Adres do korespondencji: dr med. Anna Czarnecka, Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Akademia Medyczna,
–
– p po os stta ac ciie e k klliin niic cz zn ne e ii lle ec cz ze en niie e
R
Ro os sa ac ce ea a – – c clliin niic ca all v va arriia an ntts s a an nd d ttrre ea attm me en ntt
ANNA CZARNECKA, JOLANTA TYMICKA
Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med. Eugeniusz Baran
Abstract
Rosacea is a common chronic dermatosis which occurs mainly in middle-aged patients. The etiology of the disease remains unknown but immune and vascular factors seen to play a crucial role. Diagnosis is established based on clinical manifestation. We present the actual classification of clinical variants, pathogenesis and therapy options of the disease.
Key words: rosacea, teleangiectases, treatment.
Streszczenie
Tr¹dzik ró¿owaty jest stosunkowo czêst¹, przewlek³¹ dermatoz¹, dotycz¹c¹ osób w wieku dojrza³ym. Etiopatogeneza choroby jest z³o¿ona i nadal nie w pe³ni wyjaœniona. Ostatnio najwiêksz¹ rolê przypisuje siê zjawiskom immunologicznym
i zaburzeniom naczynioruchowym. Rozpoznanie tr¹dziku ró¿owatego opiera siê g³ównie na kryteriach klinicznych.
W pracy przedstawiamy postacie kliniczne tr¹dziku ró¿owatego oraz aktualne pogl¹dy na temat etiopatogenezy i leczenia choroby.
S³owa kluczowe: tr¹dzik ró¿owaty, teleangiektazje, leczenie.
(PDiA 2005; XXII, 3: 156–160)
Tr¹dzik ró¿owaty jest stosunkowo czêst¹, przewle- k³¹ dermatoz¹ dotycz¹c¹ osób w wieku dojrza³ym, czê- œciej kobiet ni¿ mê¿czyzn, charakteryzuj¹c¹ siê wystê- powaniem wykwitów rumieniowych, grudkowych i krostkowych [1, 2].
Wed³ug ró¿nych statystyk dotyczy od 1 do 10% po- pulacji [2–7]. Czêœciej dotyka osoby z I i II fototypem skóry. Choroba jest rozpowszechniona w Irlandii i w kra- jach skandynawskich [7].
Zwykle choruj¹ osoby w wieku 30–60 lat. Kobiety choruj¹ znacznie czêœciej, lecz ciê¿kie postacie, z ogra- niczonym przerostem, najczêœciej o typie rinophyma do- tycz¹ g³ównie mê¿czyzn.
Zmiany ulegaj¹ zaostrzeniu w okresie oko³omeno- pauzalnym, w czasie ci¹¿y, miesi¹czki i jajeczkowania.
Przebieg choroby jest przewlek³y z okresami za- ostrzeñ i remisji.
Etiopatogeneza jest z³o¿ona i nadal nie w pe³ni wy- jaœniona [1–3, 8, 10, 11]. Wed³ug Milikana rozwój cho-
roby jest zale¿ny od czynników genetycznych i œrodo- wiskowych.
Ostatnio najwiêksz¹ rolê przypisuje siê zjawiskom immunologicznym i zaburzeniom naczynioruchowym.
Zastanawiaj¹ca jest jedna z ostatnich hipotez opubli- kowana przez Dahla i wsp. Uwa¿aj¹ oni, ¿e temperatura skóry pacjentów z tr¹dzikiem ró¿owatym jest wy¿sza ni¿
u osób zdrowych. Podejrzewaj¹, ¿e mo¿e to mieæ wp³yw na sk³ad i zachowanie siê flory bakteryjnej skóry, a w kon- sekwencji na powstawanie zmian zapalnych – grudek i krost. Autorzy ci wykazali, ¿e Staphylococcus epider- malis wyizolowany od pacjentów z tr¹dzikiem ró¿owa- tym by³ betahemolizuj¹cy, podczas gdy u osób z grupy kontrolnej by³ niehemolizuj¹cy. Dodatkowo szczep ten wydziela³ wiêcej bia³ek, m.in. lipazy gronkowcowej, w temp. 37oC w porównaniu z temp. 30oC [8].
