywa-
³o siê jednak nadal na wy¿szym poziomie ni¿ u osób z grupy kontrolnej (p=0,003). Wyniki badañ przedsta- wiono na ryc. 1.
Wykazano równie¿ istotn¹ statystycznie, wyraŸnie dodatni¹ zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniem sCD30 a wyj- œciowym stanem klinicznym ocenianym za pomoc¹ ska- li SCORAD (r=0,428, p=0,0092). Podobn¹ zale¿noœæ obserwowano w okresie remisji zmian chorobowych (r=0,377, p=0,0364). Wyniki analiz przedstawiono na ryc. 2. i 3. Stwierdzono równie¿ statystycznie znamien- n¹ korelacjê pomiêdzy stê¿eniem sCD30 a rozleg³oœci¹ zmian skórnych ocenian¹ procentowo w okresie nasile- nia zmian chorobowych (p=0,0203) oraz brak takiej za- le¿noœci w czasie remisji (p=0,145). Natomiast w ana- lizie porównawczej samych stê¿eñ sCD30 w okresie za- ostrzenia i remisji nie wykazano statystycznie znacz¹cej ró¿nicy (p=0,852).
Stê¿enie sCD26 u chorych na AZS w okresie nasilo- nych objawów klinicznych by³o ni¿sze (Me 274,356 ng/ml) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (p=0,002). W czasie remisji jego wartoœæ uleg³a dalsze- mu obni¿eniu i by³a nadal statystycznie znamiennie ni¿- sza w stosunku do grupy osób zdrowych (p=0,001) (ryc. 4.). Nie wykazano natomiast statystycznie znamien- Ryc. 1. Stê¿enie sCD30 u chorych na AZS w okresie nasi-
lenia zmian chorobowych i w czasie remisji w porównaniu z grup¹ kontroln¹
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
mediana 25–75%
min.–maks.
stê¿enie sCD30 (U/ml)
1 2 3
1 – sCD30 w okresie nasilenia zmian chorobowych 2 – sCD30 w czasie remisji
3 – sCD30 w grupie kontrolnej
Ryc. 2. Zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniem sCD30 a nasileniem zmian skórnych w okresie zaostrzenia stanu klinicznego okreœlonych z zastosowaniem wskaŸnika SCORAD
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
stê¿enie sCD30 (U/ml)
wartoϾ SCORAD
10 20 30 40 50 60 70 80
Ryc. 3. Zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniem sCD30 a stanem kli- nicznym okreœlonym z zastosowaniem wskaŸnika SCO- RAD w okresie poprawy
90 80 70 60 50 40 30 20 10
stê¿enie sCD30 (U/ml)
wartoϾ SCORAD
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80
nych ró¿nic pomiêdzy poziomem rozpuszczalnego CD26 a stanem klinicznym chorych na AZS ocenianym za po- moc¹ skali SCORAD zarówno w okresie nasilenia zmian skórnych, jak i w okresie remisji. Równie¿ stê¿enie sCD26 nie ulega³o istotnie statystycznym zmianom w trakcie re- misji zmian chorobowych. Analizuj¹c otrzymane wyni- ki, stwierdzono ró¿ne zachowanie siê stê¿eñ sCD26, tj.
zwiêkszy³o siê ono w okresie poprawy stanu klinicznego u 20 pacjentów, natomiast u 16 chorych obni¿y³o siê.
Ponadto stwierdzono ujemn¹ zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniem sCD30 i sCD26 w okresie poprawy stanu kli- nicznego (r=-0,414, p=0,0207), co przedstawia ryc. 5.
Takiej zale¿noœci nie uda³o siê wykazaæ w aktywnym okresie choroby.
Analizuj¹c ca³kowity poziom IgE w surowicy cho- rych na AZS z uwzglêdnieniem stanu klinicznego oce- nianego w skali SCORAD w okresie nasilenia zmian cho- robowych i w czasie remisji, nie znaleziono istotnych za- le¿noœci. Podobne wyniki uzyskano, analizuj¹c ca³kowity poziom IgE w odniesieniu do stê¿enia sCD30 i sCD26 w obu ocenianych okresach zmian chorobowych.
W badaniach w³asnych nie wykazano statystycznych ró¿nic pomiêdzy wartoœci¹ eozynofilii we krwi chorych na atopowe zapalenie skóry a aktywnoœci¹ stanu klinicz- nego, ocenianego z zastosowaniem skali SCORAD.
