Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po menopauzie z niezaawansowanym rakiem sutka

Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po ... http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=15811&print=1

1 z 3 2008-02-12 22:31

Ogłoszenia dla lekarzy

•

Medycyna Praktyczna - portal dla lekarzy

Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po menopauzie z niezaawansowanym rakiem sutka

A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer

P.E. Goss, J.N. Ingle, S. Martino, N.J. Robert, H.B. Muss, M.J. Piccart, M. Castiglione, D. Tu, L.E. Shepherd, K.I. Pritchard, R.B. Livingston, N.E. Davidson, L. Norton, E.A.

Perez, J.S. Abrams, P. Therasse, M.J. Palmer, J.L. Pater The New England Journal of Medicine, 2003; 349: 1793-1802 Data utworzenia: 15.01.2004

Ostatnia modyfikacja: 24.04.2007

Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2003/11

Wprowadzenie

Ryzyko nawrotu raka sutka po leczeniu operacyjnym oraz radio- i chemioterapii pozostaje zwiększone przez długi, dokładnie nieokreślony czas. Wykazano, Ŝe w przypadku guzów z receptorami estrogenowymi ryzyko to moŜna zmniejszyć, stosując tamoksyfen (p. Tamoksyfen w leczeniu niezaawansowanego raka sutka - metaanaliza). Takie leczenie jest skuteczne tylko przez 5 lat po operacji, a jego dłuŜsze stosowanie moŜe być nawet szkodliwe. Dotychczas nie znano skutecznych metod zmniejszających ryzyko wznowy po tym czasie. Prowadzone są badania z zastosowaniem inhibitorów aromatazy (kluczowego enzymu w syntezie estrogenów), wśród nich letrozolu.

Pytanie kliniczne

Czy stosowanie letrozolu u kobiet z niezaawansowanym rakiem sutka, u których przed mniej niŜ 3 miesiącami zakończono około 5-letnie leczenie uzupełniające tamoksyfenem, zmniejsza ryzyko wznowy raka?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT Lokalizacja

425 ośrodków w Ameryce Północnej i Europie (takŜe w Polsce) Badani

Kryteria kwalifikujące: kobiety, które w ciągu ostatnich 3 miesięcy ukończyły około 5-letnie (4,5-6 lat) leczenie uzupełniające tamoksyfenem z powodu pierwotnego raka sutka, z obecnymi receptorami estrogenowymi i(lub)

progesteronowymi, w wieku >=50 lat lub młodsze, ale po menopauzie lub usunięciu jajników przed rozpoczęciem terapii tamoksyfenem, lub przed menopauzą i <50 rŜ. w chwili rozpoczęcia terapii tamoksyfenem, które przestały

miesiączkować w czasie chemioterapii lub przyjmowania tamoksyfenu, lub kobiety z charakterystycznymi dla okresu pomenopauzalnego stęŜeniami LH i FSH; wynik 0-2 w 6-stopniowej skali czynnościowej Eastern Cooperative Oncology Group (0-5, mniejsza wartość oznacza lepszy ogólny stan czynnościowy), oczekiwany czas przeŜycia >5 lat; u chorych z objawami lub nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych krwi wykluczenie przerzutów odległych za pomocą badań obrazowych.

Kryteria wykluczające: m.in. inny nowotwór złośliwy w wywiadach, z wyjątkiem raka skóry lub raka szyjki macicy in situ.

Wyjściowo badane grupy nie róŜniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyj ś ciowa charakterystyka badanej populacji*

wiek 62 lata (mediana)

rodzaj leczenia operacyjnego

- tumorektomia 57%

- mastektomia 50%

Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po ... http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=15811&print=1

2 z 3 2008-02-12 22:31

- usunięcie węzłów chłonnych pachowych 95%

przebyta radioterapia uzupełniająca 60%

przebyta chemioterapia uzupełniająca 46%

przerzut do węzłów chłonnych pachowych 46%

przebyte złamanie kości 12%

rozpoznana osteoporoza 12%

rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa 12%

* wybrane cechy, przybliŜone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chore przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywały doustnie odpowiednio:

- letrozol 2,5 mg/d - placebo.

Planowano kontynuowanie leczenia przez 5 lat. Zabronione było równoczesne stosowanie modulatorów receptora estrogenowego lub hormonalnej terapii zastępczej; dozwolone było przerywane leczenie estrogenami podawanymi dopochwowo.