Zmiany skórne w tr¹dziku ró¿owatym najczêœciej umiejscowione s¹ na twarzy, g³ównie w jej czêœci œrod-
kowej [12]. Typowe jest zajêcie nosa, policzków, czo³a i podbródka. Rzadziej zmiany wystêpuj¹ na ow³osionej skórze g³owy, za uszami, na bocznych powierzchniach szyi, na dekolcie i w górnej czêœci tu³owia [7].
Rozpoznanie tr¹dziku ró¿owatego opiera siê g³ów- nie na kryteriach klinicznych [12].
Standardowa klasyfikacja przyjêta przez National Rosacea Society wyró¿nia postaæ:
w rumieniow¹ z teleangiektazjami, w grudkowo-krostkow¹,
w przerostowo-naciekow¹, w oczn¹,
w oraz odmianê ziarniniakow¹ tr¹dziku ró¿owatego.
Istnieje mo¿liwoœæ nak³adania siê objawów kilku po- staci tr¹dziku, a tak¿e przejœcie jednej postaci w drug¹ [7, 9].
Postać rumieniowa
Jest wczesnym stadium choroby. Jej objawy to po- cz¹tkowo rumieñ przemijaj¹cy, a w póŸniejszym czasie rumieñ utrwalony [7].
Rumieñ przemijaj¹cy jest napadowym i przejœcio- wym zaczerwienieniem skóry, które mo¿e byæ wywo³a- ne przez ró¿ne bodŸce. Do typowych zalicza siê:
w stres emocjonalny,
w ciep³o (wysoka temperatura otoczenia, gor¹ce napoje i pokarmy, sauna, intensywne æwiczenia fizyczne), w czynniki klimatyczne (wiatr, mróz),
w alkohol,
w promieniowanie UV, w ostre przyprawy,
w kosmetyki o dzia³aniu dra¿ni¹cym,
w leki (steroidy, leki rozszerzaj¹ce naczynia) [9].
Pojawianie siê rumienia jest spowodowane nadreak- tywnoœci¹ naczyñ skórnych na te bodŸce [4].
Z czasem rumieñ staje siê trwalszy, mo¿e utrzymy- waæ siê przez kilka dni lub wystêpowaæ stale. Na pod³o-
¿u rumieniowym niekiedy powstaj¹ teleangiektazje. Ru- mieñ utrwalony i teleangiektazje to tzw. stopieñ I tr¹dzi- ku ró¿owatego [7]. Objawy te s¹ nastêpstwem uszkodzenia œcian naczyñ skórnych, ich trwa³ego rozsze- rzenia oraz tworzenia nowych naczyñ w³osowatych [4].
Postać grudkowo-krostkowa (stopień II trądziku różowatego)
Na pod³o¿u rumienia wystêpuj¹ grudki i krosty [7].
Ich obecnoœæ œwiadczy o wiêkszym nasileniu choroby.
Nie wystêpuj¹ zaskórniki typowe dla tr¹dziku ³ojotoko- wego [13]. Treœæ krost jest ja³owa lub zawiera normal- n¹ florê skóry. Dodatkowo mo¿e byæ widoczne delikat-
ne z³uszczanie oraz zgrubienie skóry spowodowane jej obrzêkiem. Zmiany goj¹ siê w ci¹gu kilku tygodni, bez pozostawienia blizn [7].
Postać przerostowo-naciekowa (stopień II trądziku różowatego) [7]
Objawy tej postaci to guzki i blaszki oraz ograniczo- ne zmiany przerostowe. Guzki i blaszki powstaj¹ na sku- tek powiêkszania i zlewania siê zmian zapalnych [7, 8].