Analizuj¹c dalsze wyniki badañ, nie stwierdzono rów- nie¿ zale¿noœci pomiêdzy wartoœci¹ eozynofilii obwo- dowej a stê¿eniami rozpuszczalnych receptorów CD30 i CD26. Zaobserwowano jednak, ¿e wartoœæ eozynofi- lii obni¿y³a siê w czasie remisji, nadal pozostaj¹c jed- nak na wy¿szym poziomie ni¿ w grupie osób zdrowych.
Omówienie wyników
Dane z piœmiennictwa dotycz¹ce prób oceny przy- datnoœci ró¿nych parametrów laboratoryjnych i immu- nologicznych stosowanych do oceny stopnia nasilenia procesu chorobowego w AZS s¹ niejednoznaczne. Na- dal brak jednoznacznych kryteriów w ocenie klinicznej chorych na AZS. Stosowane ró¿ne skale w badaniu przedmiotowym, tj. SCORAD, EASI, SASSAD, ADA- SI czy skala Costy [19–23] wydaj¹ siê byæ nieca³kowi- cie obiektywne, st¹d wynika potrzeba wypracowania in- nych, bardziej precyzyjnych metod do tej oceny.
Dotychczasowe doniesienia z piœmiennictwa wska- zuj¹, ¿e antygen powierzchniowy CD30 stanowi marker odpowiedzi immunologicznej zwi¹zanej z limfocytami Th2 [24, 25], jednak¿e rola tego receptora i jego rozpusz- czalnej formy sCD30 w procesach zachodz¹cych w AZS pozostaje nie do koñca wyjaœniona. Nadal nie udaje siê stwierdziæ, czy antygen powierzchniowy CD30 i jego rozpuszczalna forma sCD30 inicjuj¹, czy nasilaj¹ odpo- wiedŸ limfocytów typu Th2 w chorobach alergicznych, a mo¿e tylko odzwierciedlaj¹ dominuj¹c¹ rolê tego typu
odpowiedzi w AZS [16, 26]. W piœmiennictwie spotyka siê równie¿ nieliczne dane dotycz¹ce wspó³zale¿noœci rozpuszczalnego receptora CD26 ze stopniem nasilenia zmian klinicznych u chorych na AZS [14, 17]. W opar- ciu o te niejednoznaczne i ró¿norodne dane w literaturze o przydatnoœci oznaczeñ antygenów powierzchniowych CD30 i CD26 w ocenie stopnia nasilenia zmian choro- bowych u chorych na AZS podjêto badania w³asne. Oce- nie poddano wysokoœæ stê¿eñ sCD30 i sCD26 u chorych na AZS oraz zale¿noœci pomiêdzy wskaŸnikami a stop- niem nasilenia aktywnoœci procesu chorobowego i wy- nikami innych badañ laboratoryjnych, tj. ca³kowitym po- ziomem IgE i eozynofili¹ obwodow¹.
Ryc. 4. Stê¿enie sCD26 u chorych na AZS w okresie nasi- lenia zmian chorobowych i w czasie remisji w porównaniu z grup¹ kontroln¹
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50
mediana 25–75%
min.–maks.
stê¿enie sCD26 (ng/ml)
1 2 3
1 – sCD26 w okresie nasilenia zmian chorobowych 2 – sCD26 w czasie remisji
3 – sCD26 w grupie kontrolnej
400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100
stê¿enie sCD26 (ng/ml)
stê¿enie sCD30 (U/ml)
10 20 30 40 50 60 70 80 90
Ryc. 5. Zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniem sCD26 a sCD30 u pacjentów chorych na AZS w okresie poprawy klinicznej
W badaniach w³asnych stwierdzono, ¿e stê¿enie sCD30 u chorych na AZS w okresie nasilenia zmian chorobowych, jak i uzyskanej remisji po zastosowanym leczeniu by³o statystycznie znamiennie wy¿sze w po- równaniu z osobami z grupy kontrolnej. Podobne rezul- taty uzyskali W¹sik-Kuprianowicz i wsp. [26], którzy u 42 chorych na AZS wykazali równie¿ znamiennie wy¿szy poziom rozpuszczalnego receptora CD30 w okresie zaostrzenia zmian skórnych oraz w okresie re- misji w porównaniu z osobami zdrowymi. Z kolei Bengtsson [24] i Folster [25] obserwowali podwy¿szo- ne stê¿enie sCD30 u wszystkich swoich pacjentów z AZS w okresie nasilenia objawów skórnych. Natomiast w czasie poprawy klinicznej podobn¹ tendencjê stwier- dzali jedynie u czêœci chorych.