Punkty ko ń cowe lub oceniane zmienne - główny: przeŜycie bez choroby;

- dodatkowe: 1) zgon z jakiejkolwiek przyczyny, 2) objawy niepoŜądane.

Definicje:

- przeŜycie bez choroby - przeŜycie bez wznowy raka (w sutku, ścianie klatki piersiowej, węzłach chłonnych), przerzutów odległych i nowego guza w drugim sutku.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 5157 chorych: 2575 otrzymywało letrozol, a 2582 - placebo. Okres obserwacji wynosił średnio 2,4 roku. Badanie przerwano wcześniej, niŜ zaplanowano, ze względu na zaobserwowane korzyści ze stosowania letrozolu.

W grupie leczonej letrozolem, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono:

- mniejsze ryzyko wznowy lub wystąpienia raka drugiego sutka (75 vs 132 przypadków, HR: 0,57, 95% CI: 0,43-0,75) (tab. 2) i zwiększenie oszacowanego na tej podstawie odsetka 4-letnich przeŜyć bez choroby (93% vs 87%; róŜnica 6%, 95% CI: 2,0-10,1);

- brak znamiennej róŜnicy pod względem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (31 vs 42 zgonów, HR: 0,76, 95% CI:

0,48-1,21) (tab. 2).

Tabela 2. Letrozol w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotowi raka sutka w okresie 2,4 roku (mediana)

Punkt końcowy badania Placebo (%) Letrozol (%) RRR* (95% CI) NNT* (95% CI)

wznowa lub rak drugiego sutka 5,1 2,9 43% (25-56) 47 (35-80)

zgon z jakiejkolwiek przyczyny 1,6 1,2 24% (od -21 do 52) -

* RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule. W analizie autorzy badania wzięli pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale i moment jego wystąpienia, a przedstawione NNT i RRR (będące w tym przypadku pochodną HR wyliczonego przez autorów badania) odzwierciedlają ten fakt.

W dodatkowej, retrospektywnej analizie podgrup wyodrębnionych ze względu na obecność przerzutów w węzłach chłonnych pachowych stwierdzono skuteczność letrozolu zarówno w podgrupie z obecnością przerzutów (HR: 0,60; p = 0,005), jak i w podgrupie bez przerzutów (HR: 0,47; p = 0,003).

Większość objawów niepoŜądanych miała łagodny charakter. Z badania wycofało się po 1% chorych z obu grup. W

grupie leczonej letrozolem częściej niŜ w grupie placebo występowały uderzenia gorąca (47,2% vs 40,5%), zapalenie

stawów (5,6% vs 3,5%), ból stawów (21,3% vs 16,6%) oraz ból mięśni (11,8% vs 9,5%), natomiast rzadziej krwawienia z

dróg rodnych (4,3% vs 6,0%). Nie stwierdzono znamiennej róŜnicy pod względem częstości występowania osteoporozy

Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po ... http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=15811&print=1

3 z 3 2008-02-12 22:31

(5,8% vs 4,5%; p = 0,07), złamań (3,6 vs 2,9%), hipercholesterolemii (11,9% vs 11,5%) oraz incydentów sercowo-naczyniowych (4,1 vs 3,6%).

Wnioski

U kobiet po menopauzie z hormonowraŜliwym niezaawansowanym rakiem sutka stosowanie letrozolu przez 2,4 roku (mediana) po zakończeniu około 5-letniego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem zmniejszyło ryzyko wznowy raka lub wystąpienia raka w drugim sutku i zwiększyło oszacowany odsetek 4-letnich przeŜyć bez choroby.

Opracowali: lek. Łukasz Strzeszy

ń ski,

dr med. Wiktoria Le ś niak, prof. dr med. Roman Jaeschke

Kierownik Oddziału B Kliniki Radioterapii Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie Komentarz