Za rozwój ograniczonych zmian przerostowych odpowie- dzialne s¹ teleangiektazje, przewlek³y obrzêk tkanki ³¹cz- nej skóry oraz przerost i w³óknienie gruczo³ów ³ojowych.
Najczêstsz¹ lokalizacj¹ ograniczonych zmian przerosto- wych jest nos, to tzw. rinophyma. Rzadziej zmiany wy- stêpuj¹ na czole (mentophyma), podbródku (gnatophy- ma), jednej lub obu ma³¿owinach usznych (otophyma) oraz powiekach (blepharophyma) [8]. Mog¹ byæ one je- dynym objawem choroby, zwykle jednak wspó³istniej¹ inne wykwity typowe dla tr¹dziku ró¿owatego [7].
Rinophyma – nos guzowaty – wystêpuje prawie wy-
³¹cznie u mê¿czyzn i wg GwieŸdziñskiego u tych pacjen- tów prawie zawsze stwierdza siê objawy oczne tr¹dziku ró¿owatego [1, 12].
Postać oczna
Etiopatogeneza ocznych zmian nie jest wyjaœniona [14, 15]. Najwiêksz¹ rolê, podobnie jak w powstawaniu zmian skórnych, przypisuje siê zaburzeniom naczynioruchowym i zjawiskom immunologicznym [15, 16].
W badaniach histologicznych i immunologicznych spo- jówki oka u pacjentów z tr¹dzikiem ró¿owatym stwierdzo- no obecnoœæ nacieku zapalnego z³o¿onego z limfocytów CD4, makrofagów, komórek Langerhansa. Stosunek lim- focytów CD4 do CD8 by³ 2-krotnie wy¿szy [16]. W bada- niach na obecnoœæ cytokin prozapalnych w filmie ³zowym stwierdzono znaczne podwy¿szony poziom IL-1 [17].
Niektórzy badacze, jak Hoang-Xuan i wsp. uwa¿aj¹,
¿e objawy oczne s¹ wtórne do zmian powiekowych, byæ mo¿e zwi¹zanych z infekcj¹ gronkowcow¹, infestacj¹ De- modex folliculorum lub nieprawid³owym wydzielaniem gruczo³ów tarczkowych Meiboma. Wysuwaj¹ hipotezê o istnieniu niezidentyfikowanego antygenu, pochodz¹ce- go z chorobowo zmienionych powiek, który powoduje de- stabilizacjê filmu ³zowego. Zmiany filmu ³zowego mog¹ u³atwiaæ penetracjê antygenu do powierzchownej warstwy nab³onka rogówki i powodowaæ wy¿ej opisane zaburze- nia immunologiczne.
Istniej¹ opinie, ¿e objawy oczne dotycz¹ od 3 do 58%
chorych na tr¹dzik ró¿owaty.
Niektórzy uwa¿aj¹, ¿e w ka¿dym przypadku tr¹dziku ró¿owatego wspó³istniej¹ zmiany skórne i oczne [15, 16].
Mimo ¿e przyczyna zaburzeñ w tr¹dziku ró¿owatym pozostaje niejasna, francuscy badacze stwierdzili zale¿- noœæ miêdzy nasileniem objawów naczyniowych typu flushing, blushing na skórze twarzy a stopniem zaawan- sowania zmian w spojówkach. Wed³ug tych badaczy u ok.
30% pacjentów zmiany skórne i oczne rozwijaj¹ siê rów- noczeœnie. U 50% jako pierwsze wystêpuj¹ zmiany skór- ne, a u 20% zmiany oczne poprzedzaj¹ pojawienie siê zmian skórnych. Objawy oczne prawie zawsze wystêpu- j¹ u mê¿czyzn, u których stwierdza siê rinophyma [15].