We w³asnej grupie badanych chorych na AZS zaob- serwowano tak¿e istotn¹ statystycznie dodatni¹ korela- cjê pomiêdzy stwierdzanym stê¿eniem rozpuszczalne- go receptora CD30 a stanem klinicznym ocenianym z za- stosowaniem skali SCORAD. Podobn¹ zale¿noœæ, lecz o mniejszym nasileniu, obserwowano równie¿ pomiê- dzy stê¿eniem tego rozpuszczalnego receptora a warto- œci¹ wskaŸnika SCORAD w okresie ustêpowania zmian chorobowych. Doniesienia czêœci autorów [17, 25–27]
potwierdzaj¹ nasze obserwacje, inni badacze neguj¹ wy- stêpowanie takiej zale¿noœci [16, 28]. Katoh i wsp. [17]
uwa¿aj¹, ¿e statystycznie znamienna wartoœæ stê¿enia sCD30 u chorych na AZS zale¿y od wielkoœci obni¿e- nia wartoœci wyjœciowego wskaŸnika SCORAD. I tak w swojej grupie badanych zaobserwowali oni, ¿e jeœli wartoœæ indeksu SCORAD ulega³a zmniejszeniu o po- nad 50% wartoœci pocz¹tkowej, to stê¿enie sCD30 ob- ni¿a³o siê statystycznie znamiennie. W przypadku, gdy wartoœæ wskaŸnika SCORAD w okresie remisji nie ule- ga³a takiej znacznej redukcji, autorzy nie stwierdzali za- le¿noœci pomiêdzy stê¿eniem rozpuszczalnego recepto- ra a wartoœci¹ wskaŸnika SCORAD.
Trudno zinterpretowaæ te ró¿ni¹ce siê doniesienia, zwa¿ywszy na zbli¿on¹ wartoœæ œrednich stê¿eñ sCD30 i liczebnoœæ grup. W¹sik-Kuprianowicz i wsp. [26] su- geruj¹, ¿e byæ mo¿e rozbie¿noœci s¹ zwi¹zane z niejed- nolitym doborem chorych pod wzglêdem stopnia nasi- lenia zmian chorobowych. Nale¿y równie¿ podkreœliæ,
¿e ocena wskaŸnika SCORAD ma w du¿ej mierze cha- rakter subiektywny.
Analizuj¹c dalsze wyniki badañ w³asnych, stwier- dzono istnienie dodatniej korelacji pomiêdzy stê¿eniem sCD30 a rozleg³oœci¹ zmian skórnych, okreœlan¹ w pro- centach, w okresie nasilenia objawów chorobowych. Na- tomiast nie odnotowano takiej zale¿noœci w okresie po- prawy stanu klinicznego.
W nastêpnej czêœci badañ porównano wartoœci stê¿eñ sCD30 u chorych na AZS w okresie nasilenia zmian skór-
nych i w czasie remisji. U wszystkich chorych, którzy by- li leczeni lekami przeciwhistaminowymi, a miejscowo kor- tykosteroidami, a w czêœci przypadków naœwietlaniami UVB-NB, nie stwierdzono statystycznie znamiennej ró¿- nicy pomiêdzy tymi stê¿eniami. Wartoœæ rozpuszczalne- go receptora CD30 uleg³a obni¿eniu jedynie u 16 spoœród 36 pacjentów. Podobnie Bengtsson [16] nie obserwowa³a istotnego spadku stê¿enia sCD30 w grupie chorych leczo- nych ketokonazolem. Odmienne wyniki uzyskali Katoh i wsp. [17], obserwuj¹c wyraŸne zmniejszenie siê warto- œci stê¿enia rozpuszczalnego receptora CD30 w surowicy badanych podczas skojarzonej terapii lekami przeciwhi- staminowymi i miejscowo kortykosteroidami. W¹sik-Ku- prianowicz i wsp. [26] obserwowali natomiast obni¿enie siê wartoœci sCD30 w trakcie terapii PUVA i lekami prze- ciwhistaminowymi. Z kolei Bottari [29] w swoich bada- niach stwierdzi³ znacz¹c¹ redukcjê stê¿enia rozpuszczal- nego receptora CD30 w grupie chorych leczonych cyklo- sporyn¹. Zale¿noœci takiej nie obserwowa³ u chorych stosuj¹cych miejscowo kortykosteroidy i emolienty.