Wprowadzenie uzupełniającego (adiuwantowego) leczenia systemowego chorych na raka piersi stanowi jedno z bardziej doniosłych osiągnięć onkologii w XX wieku. W latach 70. opublikowano wyniki badań z randomizacją, w których wykazano, Ŝe uzupełniająca chemioterapia wielolekowa lub tamoksyfen, a takŜe kastracja istotnie zwiększają odsetki przeŜyć chorych na raka piersi po operacji radykalnej. Szereg dalszych badań i metaanaliz pozwoliło poznać wartość obu metod leczenia uzupełniającego oraz opracować wskazania i zasady tego leczenia. Obecnie uzupełniające leczenie systemowe stosuje się u zdecydowanej większości chorych. Jedynie niewielka podgrupa chorych, w której czynniki rokownicze wskazują na małe ryzyko nawrotu choroby, nie jest kwalifikowana do terapii uzupełniającej (chore bez przerzutów do węzłów pachowych, z rakiem o małym stopniu złośliwości histologicznej, u których guz był mniejszy niŜ 2 cm i miał receptory estrogenowe). Wyniki metaanaliz prowadzonych przez EBCTCG wskazują, Ŝe większość pacjentek odnosi korzyść z zastosowania obu form leczenia, to jest zarówno chemio-, jak i hormonoterapii. Metaanalizy dotyczące uzupełniającego leczenia tamoksyfenem wykazały, Ŝe terapia jest skuteczna tylko u chorych na raka z obecnością receptorów estrogenowych oraz Ŝe leczenie przez 5 lat jest skuteczniejsze od leczenia trwającego krócej, natomiast dotychczas nie wykazano, aby dłuŜsze stosowanie tamoksyfenu wiązało się z poprawą przeŜycia.

Inne formy hormonoterapii stosowane w leczeniu chorych na raka piersi obejmują stosowanie agonistów gonadoliberyny, pochodnych progesteronu oraz inhibitorów aromatazy. Inhibitory aromatazy hamują konwersję androgenów do estrogenów w tkankach obwodowych (np. w tkance tłuszczowej) i powodują u kobiet po menopauzie zmniejszenie stęŜenia krąŜących estrogenów o 70-95%. Pierwszym inhibitorem aromatazy zastosowanym w terapii raka piersi był aminoglutetymid. Jego skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka piersi była ograniczona, a ponadto konieczne było substytucyjne podawanie hydrokortyzonu ze względu na moŜliwość zaburzenia syntezy

kortykosteroidów. Aminoglutetymid stosowano jako formę hormonoterapii II lub III rzutu w leczeniu paliatywnym, natomiast lek ten nie znalazł zastosowania w leczeniu uzupełniającym.

Wprowadzone przed kilkoma laty inhibitory aramatazy nowej generacji (letrozol i anastrazol) okazały się bardziej skuteczne. W badaniach z randomizacją wykazano większą skuteczność nowych inhibitorów aramatazy niŜ

tamoksyfenu w leczeniu zaawansowanego raka piersi. Badanie przedstawione w tym numerze "Medycyny Praktycznej"

stanowi pierwszą próbę kontynuacji uzupełniającej hormonoterapii z zastosowaniem inhibitora aromatazy po 5-letniej terapii tamoksyfenem. Inne podobne badania są w toku. Wyniki wskazują jednoznacznie na moŜliwości dalszej redukcji ryzyka nawrotu raka piersi.

NaleŜy podkreślić, Ŝe badanie zostało przerwane, a komitet monitorujący badanie zalecił ujawnienie wyników uczestniczącym pacjentkom i opinii publicznej. Sytuacja taka rzadko się zdarza, jakkolwiek naleŜy przypomnieć, Ŝe badanie NSABP-P1, w którym oceniano prewencję raka piersi z zastosowaniem tamoksyfenu, równieŜ zostało przerwane przed uzyskaniem planowanego naboru kobiet. Postępowanie takie budzi wątpliwości z punktu widzenia badawczego, poniewaŜ nie będzie moŜna ocenić wpływu planowanego 5-letniego leczenia letrozolem na redukcję ryzyka nawrotu raka piersi oraz ryzyka zgonu z innych przyczyn. NaleŜy jednak podkreślić, Ŝe przeprowadzenie tymczasowych analiz było załoŜone w planie badania, który przewidywał teŜ moŜliwość jego wcześniejszego zakończenia. W tym kontekście wcześniejsze zakończenie badania i ujawnienie, co pacjentki otrzymywały (lek czy placebo), naleŜy uznać za uzasadnione, wynikające z etycznej konieczności poinformowania pacjentek o wynikach wskazujących na korzystny efekt leczenia letrozolem.

prof. dr hab. med. Stanisław Korzeniowski

Kierownik Oddziału B Kliniki Radioterapii Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

Więcej informacji znajdą Państwo na stronie http://www.mp.pl Copyright © 1996 - 2007 Medycyna Praktyczna