Zmiany oczne najczêœciej dotycz¹ osób w przedzia- le wieku 51–60 lat i wystêpuj¹ z równ¹ czêstoœci¹ u obu p³ci [20]. Rzadko oczny tr¹dzik ró¿owaty zdarza siê u dzieci i w wieku m³odocianym [12].
Objawy oczne przewa¿nie s¹ obustronne [13]. Naj- czêœciej spotykane objawy to teleangiektazje i nieregu- larny brzeg powiek oraz przewlek³e zapalenie spojówek i brzegów powiek [15, 19].
Doœæ czêsto wystêpuje zespó³ suchego oka, spowo- dowany przede wszystkim nieprawid³owoœciami filmu
³zowego, a w mniejszym stopniu zmniejszonym wydzie- laniem jego wodnej warstwy [17, 20]. Nieprawid³owoœæ filmu ³zowego polega na zaburzeniu jego ci¹g³oœci, co w badaniu klinicznym przejawia siê nieprawid³owym czasem przerwania filmu ³zowego. Jest to wynik dys- funkcji gruczo³ów tarczkowych Meiboma. Dochodzi do rozdêcia i zatkania ich ujœæ, czego nastêpstwem jest zmniejszone wydzielanie warstwy lipidowej filmu ³zo- wego, odpowiedzialnej za jego ci¹g³oœæ, i nieprawid³o- wy czas przerwania filmu ³zowego [21, 22].
Dysfunkcja gruczo³ów Meiboma sprzyja przewlek³ej infekcji gronkowcowej, czego nastêpstwem s¹ nawraca- j¹ce gradówki i jêczmienie [12].
Zmiany rogówkowe wystêpuj¹ czêsto. Ich nasilenie jest ró¿ne, od powierzchownego zapalenia do ciê¿kiego uszkodzenia prowadz¹cego do œlepoty [4]. Najczêœciej s¹ to punktowate ubytki nab³onka rogówki i neowasku- laryzacja obwodowej rogówki. Rzadko dochodzi do po- wstania brze¿nego owrzodzenia rogówki [21].
Sporadycznie wystêpuje przewlek³y limfatyczny obrzêk powiek [27]. Opisywano tak¿e przypadki zapa- lenia têczówki i cia³a rzêskowego z ropostekiem w przedniej komorze oka [12].
Dolegliwoœci ze strony narz¹du wzroku najczêœciej zg³aszane przez pacjentów z tr¹dzikiem ró¿owatym to:
pieczenie i œwi¹d oczu, uczucie cia³a obcego w oku, uczucie suchoœci, mêczliwoœæ powiek, obrzêki powiek, œwiat³owstrêt, ból oczu [27].
Leczenie tr¹dziku ró¿owatego powinno byæ zindy- widualizowane i dobrane optymalnie do podtypu klinicz- nego, nasilenia zmian skórnych oraz czynników wspó³- istniej¹cych (np. miejscowe zaka¿enie Demodex follicu- lorum, obecnoœæ Helicobacter pylori).
Ze wzglêdu na zró¿nicowanie objawów klinicznych i odrêbnoœci histologiczne poszczególnych podtypów istniej¹ pewne ró¿nice w prowadzonej terapii. Szczegól- nej uwagi wymaga leczenie postaci rumieniowej, ze wzglêdu na obecnoœæ u pacjentów z tym podtypem tr¹- dziku ró¿owatego tzw. skóry nadwra¿liwej.
Preparaty stosowane w terapii tr¹dziku ró¿owatego, ze wzglêdu na niewyjaœnion¹ do chwili obecnej etiolo- giê tego schorzenia, s¹ ró¿norodne [4]. W leczeniu na- le¿y uwzglêdniæ poni¿sze czynniki:
1. Kosmetyki.Nale¿y stosowaæ kremy zawieraj¹ce sze- rokopasmowe filtry przeciws³oneczne, odpowiednio dobrane preparaty do codziennej pielêgnacji twarzy, niezawieraj¹ce alkoholu czy substancji dra¿ni¹cych, np. pilinguj¹cych.