Rozbie¿noœci w zachowaniu stê¿enia rozpuszczal- nego receptora CD30 w trakcie leczenia wymagaj¹ dal- szych, wnikliwych badañ, prowadzonych na wiêkszych, istotnych statystycznie grupach chorych.
W dalszych badaniach w³asnych porównano warto- œci stê¿eñ rozpuszczalnych receptorów CD30 i CD26 u chorych na AZS oznaczanych w ró¿nych okresach na- silenia zmian chorobowych, tj. w czasie ich nasilenia i remisji. Znamienn¹ statystycznie, ujemn¹ korelacjê po- miêdzy tymi wartoœciami stwierdzono w okresie popra- wy stanu klinicznego, zaœ w aktywnym stanie choroby ta zale¿noœæ by³a równie¿ ujemna, lecz nieznamiennie.
Wiêkszoœæ dotychczasowych badañ wskazuje, ¿e ca³- kowity poziom IgE w surowicy krwi jest s³abym marke- rem oceny nasilenia procesu chorobowego w AZS.
Stwierdzono, ¿e 20% chorych wykazuje prawid³owy po- ziom tego przeciwcia³a [30, 31]. W badaniach w³asnych, porównuj¹c ca³kowity poziom IgE w surowicy z warto- œciami wskaŸnika SCORAD okreœlanymi w okresie za- ostrzenia zmian skórnych i w czasie remisji, nie znale- ziono znacz¹cych zale¿noœci. Podobnej zale¿noœci nie stwierdzono równie¿, porównuj¹c ca³kowity poziom IgE ze stê¿eniami rozpuszczalnych receptorów CD30 i CD26.
Badania innych autorów s¹ zbie¿ne [21, 25]. Z kolei Frez- zolini [32] i Katoh [17] wykazali wyraŸn¹ zale¿noœæ po- miêdzy stê¿eniami sCD30 i ca³kowitym poziomem IgE u chorych na AZS zarówno w okresie zaostrzenia, jak i remisji choroby. Takiej zale¿noœci u swoich chorych nie stwierdzili Bengtsson i wsp. [16] zarówno u badanych z prawid³owym, jak i podwy¿szonym ca³kowitym pozio- mem IgE. Z kolei W¹sik-Kuprianowicz i wsp. [26] wy- kazali statystycznie znamienne obni¿enie stê¿enia sCD30 u pacjentów z podwy¿szonym poziomem ca³kowitym
IgE, zale¿noœci takiej nie uzyskali w podgrupie chorych z prawid³owym poziomem tego przeciwcia³a.
W dalszej czêœci badañ w³asnych porównywano war- toœæ eozynofilii obwodowej ze stê¿eniami rozpuszczal- nych receptorów CD30 i CD26 we krwi u chorych na AZS. Nie wykazano zale¿noœci pomiêdzy wartoœci¹ eozynofilii obwodowej a stê¿eniami tych rozpuszczal- nych receptorów. Natomiast Katoh i wsp. [17] wykaza- li, ¿e wy¿szy poziom eozynofilii wystêpowa³ u chorych z podwy¿szony stê¿eniem sCD30.
Uwa¿a siê, ¿e wysoka ekspresja antygenu powierzch- niowego CD26 jest zwi¹zana z odpowiedzi¹ immuno- logiczn¹ subpopulacji limfocytów Th1. Wykazano zna- miennie wy¿sze stê¿enie rozpuszczalnego receptora CD26 u chorych na AZS w stosunku do grupy kontrol- nej [17]. Autorzy tego doniesienia wykazali równie¿
obecnoœæ niewielkiej korelacji pomiêdzy stê¿eniem sCD26 a procentowo obliczanym obszarem zajêtej cho- robowo skóry. W ocenie badanych chorych pos³ugiwa- no siê modyfikacj¹ skali Costy.
Natomiast w naszym badaniu u chorych stê¿enie roz- puszczalnego receptora CD26 by³o ni¿sze w stosunku do osób z grupy kontrolnej zarówno w aktywnym okresie choroby, jak i w czasie remisji. Równie¿ u tych chorych nie wykazano statystycznie znamiennej zale¿noœci pomiê- dzy stê¿eniem sCD26 a nasileniem zmian chorobowych, ocenianym za pomoc¹ indeksu SCORAD. Podobne wy- niki uzyskali Bock i wsp. [14] stwierdzaj¹c, ¿e wartoœæ stê¿enia rozpuszczalnego receptora CD26 u badanych cho- rych nie uleg³a znacz¹cej zmianie zarówno w okresie na- silenia zmian skórnych, jak i w stanie poprawy klinicznej.
