PRACE ORYGINALNE
Tomasz BASTA1 Iwona GAWRON2 Krzysztof MIROCKI1 Dorota BABCZYK3 Robert JACH1
Analiza typu histologicznego i stopnia
zaawansowania klinicznego raka szyjki macicy jako czynników prognostycznych wśród kobiet
leczonych w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM w latach 2001-2014
1Oddział Kliniczny Endokrynologii Ginekologicznej, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Kierownik:
Dr hab. n. med. Robert Jach
2Oddział Kliniczny Ginekologii i Onkologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Kierownik:
Prof, dr hab. n. med. Kazimierz Pityński
3Oddział Kliniczny Położnictwa i Peńnatologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Kierownik:
Dr hab. n. med. Hubert Huras
Dodatkowe słowa kluczowe:
rak szyjki macicy chemioradioterapia rak gruczołowy 5-letnie przeżycie
stopień zaawansowania klinicznego
Additional key words:
cervical cancer chemoradiotherapy adenocarcinoma 5-year survival staging
Adres do korespondencji:
Iwona Gawron
Oddział Kliniczny Ginekologii i Onkologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków, ul. Kopernika 23
e-mail: iwonagawron@gmail. com
Wstęp: Rak szyjki macicy (RSM) jest czwartym, pod względem często
ści nowych zachorowań, nowotworem u kobiet oraz trzecią przyczyną zgonów nowotworowych kobiet na świecie.
Przeżycie pacjentek z RSM zależy od wielu czynników, w tym od rodzaju nowotworu, stopnia zróżnicowania, zaawansowania klinicznego wg FIGO oraz sposobu leczenia.
Materiał i metody: Analiza prze
życia 524 pacjentek z rozpoznanym inwazyjnym i nieinwazyjnym RSM w zależności od rozpoznania histopato
logicznego, stopnia zaawansowania klinicznego, stopnia złośliwości nowo
tworu oraz zastosowanej kombinacji leczenia.
Wyniki: Stwierdzono 2-krotne zwiększenie ryzyka zgonu przy roz
poznaniu wg kolejności HSIL > ca planoepitheliale > adenocarcinoma
> sarcoma. Stopień zróżnicowania 2 i 3 istotnie zmniejsza średni czas przeżycia pacjentek z rozpoznanym nowotworem szyjki macicy. Im wyższe zaawansowanie kliniczne nowotworu, tym krótszy średni czas przeżycia.
Wykazano zwiększenie ryzyka zgonu o 46%, przy każdym przejściu o jeden stopień wg FIGO. Ryzyko zgonu rośnie o 4% z każdym rokiem życia kobiety.
Najdłuższym średnim czasem prze
życia, 72 miesiące, charakteryzowała się grupa kobiet poddanych zabie
gowi wyłyżeczkowania, a następnie operacji radykalnej histerektomii/
trachelektomii i limfadenektomii bez dodatkowej radio-/ chemioterapii.
Najkrótszy średni czas przeżycia, 26, 9 miesięcy, odnotowano w grupie pod
danej wyłyżeczkowaniu a następnie radiochemioterapii).
Wnioski: Istotne statystycznie oka
zały się typ histologiczny nowotworu, stopień zaawansowania klinicznego, wiek oraz rodzaj zastosowanego le
czenia.
Introduction: Cervical cancer (CC) is the fourth most common, in terms of incidence of new cases, cancer in women and the third leading cause of cancer deaths in women worldwide.
Survival of patients with CC depends on many factors, including the type of cancer, grading, FIGO staging and treatment.
Material and Methods: Analysis of survival of 524 patients diagnosed with invasive and non-invasive CC de
pending on histopathologic diagnosis, clinical staging, tumor grading and combination of therapy.
Results: The 2-fold increase in the risk of death at diagnosis in order of HSIL> ca planoepitheliale> adenocar- cinoma> sarcoma was noted. Grading 2 and 3 significantly reduces the aver
age survival in patients diagnosed with CC. The higher staging, the shorter the average survival. Each pass by one FIGO stage was shown to increase the risk of death by 46%. The risk of death increases by 4% with every year of woman’s life. The longest average survival, 72 months, characterized a group of women undergoing curet
tage, followed by radical hysterectomy/
trachelectomy and lymphadenectomy without adiuvant radio-/ chemotherapy.
The shortest survival, 26. 9 months, was observed in the group treated with curettage followed by chemoradiation.
Conclusions: Histopathology, clinical staging, grading, age and combination of treatment proved to be significant factors affecting survival in women with CC.
Przegląd Lekarski 2017 /74/1 13
Wstęp
Rak szyjki macicy (RSM) jest czwartym, pod względem częstości nowych zacho
rowań, nowotworem u kobiet oraz trzecią przyczyną zgonów nowotworowych wśród kobiet w skali globalnej [1]. W Polsce w 2013 roku RSM stanowił 3, 7% nowych zachorowań na nowotwory złośliwe wśród kobiet, będąc szóstym, pod względem za
chorowalności, nowotworem złośliwym u kobiet. Jednocześnie RSM stanowił siódmą przyczynę zgonów nowotworowych kobiet w Polsce [2]. Wskaźniki epidemiologiczne różnią się w zależności od wieku pacjentek.
W populacji młodych kobiet (20-44 rok życia) RSM jest drugim najczęstszym nowotworem i odpowiada za 8% zachorowań oraz 11%
zgonów nowotworowych [2].
Wysoka zachorowalność i umieralność na RSM przez lata stanowiły w Polsce nierozwiązany problem epidemiologiczny.
Znane czynniki ryzyka, łatwa możliwość wy
krycia schorzenia oraz długi okres rozwoju choroby pozwalają na wdrożenie skutecznej profilaktyki i opracowanie strategii zwalcza
nia raka szyjki macicy.