2. Leki stosowane miejscowo:
w metronidazol: jest preparatem o wysokiej skuteczno- œci i dobrej tolerancji. Stosowany jest w stê¿eniach od 0,75 do 2% pod postaci¹ ¿elu lub kremu [7, 28];
w erytromycyna i klindamycyna: te antybiotyki stosowa- ne zewnêtrznie przyczyniaj¹ siê do ograniczenia nasi- lenia objawów ropnych [7, 28];
w 10-% sulfacetamid sodu i 5-% siarka: roztwór 10% sul- facetamidu sodu i 5% siarki w postaci lotionu jest sto- sowany w monoterapii lub wspólnie z zewnêtrznie po- dawanym metronidazolem. Wykazuje wysok¹ skutecz- noœæ w redukcji rumienia i grudek [29, 30];
w kwas azelainowy: opisywano korzystny wp³yw na ustê- powanie zmian grudkowo-krostkowych. Ze wzglêdu jednak na mo¿liwoœæ wyst¹pienia podra¿nieñ skóry i uczucie pieczenia nie jest polecany w leczeniu posta- ci rumieniowej [31, 32];
w nadtlenek benzoilu: jest szczególnie skuteczny w po- staci przerostowo-naciekowej. W innych mo¿e dzia-
³aæ dra¿ni¹co [30];
w takrolimus: istniej¹ doniesienia o korzystnym wp³ywie tego preparatu stosowanego pod postaci¹ 0,1% maœci [33];
w retinoidy: pozytywne rezultaty uzyskuje siê, stosuj¹c miejscowo retinoidy w mniejszych stê¿eniach ni¿
w tr¹dziku zwyk³ym (np. tretinoin w stê¿eniu 0,025%);
w pochodne imidazolowe: stosuje siê g³ównie 2% keto- konazol [7].
3. Leczenie ogólne:
w w leczeniu ogólnym szczególn¹ rolê odgrywa grupa tetracyklin. W terapii znalaz³y zastosowanie zarówno tetracykliny I generacji, stosowane podobnie jak w tr¹- dziku zwyk³ym w dawkach podprogowych (250–1000 mg/dobê); jak i II generacji (minocyklina i doksycy- klina). Mechanizm dzia³ania tetracyklin w tr¹dziku ró¿owatym nie zosta³ poznany, uwa¿a siê, ¿e znacze- nie ma ich dzia³anie przeciwzapalne [34, 35];
w wa¿nym antybiotykiem w leczeniu tr¹dziku ró¿owa- tego pozostaje metronidazol stosowany w dawkach
250–500 mg/dobê. Preparat dzia³a korzystnie w przy- padku zmian grudkowo-krostkowych, a nawet wp³y- wa korzystnie na redukcjê rumienia [36];
w makrolidy, jak erytromycyna czy azytromycyna wy- daj¹ siê mniej skuteczne w porównaniu z tetracykli- nami czy metronidazolem [37, 38];
w wielu autorów podaje, ¿e najskuteczniejsze jest lecze- nie ogólne izotretynoin¹ podawan¹ w dawce 0,2–1 mg/kg na dobê. Terapia tym preparatem jest d³ugotrwa-
³a, trwa ok. 3–5 mies. Izotretynoina jest szczególnie po- lecana w postaci przerostowo-naciekowej [7, 28].
4. Œwiat³o i laseroterapia. W opanowaniu rumienia po- mocne s¹ naœwietlania lamp¹ Sollux z niebieskim fil- trem. Teleangiektazje mo¿na usuwaæ za pomoc¹ la- sera lub elektrokoagulacji. W leczeniu rhinophyma stosowany jest laser CO2[4, 28].