W oparciu o dostêpne piœmiennictwo i w³asne wy- niki badañ wydaje siê, ¿e oznaczanie stê¿eñ rozpuszczal- nych receptorów CD30 i CD26 mo¿e byæ pomocne w ocenie stopnia nasilenia zmian klinicznych u chorych na AZS. Oznaczanie wartoœci tych wskaŸników jest me- tod¹ zdecydowanie bardziej obiektywn¹ w ocenie stanu klinicznego chorych, czego nie oddaj¹ klasycznie sto- sowane do tej pory skale, tj. SCORAD, EASI i inne, ma- j¹ce charakter subiektywny.
Otrzymane przez nas wyniki badañ dotycz¹ce roz- puszczalnego receptora CD26, ró¿ni¹ce siê od doniesieñ innych autorów, byæ mo¿e s¹ zwi¹zane ze zbyt ma³¹ li- czebnoœci¹ grup badanych chorych. Du¿e znaczenie wy- korzystania tych markerów immunologicznych w dia- gnostyce i monitorowaniu chorych na AZS przemawia za celowoœci¹ przeprowadzenia dalszych badañ na wiêk- szej grupie pacjentów.
Wnioski
w Wykazano wyraŸnie dodatni¹ korelacjê pomiêdzy stê-
¿eniem rozpuszczalnego receptora CD30 w surowicy chorych na AZS a wartoœci¹ wskaŸnika SCORAD,
ocenian¹ w okresie nasilenia stanu klinicznego i w cza- sie remisji.
w Stwierdzono, ¿e stê¿enie rozpuszczalnego receptora CD30 w surowicy chorych na AZS jest statystycznie wy¿sze ni¿ w grupie kontrolnej zarówno w okresie na- silenia zmian chorobowych, jak i w czasie poprawy klinicznej.
w Stê¿enie rozpuszczalnego receptora CD30 w okresie remisji choroby nie uleg³o znamiennie statystyczne- mu obni¿eniu w stosunku do wartoœci wyjœciowej, przy czym by³o ono nadal na wy¿szym poziomie w po- równaniu z osobami z grupy kontrolnej.
w Nie wykazano statystycznie znamiennej zale¿noœci po- miêdzy stê¿eniem rozpuszczalnego receptora CD26 a nasileniem zmian chorobowych, ocenianym za po- moc¹ indeksu SCORAD.
w Wykazano znamienn¹ statystycznie, ujemn¹ korelacjê pomiêdzy stê¿eniami rozpuszczalnych receptorów CD30 i CD26 w okresie poprawy stanu klinicznego, zaœ w aktywnym stanie choroby zale¿noœæ ta by³a ujemna, lecz nieznamiennie.
w Nie znaleziono znacz¹cych zale¿noœci pomiêdzy ca³- kowitym poziomem IgE w surowicy a wartoœciami skali SCORAD, okreœlanymi w okresie zaostrzenia zmian chorobowych i w czasie remisji. Podobnej ko- relacji nie stwierdzono równie¿, porównuj¹c ca³kowi- ty poziom IgE ze stê¿eniami rozpuszczalnych recep- torów CD30 i CD26.
w Nie wykazano korelacji pomiêdzy poziomem eozyno- fili w surowicy chorych na AZS a stê¿eniami rozpusz- czalnych receptorów CD30 i CD26 zarówno w okresie nasilenia zmian chorobowych, jak i w stanie remisji.
Praca finansowana z grantu prezydenta miasta £odzi nr ES. VIII. 0714-U-G-35/2003.
Piœmiennictwo
1. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD, et al.: New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113: 651-7.
2. Grewe M, Bruijnzeel-Koomen CA, Schopf E, et al.: A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic der- matitis. Immunol Today 1998; 19: 359-61.
3. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Etiopathogenesis of atopic dermatitis. Int Rev Allergol Clin Immunol 1999; 5: 159-62.
4. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY: Differential in situ cy- tokine expression in acute versus chronic atopic dermatitis.
J Clin Invest 1994; 94: 870-6.
5. Jujo K, Renz H, Abe J, et al.: Decreased interferon gamma and increased interleukin-4 production promote IgE synthesis in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 323-31.
6. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003; 361: 151- 60.