RSM jest jednym z nowotworów o dobrze zidentyfikowanych czynnikach etiologicznych. Są nimi przede wszystkim wirusy brodawczaka ludzkiego (Human Papilloma Virus, HPV) o wysokim potencjale onkogennym, przenoszone drogą płciową i wywołujące przewlekłe zakażenie, które jest czynnikiem ryzyka rozwoju wewnątrz- nabłonkowej neoplazji i inwazyjnego raka szyjki macicy [3]. Do czynników ryzyka wystąpienia zakażenia wirusem HPV wymienianych przez WHO (World Health Organization, Światowa Organizacja Zdro
wia) należą: wielokrotna liczba partnerów seksualnych, wielokrotna liczba partnerów seksualnych partnera, zła higiena, nieobrze- zanie, osłabienie odporności (infekcja HIV, leki immunosupresyjne), natomiast czynniki sprzyjające przetrwałej infekcji HPV i pro
gresji do wewnątrznabłonkowej neoplazji to: nieobrzezanie, osłabienie odporności, wielorództwo, doustna antykoncepcja, pale
nie papierosów, inne choroby przenoszone drogą płciową (Chlamydia trachomatis), niewłaściwa dieta [4, 5].
Dominują dwie postacie histologiczne RSM: rak płaskonabłonkowy, który stanowi ponad 80% przypadków oraz rak gruczo
łowy, stanowiący 10-15% przypadków, którego częstość rozpoznań wykazuje tendencję wzrastającą [6]. Aktywność biolo
giczną raka płaskonabłonkowego ocenia się stopniując cechy histologicznej złośliwości w odpowiedniej skali (MGS, malignancy grading system) [7, 8] w celu doboru opty
malnego postępowania leczniczego i oceny rokowania.
Mimo że przeprowadzono niewiele badań dotyczących leczenia raka gruczo
łowego, z reguły nowotwór ten leczy się w podobny sposób jak raka płaskonabłonko
wego [9, 10].
Leczenie RSM we wczesnym stadium zaawansowania obejmuje leczenie chirur
giczne lub radioterapię. Metody chirurgiczne są z reguły zarezerwowane dla choroby w stadium IA, IE31 oraz w niektórych przypad
kach IIA1. Chemioradioterapia jest metodą z wyboru w leczeniu stadiów od IB2 do IVA.
Może być również stosowana u pacjentek, które nie kwalifikują się do leczenia chirur
gicznego [11, 12].
Liczba nowych zachorowań na RSM w krajach wysoko rozwiniętych maleje z uwagi na szerokie stosowanie profilaktyki wtórnej (skriningu cytologicznego) [13]. W Polsce umieralność z powodu RSM wykazuje od połowy siódmej dekady ubiegłego wieku systematyczną tendencję malejącą [14]. W krajach rozwijających się liczba zachorowań stale wzrasta, gdyż badania przesiewowe nie są tam dostępne [15]. Oczekuje się, że wprowadzenie szczepionki przeciwko HPV ograniczy występowanie przewlekłych infekcji HPV, a co za tym idzie, zapobiegnie za pewien czas rozwojowi raka na podłożu HPV [16-18].
Celem badania było porównanie praw
dopodobieństwa przeżycia pacjentek z nieprawidłowym wynikiem badania histopa
tologicznego materiału pobranego z szyjki macicy w zależności od rodzaju nowotworu, stopnia zróżnicowania (grading) i zaawanso
wania klinicznego wg FIGO (Fédération in
ternationale de gynécologie et d’obstétrique, Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) oraz sposobu leczenia - ba
danie retrospektywne w grupie pacjentek Kliniki Ginekologii i Onkologii w Krakowie w latach 2001-2014.
Materiał i Metodyka
Do badania włączono 524 kobiety ze średnią wieku 53 lata (20-86 lat), diagnozo
wane i leczone z powodu raka szyjki macicy w Klinice Ginekologii i Onkologii Uniwersy
tetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie w latach 2001-2014.
W badaniu przeprowadzono analizę przeżycia pacjentek z rozpoznanym inwa
zyjnym RSM i rakiem szyjki macicy in situ - CIS (carcinoma in situ, rak nieinwazyjny).
Pacjentki wyszukano analizując zasoby archiwalne Kliniki Ginekologii i Onkologii UJ CM w Krakowie w latach 2001-2014.
Czas przeżycia od momentu rozpoznania (pobrania materiału z szyjki macicy) do zgonu oparto o daty zgonów pochodzące z Departamentu Ewidencji Państwowych na dzień 20. 10. 2014r.
Badania kolposkopowe oraz biopsje szyjki pod kontrolą kolposkopii wykonano w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM w Krakowie, a ocena preparatów histolo
gicznych wykonywana była w Katedrze Patomorfologii UJ CM.
Do badania włączono pacjentki, u któ
rych wykonano zabieg pobrania wycinków z tarczy części pochwowej szyjki macicy i/lub wyłyżeczkowania kanału szyjki i jamy macicy w celu weryfikacji zmian makroskopowych i/lub ultrasonograficznych podejrzanych o proces nowotworowy, stwierdzonych przez lekarza ginekologa, który na tej podstawie skierował je na badanie kolposkopowe i/
lub wyłyżeczkowanie kanału szyjki i jamy macicy.
Z badania wyłączono kobiety u których wcześniej stwierdzono RSM, nowotwór o innej lokalizacji, zgłaszające się na wizytę kontrolną po leczeniu nowotworu narządu rodnego (w tym RSM, trzonu macicy lub jajnika), skierowane na podstawie jedynie nieprawidłowego wyniku cytologicznego
oraz pacjentki niepełnoletnie. Na podsta
wie wyniku histopatologicznego określano typ histologiczny i stopień zróżnicowania nowotworu oraz obecność naciekania. W przypadku potwierdzenia procesu nowo
tworowego, oprócz badania klinicznego (ocena wg FIGO), wykonywano dodatkowo badania obrazowe (ultrasonografia, to
mografia komputerowa). Po ocenie stanu klinicznego pacjentki podejmowano decyzję o sposobie leczenia: histerektomia, histe- rektomia radykalna z limfadenektomią, chemio - radioterapia lub radioterapia (tele-/
brachyterapia), lub leczenie paliatywne.