5. Leczenie operacyjne. W leczeniu postaci przeros³ej mo¿na stosowaæ chirurgiczne œciêcie tkanek lub der- mabrazjê [7].
6. Leczenie uzupe³niaj¹ce.Niektórzy autorzy w lecze- niu uzupe³niaj¹cym polecaj¹ podawanie witamin o dzia³aniu przeciw³ojotokowym (B2i PP) oraz pre- paratów uszczelniaj¹cych œcianê naczyñ krwiono- œnych (np. trokserutyny) [28]. W postaci ocznej ko- nieczne mo¿e byæ podawanie kropli ze steroidami i sztucznych ³ez [7].
W przypadku wspó³istnienia zaka¿enia Demodex fol- liculorum nale¿y stosowaæ miejscowo krotamiton.
W razie stwierdzenia obecnoœci Helicobacter pylori w ¿o³¹dku warto zastosowaæ eradykacjê [4, 7].
7. Zasady ogólne, które powinny byæ zalecane pacjen- tom z tr¹dzikiem ró¿owatym, to:
w unikanie nadmiernej ekspozycji na s³oñce i wiatr;
w unikanie przebywania w warunkach o zbyt niskiej i zbyt wysokiej temperaturze;
w wykluczenie z diety takich pokarmów, jak ostre przy- prawy, gor¹ce napoje, alkohol;
w zakaz palenia papierosów;
w unikanie stresów;
w ograniczenie nadmiernego wysi³ku fizycznego [29].
8. Leczenie postaci rumieniowej. W leczeniu miejsco- wym tej postaci zaleca siê stosowanie metronidazolu w stê¿eniach: 0,75% i 1%; 10% sulfacetamidu sodu z 5% siark¹ lub erytromycyny. Za niewskazane w tej postaci, mog¹ce doprowadziæ do podra¿nieñ, uwa¿a siê kwas azelainowy i nadtlenek benzolu.
W podtypie rumieniowym dyskusyjne jest w³¹czenie do terapii zewnêtrznych retinoidów. Czêœæ autorów pod- kreœla ich wp³yw na produkcjê kolagenu, wzrost iloœci glikozaminoglikanów, ograniczenie elastozy, zmniejsze- nie teleangiektazji. Rozwa¿enia wymaga te¿ stosowanie inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus i pime- krolimus.
W leczeniu ogólnym tej postaci tr¹dziku ró¿owate- go korzystne jest podawanie na wstêpie kwasu acetylo- salicylowego w niskich dawkach w celu zahamowania skórnej reakcji na obecnoœæ mediatorów zapalnych ta- kich jak prostaglandyny i bradykinina.
Doustne podawanie antybiotyków w postaci rumie- niowej jest znacznie mniej skuteczne ni¿, np. w postaci grudkowo-krostkowej [29].
Piœmiennictwo
1. GwieŸdziñski Z: Tr¹dzik ró¿owaty – patogeneza i leczenie.
Dermatologia 1998; 3: 12-6.
2. Milikan L: Rozpoznawanie tr¹dziku ró¿owatego. Medycyna po Dyplomie 2000; 9: 178-86.
3. Broniarczyk-Dy³a G, Dubla-Beiber M: Wspó³czesne pogl¹dy na etiopatogenezê tr¹dziku ró¿owatego. Nowa Medycyna 1996; 3: 23-5.
4. Górkiewicz-Petkow A, Ka³u¿na L: Prerosacea – patogeneza i leczenie. Dermatologia Estetyczna 2001; 3: 252-7.
5. Ramelet AA.: Teleangiectases. In: Texbook of Cosmetic. Der- matology. R Baran, HI Meibach (eds). Martin Dunitz Ltd. Lon- don, 1998: 378-80.
6. Tisma VS, Basta-Juzbasic A, Dobric I, et al.: Etiopathogene- sis, classification and in treatment of rosacea. Acta Dermato- logica Croatica 2003; 11: 236-46.