7. Weller PF: Role of eosinophils in allergy. Curr Opin Immunol 1992; 782-7.
8. Gliñski W: Patogeneza atopowego zapalenia skóry. PDiA 2001; 18: 75-9.
9. Novak N, Bieber T, Leung DY: Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 128-39.
10. Josimovic-Alasevic O, Durkop H, Schwarting R, et al.: KI-1 (CD30) antigen is released by Ki-1-positive tumor cells in vi- tro and in vivo. I. Partial charakterization of soluble Ki-1 an- tigen and detection of the antigen in cell culture supernatants and in serum by an enzyme-linked immunosorbent assay. Eur J Immunol 1989; 19: 157-62.
11. Tarkowski M: Expression and function of CD30 on T lympho- cytes. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1999; 47: 217-21.
12. Hansen HP, Kisseleva T, Kobarg J, et al.: A zinc metallopro- teinase is responsible for the release of CD30 on human tumor cell lines. Int J Cancer 1995; 63: 750-6.
13. Willheim M, Ebner C, Baier K, et al.: Cell surface characteri- zation of T lymphocytes and allergen-specific T cell clones:
correlation of CD26 expression with Th1 subsets. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 348-55.
14. Bock O, Kreiselmeyer I, Mrowietz U: Expression of dipepti- dyl-peptidase IV (CD26) on CD8+ T cells is significantly de- creased in patients with psoriasis vulgaris and atopic dermati- tis. Exp Dermatol 2001; 10: 414-9.
15. Kozar K, Zago¿d¿on R. Aktywacja limfocytów. W: Immuno- logia. Go³¹b J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.). PWN, Warsza- wa, 2002: 176-97.
16. Bengtsson A° . The role of CD30 in atopic disease. Allergy 2001; 56: 593-603.
17. Katoh N, Hirano S, Suehiro K, et al.: Soluble CD30 is more relevant to disease activity of atopic dermatitis than soluble CD26. Clin Exp Immunol 2000; 121: 187-92.
18. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermati- tis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980 (suppl. 92): 44-7.
19. Kunz B, Oranje AP, Labréze L, et al.: Clinical validation and gudelines for the SCORAD index: consensus report of the Eu- ropean Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1997;
195: 10-19.
20. Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, et al.: The eczema area and severity index (EASI): Assessment of reliability in atopic dermatitis. Exp Dermatol 2001; 10: 11-18.
21. Berth-Jones J: Six-Area, Six-Sign Atopic Dermatitis (SAS- SAD) severity score: A simple system for monitoring disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1996; 135 (suppl.
148): 25-30.
22. Bahmer FA, Schafer J, Schubert HJ. Quantification of the extent and the severity of atopic dermatitis: The ADASI sco- re. Arch Dermatol 1991; 127: 1239-40.
23. Costa C, Rilliet A, Nicolet M, et al.: Scoring atopic dermati- tis: The simpler the better? Acta Derm Venereol (Stockh) 1989;
69: 41-5.
24. Bengtsson A° , Holm L, Back O, et al.: Elevated serum levels of soluble CD30 in patients with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 1997; 109: 533-7.
25. Folster-Holst R, Henseler T, Wehde J, et al.: Soluble CD30 plasma concentrations correlate with disease activity in patients with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2002; 82:
245-8.
26. W¹sik-Kuprianowicz A, Baran E, Noworolska A.: Rozpusz- czalny receptor CD30 w surowicy krwi chorych na atopowe zapalenie skóry. Przegl¹d Dermatologiczny 2002; 89: 41-7.
27. Caproni M, Bianchi B, D’Elios MM, et al.: In vivo relevance of CD30 in atopic dermatitis. Allergy 1997; 52: 1063-70.
28. Dummer W, Brocker EB, Bastian BC: Elevated serum levels of soluble CD are associated with atopic dermatitis, but not with respiratory atopic disorders and allergic contact derma- titis. Br J Dermatol 1997; 137: 185-7.
29. Bottari V, Frezzolini A, Ruffelli M, et al.: Cyclosporin A (Cy A) reduces sCD30 serum levels in atopic dermatitis: a possible new immune intervention. Allergy 1999; 54: 507-10.
30. Chiarelli F, Canfora G, Verrotti A, et al.: Humoral and cellu- lar immunity in children with active and quiescent atopic der- matitis. Br J Dermatol 1987; 116: 651-60.
31. Wuthrich B: Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83:
464-70.
32. Frezzolini A, Paradisi M, Ruffeli M, et al.: Soluble CD30 in pediatric patients with atopic dermatitis. Allergy 1997; 52:
106-9.