W niektórych przypadkach wykonywano jedynie konizację szyjki macicy lub miej
scowe wycięcie zmiany przy pomocy pętli elektrycznej-LEEP (loop electro-excisional procedure). Zabiegi operacyjne oraz cykle chemioterapii i brachyterapii wykonano w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM, na
tomiast kursy radioterapii w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie.
Punktem początkowym badania była data zabiegu wyłyżeczkowania kanału szyjki i jamy macicy i/lub pobrania wycinków z tarczy części pochwowej szyjki macicy.
Jako punkt końcowy przyjęto datę zgonu pacjentki - dane uzyskano z Departamentu Ewidencji Państwowych w dniu 20. 10. 2014r.
Analizę danych rozpoczęto od statystyki opisowej grupy, wykorzystując testy chi- -kwadrat Pearsona. Następnie porównano przeżycia w podgrupach wykorzystując porównanie krzywych Kaplana-Meiera, modele proporcjonalnego hazardu Coxa oraz ANOVA jednoczynnikowa i ANOVA Kruskala-Wallisa. Jako poziom istotności przyjęto p<0, 05. Do obliczeń wykorzystano pakiet SPSS V10. 0. Analizę prowadzono za pomocą programu SPSS V10. 0 i częściowo SPSS V22. 0.
Wyniki
W grupie analizowanych pacjentek zmienna wiek miała rozkład normalny, co po
średnio świadczy o dobrym doborze próby (skośność 0, 06 w teście Kołmogorowa-Smir- nowa, p>0, 05 - brak podstaw do odrzucenia HO mówiącej o normalności rozkładu).
Analiza przeżycia dla całej grupy Przeprowadzono analizę przeżycia dla całej grupy metodą Kaplana-Meiera (Ryc.
1). Średni czas przeżycia dla całej grupy to 49 miesięcy = 4 lata i 1 miesiąc (95%
Cl 46-52 miesiące). W czasie obserwacji stwierdzono 156 zgonów (30% przypad
ków). 368 pacjentek nadal żyło w momen
cie zakończenia badania. 75% badanych przeżyło więcej niż 34 miesiące (2 lata i 10 miesiące). Obliczono prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia dla całej grupy (Tab. I).
Rozpoznanie histopatologiczne W badaniu histopatologicznym stwier
dzono prawidłowy nabłonek w około 13%
przypadków, neoplazję wewnątrznabłon- kową dużego stopnia (HSIL) w ok. 8%
przypadków, raka płaskonabłonkowego szyjki macicy w ok. 58% przypadków, gru- czolakoraka w ok. 12% przypadków, 6 przy
padków mięsaka (1, 14%) oraz inne rzadko spotykane nowotwory, stanowiące razem 1, 9% przypadków (rak anaplastyczny, chło-
14 T. Basta i wsp.
niak, lymphoepithelioma, ca microcellulare, rak neuroendokrynny, rak surowiczy). Braki danych na poziomie 5% (Ryc. 2).
Po wykluczeniu przypadków z prawidło
wym wynikiem badania histopatologicznego w grupie pozostało 456 pacjentek. Średni czas przeżycia dla całej grupy to 51 mie
sięcy = 4 lata i 3 miesiące (95% Cl 48-55 miesiące; Ryc. 3). Obliczono prawdopo
dobieństwo 5-letniego przeżycia dla całej grupy z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego (Tab. II).
Tabela I
Prawdopodobieństwo przeżycia w badanej grupiewczasie1-5 lat.
Survival rate in theanalyzedgroup over1-5years.
Czas (lata) 1 2 3 4 5
Prawdopodobieństwo przeżycia% 88,74 79,20 74, 44 71,69 68,45
Tabela II
Prawdopodobieństwo przeżyciaw grupiez nieprawidłowym wynikiembadania histopatologicznegow czasie 1-5 lat.
Survivalrate in the group with abnormal histopathologyover1-5 years.
Czas(lata) 1 2 3 4 5
Prawdopodobieństwo przeżycia % 89,4 80, 2 74, 6 71,7 68,2
Porównano przeżycie Pacjentek z prawi
dłowym i nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego wykorzystując metodę Kaplana-Meiera (Ryc. 4).
Z uwagi na podobny odsetek obserwacji uciętych (73 i 61%) i większe znaczenie kliniczne zgonów we wczesnych etapach rozpoznania zastosowano test Wilcoxona wg Ghana nie stwierdzając różnic istotnych statystycznie (p=0, 247).
Następnie przeanalizowano prawdo
podobieństwo przeżycia w zależności od
rozpoznania histopatologicznego, pomijając w analizie wyniki prawidłowe. Grupy porów
nano wykorzystując analizę przeżycia Ka
plana-Meiera - test Coxa-Mentela (Ryc. 5).
Stwierdzono znamienne różnice między porównywanymi grupami (p=0, 00002).
Najlepiej rokującym rozpoznaniem w grupie nieprawidłowych wyników histopa
tologicznych był HSIL. W trakcie trwania badania w tej grupie zmarły 4 osoby, co stanowi 9% pacjentek z histopatologicznie potwierdzoną neoplazją śródnabłonkową dużego stopnia. Średnie przeżycie w tej grupie to 67 miesięcy (5 lat i 7 miesięcy).
W grupie kobiet z rozpoznaniem carcinoma planoepitheliale średnie przeżycie wyniosło 51 miesięcy (4 lata i 3 miesiące). 87 pa
cjentek (29%) zmarło w czasie obserwacji.
Wśród pacjentek z adenocarcinoma średni czas przeżycia to 47 miesięcy (3 lata i 11 miesięcy). Prawie połowa pacjentek (41%, 26 osób) nie przeżyła okresu obserwacji.
Najgorzej rokującą grupą były chore na mięsaka szyjki macicy - prawie wszystkie przypadki zakończone zgonem (5/6, 83%), średnie przeżycie 22 miesiące (1 rok i 10 miesięcy).
Przegląd Lekarski 2017/74/1 15
Czas
Rycina 5
Prawdopodobieństwo przeżycia metodą Kaplana-Meiera w zależnościod wyniku badania histopatologicznego.
Survival rate using Kaplan-Meier methoddepending on histopathological diagnosis.
Rycina 6
Analizęprzeżycia Kaplana-Meieraw zależności odstopnia zróżnicowania nowotworu.
Analysisof survival using Kaplan-Meier methoddepending on grading.
Aby ocenić ryzyko względne związane z typem rozpoznania histopatologicznego wykonano analizę proporcjonalnego ha
zardu Coxa. Za punkt odniesienia przyjęto rozpoznanie zmian przedrakowych HSIL.
Przeanalizowano odchylenia reszt w poszu
kiwaniu przypadków odstających - usunięto dwa skrajne przypadki. Pozostałe reszty z SD od -1, 7 do 2, 6. Sprawdzono proporcjo
nalność hazardu za pomocą skalowanych reszt Shoenfelda - stwierdzono we wszyst
kich klasach rozpoznania p>0, 05. Uzyskano dobre dopasowanie modelu (-2logL 1431, AIC 1439) oraz istotność statystyczną otrzy
manych wyników (p=0, 000036).
W porównaniu do kobiet ze zmianami przednowotworowymi, kobiety z rozpo
znanym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy mają ponad trzykrotnie większe ryzyko zgonu (HR 3, 63; 95% Cl 1, 33-9, 89), pacjentki z gruczolakorakiem ponad pięcio
krotnie większe ryzyko zgonu (HR 5, 62; 95%
Cl 1, 95-16, 09), a przy rozpoznaniu mięsaka ryzyko zgonu jest aż 17 razy wyższe (HR 17, 42; 95% Cl 4, 65-65, 19; Tab. III).
Stopień zróżnicowania nowotworu (grading)
Porównano pacjentki wg stopnia zróżni
cowania nowotworu - grading 1-3. Wykona
no analizę przeżycia Kaplana-Meiera (test Coxa-Mantela - dla analizy w warstwach) nie stwierdzając istotnych różnic w czasach przeżycia między grupami (p=0, 27; Ryc. 6).
Biorąc pod uwagę wizualnie widoczne różnice między grupami porównano krzywe przeżycia między grupami grading 1 i 2.
Wykonano test Wicoxona wg Ghana nie stwierdzając istotnych różnic między grupa
mi (p=0, 37). Podobnie porównując grupę z grading 1 i 3 nie uzyskano istotnych różnic (obserwacje ucięte odpowiednio 85% i 69%, test Wilcoxona wg Pęto i Pęto, p=0, 16).
W kolejnym kroku porównano średni czas przeżycia w zależności od stopnia zróżnicowania nowotworu wykorzystując test ANOVA jednoczynnikowa. Spełniono założenie o jednorodności wariancji (test Lavena, p=0, 09). W celu uzyskania rozkładu normalnego czasu przeżycia przeprowa
dzono transformację Boxa-Coxa (rozkład
Tabela III
Czas przeżycia i ryzyko względne zgonuwzależności odrozpoznania histopatologicznego.
Survival andrelative riskof death depending on the histopathological diagnosis.
Czas przeżycia (lata)/ rozp.histologiczne 1 2 3 4 5 HR
HSIL 100 95,2 95,2 95, 2 91, 2 1
Carcinoma planoepitheliale 88,3 86,5 76,4 71, 3 68, 7 3,63
Adenocarcinoma 88,0 74,0 65,1 61, 0 55,4 5,62
Sarcoma 66, 7 50,0 33,3 11, 1 X 17, 42
inne 70,0 70,0 48, 5 48,5 29,1 9,07
normalny dla p>0, 05 w teście Shaphiro-Wil- ka). Na podstawie testu ANOVA stwierdzono istotną różnicę między co najmniej dwiema grupami (p=0, 036). Stosując testy post hoc (Test Tukeya dla różnych n) udowodniono różnice w średnim czasie przeżycia między kobietami w grupie z grading 1 i 2 oraz 1 i 3 grupami (poziom istotności odpowiednio p=0, 014 i p=0, 028). Średni czas przeżycia kobiet z rozpoznanym nowotworem; w stop
niu zróżnicowania 1 (G1) to 78 miesięcy (6 lat i 6 miesięcy), 95% Cl 58-98 miesięcy; w G2 to 52 miesiące (4 lata i 4 miesiące), 95%
Cl 45-58 miesięcy; w G3 to 48 miesięcy (4 lata), 95% Cl 38-59 miesięcy. Zatem stopień zróżnicowania 2 i 3 istotnie zmniejsza średni czas przeżycia pacjentek z rozpoznanym nowotworem szyjki macicy.
Stopień zaawansowania klinicznego wg FIGO
Kolejnym krokiem w analizie danych było porównanie grup pod względem stop
nia zaawansowania nowotworu wg FIGO.
Z uwagi na brak jednorodności wariancji (test Levena p=0, 0182) i normalności rozkładu (p<0, 05 w teście Shaphiro-Wilka) zastosowano test ANOVA nieparametrycz
na Kruskala-Wallisa (Ryc. 7). Stwierdzo
no istotne różnice (p=0, 0006) w czasie przeżycia między grupami. Wartości p dla porównań wielokrotnych między grupami IA i IIIB oraz IB i 11IB okazały się statystycznie istotne (istotność na poziomie odpowiednio p=0, 000984 i p=0, 030962). Średnie przeży
cie dla grup:
W stopniu zaawansowania FIGO IA 79 miesięcy (6 lat i 7 miesięcy), 95% Cl 59-98 miesiące; w stopniu zaawansowania FIGO
IB 60 miesięcy (5 lat), 95% Cl 50-70 miesię
cy; w stopniu zaawansowania FIGO HA 70 miesięcy (5 lat i 10 miesięcy), 95% Cl 41-98 miesięcy; w stopniu zaawansowania FIGO 11B 40 miesięcy (3 lata i 4 miesiące), 95% Cl 25-56 miesięcy; w stopniu zaawansowania FIGO IIIA 15 miesięcy (1 rok i 3 miesiące), oparte na 1 przypadku; w stopniu zaawan
sowania FIGO IIIB 40 miesięcy (3 lata i 4 miesiące); 95% Cl 29-50 miesięcy.
Im wyższe zaawansowanie nowotworu, tym krótszy średni czas przeżycia.
Wykonano również analizę przeżycia porównując krzywe Kaplana-Meiera dla grup z różnym stopniem zaawansowania nowotworu wg FIGO (Ryc. 8). Porównanie krzywych wg testu Coxa-Mentela potwierdzi
ło istotne różnice między grupami (istotność statystyczna na poziomie p= 0, 00007).
Aby ocenić ryzyko względne związane ze stopniem zaawansowania klinicznego nowotworu wg FIGO wykonano analizę proporcjonalnego hazardu Coxa. Za punkt odniesienia przyjęto stopień IA zaawanso
wania raka szyjki macicy. Przeanalizowano odchylenia reszt w poszukiwaniu przypad
ków odstających - usunięto dwa skrajne przypadki.
Wyższe zaawansowanie kliniczne nowotworu zwiększa ryzyko zgonu o 46%
(HR 1, 46; 95% Cl 1, 25-1, 72) przy kwalifi
kacji wyższej o 1 stopień w skali FIGO (na poziomie istotności p<0, 0000).
Sposób leczenia
Następnie podzielono pacjentki wg za
stosowanej kombinacji sposobu leczenia.
222 pacjentki (42, 53%) poddano wyłącznie zabiegowi wyłyżeczkowania kanału szyjki
16 T. Basta i wsp.
Rycina 7
Średni czas przeżycia w zależności od stopnia zaawansowaniaklinicznego w teście ANOVA nieparametryczna Kruskala-Wallisa.
Mediansurvival time in ANOVAnonparametricKruskal-Wallis test depending on FIGO clinical staging.
Prawdopodobieństwo przeżycia Kaplana-Meiera o Kompletne Ucięte Warunek pomijania: v9=0 orv23=3
Rycina 8
Prawdopodobieństwo przeżycia Kaplana-Meiera w zależnościod stopnia klinicz nego zaawansowania FIGO.
Survival rate using Kaplan-Meier methoddepending on FIGOclinicalstaging.
Legenda:
---Wyłącznie zabiegwyłyżeczkowania
Wyłyżeczkowanie + radioterapia
Wyłyżeczkowanie + chemioterapia
— - Wyłyżeczkowanie + radio-chemioterapia
Wyłyżeczkowanie + operacjaradykalna
Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna+ radioterapia
---Wyłyżeczkowanie+ operacja radykalna + chemioterapia
---Wyłyżeczkowanie + operacjaradykalna + radio-chemioterapia
Rycina9
Analiza przeżycia metodą Kaplana-Meierawzależności od zastosowanego leczenia.
Analysis of survival using Kaplan-Meier method depending on the mode of treatment.
i jamy macicy lub konizacji/ zabiegowi miejscowego usunięcia zmiany. Operację radykalnej histerektomii (lub trachelektomii) z limfadenektomią przeszło 236 pacjentek (45, 22%). Spośród nich 52 kobiety (9, 96%) zostały poddane radioterapii, 16 (3, 07%) chemioterapii, a 26 (4, 98%) radiochemio- terapii. 34 pacjentki (6, 51%) po zabiegu łyżeczkowania otrzymały radioterapię, 12 z nich (2, 30% ogółu) miało dodatkowo chemioterapię. 18 (3, 45%) pacjentek po wyłyżeczkowaniu otrzymało chemioterapię, na której zakończono leczenie (Tab. IV). W przypadku 2 pacjentek dane były niepełne.
Porównano krzywe przeżycia Kaplana- -Meiera w zależności od zastosowanego leczenia. Test Coxa-Mantela wykazał istot
ność statystyczną na poziomie p<0, 0000 (Ryc. 9; Tab. V).
Najdłuższym średnim czasem przeżycia (72 miesiące) charakteryzowała się grupa pacjentek poddanych zabiegowi wyłyżecz
kowania, a następnie operacji radykalnej hi
sterektomii (lub trachelektomii) i limfadenek-
Tabela IV
Odsetek pacjentekwg zastosowanej kombinacji sposobuleczenia.
Percentagedistributionofpatients according to the combinationoftreatment methods.
Sposób leczenia pacjentek po wyłyżeczkowaniu n % ogółu % grupy
Bez operacjiradykalnej 286 54,78
Bez następowego leczenia 222 42,53 77,62
Wyłyżeczkowanie+ radioterapia 34 6,51 11,89
Wyłyżeczkowanie + chemioterapia 18 3,45 6, 29
Wyłyżeczkowanie + radio-chemioterapia 12 2,30 4,20
Operacjaradykalna 236 45, 22
Wyłyżeczkowanie + operacjaradykalna 142 27,20 60,17
Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia 52 9,96 22,03 Wyłyżeczkowanie + operacjaradykalna + chemioterapia 16 3,07 6,78 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna +radio-chemioterapia 26 4,98 11,02
tomii bez dodatkowej radio-/ chemioterapii (Ryc. 10). Najkrótszy średni czas przeżycia (26, 9 miesięcy) zaobserwowano w grupie poddanej wyłyżeczkowaniu a następnie
radiochemioterapii. Po przestudiowaniu poszczególnych przypadków zakwalifiko
wanych do tego typu leczenia większość dotyczyła raków płaskonabłonkowych szyjki
Przegląd Lekarski 2017 /74/1 17
Tabela V
Prawdopodobieństwo przeżyciaw czasie 1 -5 lat oraz ryzyko względnewzależności odsposobuleczenia.
Survival rate over1 - 5 years and relativeriskdepending on the mode of treatment.
Czas przeżycia (lata) / sposób leczenia 1 2 3 4 5 HR P
Wyłączniezabieg wyłyżeczkowania 88,7 80, 1 71,1 66, 7 60, 8 1
Wylyżeczkowanie +radioterapia 93,6 79,3 74, 2 74, 2 74, 2 0,73 0, 436
Wylyżeczkowanie +chemioterapia 70,0 55,6 38, 9 27, 8 27,8 2,61 0, 001
Wylyżeczkowanie+ radio-chemioterapia 85,7 81,8 70, 1 70,1 X 0,84 0, 766
Wylyżeczkowanie + operacja radykalna 93,4 92,1 86, 1 83, 6 81, 7 0,36 0, 000
Wylyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia 93,8 88,6 83,0 78, 8 78,8 0, 45 0,031
Wylyżeczkowanie + operacja radykalna + chemioterapia 81,8 68,8 56, 3 56, 3 56, 3 1,14 0, 738
Wylyżeczkowanie+ operacja radykalna +radio-chemioterapia 88,5 77,8 68, 8 56, 3 56, 3 0,91 0, 808
Analiza proporcjonalnego hazardu Coxa Funkcja przeżycia Breslowa w zależności od zastosowanej terapii
p<0, 05
§ Wyłącznie zabieg wyłyżeczkowania 5 Wylyżeczkowanie + radioterapia 5 Wylyżeczkowanie + chemioterapia
£ Wylyżeczkowanie + radiochemiolerapia 5 Wylyżeczkowanie + operacja radykalna 3E Wylyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia
£ Wylyżeczkowanie + operacja radykalna + chemioterapia
£ Wylyżeczkowanie + oeracja radykalna + radiochemiolerapia
Rycina 10
Średni czas przeżycia w zależnościodsposobu leczenia.
Median survivaltimedepending on the treatment mode.
-e- Wyłącznie wylyżeczkowanie -®- Wylyżeczkowanie + chemioterapia -e- Wylyżeczkowanie + operacja radykalna
Rycina11
Analiza przeżycia w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa w zależności od zastosowanegoleczenia.
Analysis of survival inaCox proportionalhazards model depending on applied Irealment.
macicy (75%) o pośrednim (69%) lub niskim (31%) stopniu zróżnicowania oraz stopniu zaawansowania klinicznego powyżej lub równe IIB wg FIGO, gdzie z uwagi na stan zaawansowania klinicznego operacja rady
kalna nie była możliwa do przeprowadzenia.
Kolejnym krokiem analizy było okre
ślenie ryzyka względnego zgonu przy nieprawidłowym wyniku histopatologicznym materiału z szyjki macicy w zależności od zastosowanego leczenia. Posłużono się modelem proporcjonalnego hazardu Coxa.
Za punkt odniesienia przyjęto pacjentki poddane jedynie zabiegowi weryfikacji hi
stopatologicznej.
Ryzyko zgonu w grupie kobiet podda
nych operacji radykalnej jest około 2, 8-krot- nie niższe (HR 0, 36; 95% Cl 0, 23-0, 57) niż w grupie pacjentek, u których leczenie zabiegowe zakończono jedynie na etapie wyłyżeczkowania/ konizacji. Średni czas przeżycia w tych grupach to odpowiednio 44 miesiące (3 lata i 8 miesięcy) i 72 mie
siące (6 lat).
Kobiety, które oprócz operacji radykalnej otrzymały dodatkowo radioterapię cechują się około 2, 3-krotnie mniejszym ryzykiem zgonu (HR 0, 44; 95% Cl 0, 22-0, 93) w sto
sunku do pacjentek poddanych weryfikacji histopatologicznej.
Kobiety poddane zabiegowi wyłyżecz
kowania, a następnie chemioterapii jako jedynej terapii charakteryzuje 2, 6-krotnie większe ryzyko zgonu (HR 2, 6; 95% Cl 1, 50- 4, 53) w porównaniu do kobiet poddanych
wyłącznie weryfikacji. W grupie tej znalazły się kobiety, u których rozpoznano raka pła- skonabłonkowego szyjki macicy o wysokim stopniu zawansowania klinicznego (powyżej III wg FIGO). Pozostałe metody leczenia nie uzyskały istotności statystycznej na poziomie p<0, 05.
W kolejnym kroku analizy sprawdzono zależność między czasem przeżycia a zastosowaną terapią bez uwzględnienia kombinacji terapii. Pod uwagę wzięto ope
rację radykalną, chemioterapię i radioterapię jako punkt odniesienia przyjmując grupę Pacjentek bez leczenia (poddane jedynie zabiegowi wyłyżeczkowania). Zbudowano model proporcjonalnego hazardu Coxa (Ryc. 11). Proporcjonalność potwierdzono stosując skalowane reszty Shoenfelda - p>0, 05 w każdej podgrupie. Model istotny statystycznie na poziomie p<0, 05. Wyko
nanie operacji radykalnej zmniejsza ryzyko zgonu 2, 3-krotnie (HR 0, 44; 95% Cl 0, 31- 0, 63), natomiast chemioterapia zwiększa ryzyko zgonu 2, 5-krotnie (HR 2, 5; 95%
Cl 1, 69-3, 76) w porównaniu do pacjentek poddanych wyłącznie zabiegowi wyłyżecz
kowania szyjki macicy. Wyniki te są zgodne z wynikami poprzedniego modelu, jednak uzyskano gorsze dopasowanie.
Jako podsumowanie analizy zbudo
wano model proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniający wiek pacjentek jako zmienną modyfikującą, rozpoznanie histo
patologiczne, stopień zróżnicowania nowo
tworu (grading), stopień zaawansowania
klinicznego (FIGO) oraz sposób leczenia (analiza wieloczynnikowa). Uzyskano dobry poziom dopasowania (-2log2, AIC 287).
Proporcjonalność potwierdzono stosując skalowane reszty Shoenfelda - p>0, 05 w każdej podgrupie. Model istotny statystycz
nie na poziomie p<0, 05.
Po usunięciu zmiennych grading i spo
sób leczenia znacznie zmniejszyło się dopa
sowanie modelu oraz pogorszenie istotności statystycznej pozostałych parametrów (AIC 386 w porównaniu do 291). Z tego względu zmienne pozostawiono w modelu.
W ostatecznym modelu proporcjonalne
go hazardu Coxa istotne okazały się wiek, rozpoznanie histopatologiczne oraz stopień zaawansowania klinicznego nowotworu wg FIGO uzyskując istotność statystyczną na poziomie p<0, 05 (Tab. VI). Ryzyko zgonu wzrasta o 4% z każdym rokiem życia ko
biety, u której wykonano wylyżeczkowanie lub biopsję szyjki macicy i rozpoznano histopatologicznie stan przedrakowy (HSIL) lub nowotwór szyjki macicy. Stwierdzono prawie dwukrotny wzrost ryzyka zgonu przy rozpoznaniu wg kolejności HSIL > ca planoepitheliale > adenocarcinoma > sarco- ma. Podobnie im wyższy stopień zaawan
sowania klinicznego wg FIGO tym wyższe ryzyko zgonu - o 46% przy wzroście o jeden stopień, przy niezmienności pozostałych parametrów.
18 T. Basta i wsp.
Tabela VI
Ryzyko względne zgonu w analizie wieloczynnikowej.
Relative risk ofdeath in multivariate analysis.
Składniki modelu HR 95%Cl dla HR P
Wiek 1,04 1,01-1, 07 0,002
Sposób leczenia 0, 99 0,87-1,12 0,833
FIGO 1,38 1, 15-1,66 0,001
Grading 1, 12 0,59-2, 10 0,730
Rozpoznanie histopatologiczne 2,01 1,09-3,71 0,025
Dyskusja
Przeżycie 5-letnie w chorobach no
wotworowych zależy od wielu czynników.
Do najważniejszych czynników progno
stycznych należą: stopień zaawansowania klinicznego, typ histologiczny nowotworu, stopień dojrzałości nowotworu, stan re
gionalnych węzłów chłonnych, zajęcie przymacicz, inwazja naczyń, radykalność postępowania chirurgicznego. Oprócz wy
mienionych, pod uwagę bierze się również takie parametry jak: ploidia DNA jąder ko
mórkowych, stężenie markerów proliferacji, ekspresja wybranych onkogenów, angioge- neza, stężenie markerów nowotworowych oraz kondycja ukiadu immunologicznego [19, 20]. Nie bez znaczenia jest również poziom wydatków przeznaczonych na le
czenie, który w niektórych opracowaniach międzynarodowych uznaje się za jeden z istotniejszych [21].
Metody i wyniki leczenia raka szyjki ma
cicy uległy znacznej ewolucji i poprawie w ciągu ostatnich dekad. Wg danych American Cancer Society w ciągu ostatnich 40 lat w USA śmiertelność z powodu tego nowotworu zmniejszyła się o 50%. Z danych National Cancer Institute wynika, że w USA w latach 2004-2010 5-letni odsetek przeżyć białych kobiet leczonych z powodu RSM wynosił 71% [22].
Obliczone w niniejszym badaniu praw
dopodobieństwo 5-letniego przeżycia chorych z RSM wyniosło 68, 2 %. Wskaź
niki przeżyć prezentowane w niniejszym badaniu różnią się metodą obliczania od względnych wskaźników 5-letnich przeżyć (RSR, relative survival rate) z danych Krajowego Rejestru Nowotworów (KRN), a także od wskaźników publikowanych w ramach EUROCARE (RSC, Relative Survi
val, Cum) [23].
Według danych NFZ w latach 2005-2010 wskaźnik 5-letnich przeżyć wynosił 55%, wg KRN RSR w latach 2003-2005 wskaźnik ten wynosił 54, 4%, a wg EUROCARE wskaźnik RSC dla Polski w latach 1999-2007 wynosił 53, 63%.
Z uzyskanych w badaniu danych wy
nika, że prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia kobiet leczonych z powodu RSM w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM jest większe niż w skali całego kraju. Nie jest to zaskoczeniem, gdyż dane epidemiologiczne z KRN wskazują na najniższe współczynniki umieralności z powodu nowotworów szyjki macicy w województwach małopolskim i lubelskim [14].
Postępowanie terapeutyczne oraz jego wyniki są uzależnione od klinicznego stopnia zaawansowania nowotworu, typu histolo
gicznego i zróżnicowania oraz od wieku
kobiety i chęci zachowania płodności [12].
Leczenie raka mikroinwazyjnego (FIGO IA1, IA2) polega na leczeniu chirurgicz
nym (histerektomia prosta, histerektomia radykalna, trachelektomia, konizacja) lub radioterapii. W USA i Europie standardem leczenia w stopniach FIGO od IB2 do III jest leczenie nie chirurgiczne (radioche- miotarpia) [24]. W stopniu zaawansowania IB i HA, w zależności od wielkości szyjki macicy (< lub >4 cm), stosuje się leczenie operacyjne, radioterapię radykalną (telete- rapię i brachyterapię) skojarzoną z chemio
terapią opartą na cisplatynie albo leczenie operacyjne skojarzone z radioterapią lub radiochemioterapią w różnych sekwencjach czasowych. W stopniach zaawansowania IIB, IIIA, 11IB stosuje się radiochemioterapię, w stopniu IVA i IVB (w zależności od stanu miejscowego i ogólnego chorej) stosujemy radiochemioterapię, radioterapię lub lecze
nie paliatywne.
W omawianym badaniu najdłuższym średnim czasem przeżycia charakteryzowa
ła się grupa pacjentek poddanych zabiegowi konizacji/ wyłyżeczkowania, a następnie radykalnej histerekomii (lub trachelektomii) z limfadenektomią bez dodatkowej radio-/
chemioterapii (HR 0, 36). Natomiast kobiety, które poddane zostały pooperacyjnej radio
terapii miały 2, 3-krotnie mniejsze ryzyko zgonu w porównaniu do kobiet poddanych wyłącznie zabiegowi weryfikacji (HR 0, 45).
Lepsze rokowanie dla kobiet leczonych chirurgicznie bez następowego leczenia adjuwantowego wynika najprawdopodob
niej z niższego stopnia zaawansowania klinicznego i korzystniejszej histopatologii.
Wyniki 5 dużych randomizowanych badań klinicznych wskazują, że radioterapia w połączeniu z chemioterapią, czy to adju- wantowa, czy zastosowana jako leczenie pierwotne, zmniejsza ryzyko zgonu o 30%- 50% w porównaniu do samej radioterapii [25, 26, 27, 28, 29]. Radiochemioterapia opar
ta na cisplatynie jest obecnie standardem postępowania w zaawansowanym raku szyjki macicy i powinna być stosowana jako leczenie uzupełniające u wszystkich pacjentek w stopniu IIB i wyższym oraz u większości pacjentek w stopniu IB2 w celu zoptymalizowania leczenia [12]. Brak istot
nego wpływu pooperacyjnej radiochemiote- rapii na wyniki końcowe można tłumaczyć zaawansowaniem choroby u kobiet zakwali
fikowanych do takiego leczenia, jak również jego potencjalnym efektom niepożądanym.
Dane dotyczące niekorzystnych skutków pooperacyjnej radio- lub radiochemioterapii nie zostały jednoznacznie potwierdzone w badaniach [30]. Badanie skutków ubocznych radio-/ chemioterapii nie było celem pracy.
Adjuwantowa radioterapia z lub bez che
mioterapii może być szczególnie korzystna u pacjentek z rozpoznaniem adenocarcinoma z uwagi na gorsze rokowanie tej postaci histologicznej [12, 25, 31].
Prawie połowa włączonych do badania kobiet z rozpoznaniem gruczolakoraka nie przeżyła okresu obserwacji. Pacjentki z rozpoznaniem raka gruczołowego miały po
nad pięciokrotnie większe ryzyko zgonu niż kobiety z rozpoznaniem HSIL i dwukrotnie większe ryzyko zgonu niż kobiety z rakiem płaskonabłonkowym.
W retrospektywnym badaniu porów
nującym wyniki leczenia operacyjnego z adjuwantową radiochemioterapią w stopniu FIGO IB-IIA wykazano, że rozpoznanie histopatologiczne gruczolakoraka było jedynym istotnym czynnikiem prognostycz
nym wpływającym na przeżycie [32]. Roz
poznanie raka gruczołowego negatywnie wpływa na przeżycie zarówno w rakach we wczesnym i zaawansowanym stopniu klinicznym [33].
Opcje postępowania w RSM zależą nie tylko od wymienionych wcześniej czynni
ków związanych z biologią nowotworu lub zależnych od pacjentki, ale także od tradycji ośrodków, wypracowanych standardów chirurgicznych oraz organizacji radio- i chemioterapii.
Wydaje się, że dłuższy czas przeżycia chorych może zostać osiągnięty poprzez zmianę struktury zaawansowania klinicz
nego zgłaszających się do leczenia kobiet, czyli poprawy wydolności profilaktyki wtórnej oraz skoncentrowania leczenia tych cho
rych w dużych ośrodkach dysponujących kompleksowym podejściem do leczenia, obejmującym wszystkie opcje postępowania terapeutycznego [34].
Wnioski
Prawdopodobieństwo przeżycia pacjen
tek z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego z szyjki macicy zależy od rodzaju nowotworu.
Kobiety z rozpoznanym rakiem plasko- nabłonkowym szyjki macicy mają ponad trzykrotnie większe ryzyko zgonu, pacjentki z gruczolakorakiem ponad pięciokrotnie większe ryzyko zgonu, a przy rozpoznaniu mięsaka ryzyko zgonu jest aż 17 razy wyż
sze w porównaniu do kobiet ze zmianami przednowotworowymi.
Prawdopodobieństwo przeżycia kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania histopa
tologicznego materiału pobranego z szyjki macicy zależy od stopnia zaawansowania nowotworu. Im wyższe zaawansowanie nowotworu, tym krótszy średni czas prze
życia. Wyższe zaawansowanie kliniczne nowotworu zwiększa ryzyko zgonu o około 46% przy kwalifikacji wyższej o 1 stopień w skali FIGO.
Prawdopodobieństwo przeżycia kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania histopa
tologicznego materiału pobranego z szyjki macicy zależało od stopnia zróżnicowania nowotworu. Stopień zróżnicowania 2 i 3 istotnie zmniejszają średni czas przeżycia pacjentek z RSM.
Prawdopodobieństwo przeżycia ko
biet z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego
Przegląd Lekarski 2017/74/1 19