7. Braun Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al.: Dematologia. Cze- lej. Lublin, 2004.
8. Heymann WR: Rosacea subtype-directed therapy. JAAD 2004;
51: 90-2.
9. Landow K: Uraveling the mistery of rosacea. Keys to getting the red out. Posgrad Med 2002; 112: 51-8.
10. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al.: Standart classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society expert comi- tee on the Classification and Staging of Rosacea. JAAD 2002;
46: 584-7.
11. Wilkin JK: Rosacea. Pathophysiology and treatment. Arch Der- matol 1994; 130: 359-62.
12. Raszeja-Kotelba B, Pecold K, Pecold-Stêpniewska H i wsp.:
Oczny tr¹dzik ró¿owaty – aktualne dane etiopatogenetyczne, kliniczne i terapeutyczne oraz opis trzech przypadków. Post Derm i Alergol 2004; 21: 144-50.
13. W¹sik F, Baran E, Szepietowski J: Zarys dermatologii klinicz- nej. Volumed, Wroc³aw, 1995.
14. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al.: Dermatology.
Springer, Munchen, 1996.
15. Valanconny C, Michel JL, Gain P, et al.: Rosacea oculire. Ann Dermatol Venereol 1996; 126: 450-4.
16. Hoang-Xuan T, Rodrigez A, Zaltas M, et al.: Ocular rosacea.
A Histological and Immunopathologic Study. Ophthalmology 1990; 97, 11: 1468-75.
17. Browning DJ, Proia AD: Ocular Rosacea. Surv Ophthalmol 1986; 31: 145-58.
18. O’Donnel BF: Visual impairment secondary to rosacea. Br J Dermatol 1992; 127: 300-1.
19. Barton K, Nava A, Monroy DC, et al.: Cytokines and tears function in ocular surface disease. Adv Exp Med Biol 1998;
43: 461-9.
20. Quarterman MJ, Johnson DW, Abele DC, et al.: Ocular rosa- cea. Signs, sympthoms and tear studies befor and affter treat- ment with Doxycycline. Arch Dermatrol 1997; 133: 49-51.
21. Jenkins M, Brown S, Lempert S, et al.: Ocular rosacea. In:
Ocular Therapeutics. B Srinivasan (ed.). Masson Publishing.
New York, 1980: 101-6.
22. Erzurum S, Feder R, Greenwald M: Acne rosacea with kera- titis in childhood. Arch Ophthalmol 1993; 111: 228-30.
23. Corredo-Osario R, Corredo-Osario A, Maldonado-Gonzales H: Rosacea ocular. Revista-Mexicana de Oftalmologia 1999;
73: 235-43.
24. Driver P, Lemp M. Meibomiam gland dysfunction. Surv Oph- thalmol 1996; 40: 343-67.
25. Brewitt H, Hoh H, Kaercher T, et al.: Das trockene Auge. Dia- gnostik und Therapie. Empfehlungen der Arbeitsgruppe Troc- kenes Auge 1997; 18: 371-9.
26. Hoh H, Schirra F, Ruprecht KW: Diagnostik des ”Trockenes Auge” (Sicca Syndrom). Folia Opthalmol 1992; 17: 63-76.
27. Ka³u¿na L: Zmiany oczne w tr¹dziku ró¿owatym. Dermatolo- gia Estetyczna 2004; 4: 162-8.
28. Szepietowski J: Leczenie chorób skóry i chorób przenoszo- nych drog¹ p³ciow¹. PZWL, Warszawa, 2002.
29. Del Rosso JQ: A status report on the medical management of rosacea: focus on topical therapies. Cutis 2002; 70: 271-5.
30. Lebwohl M, Medansky RS, Russo CL, et al.: The comparati- ve efficacy of sodium sulfacetamide 10% sulfur 5% (Sulfacet- R) lotion and metronidazole 0.75% (MetroGel) in the treat- ment of rosacea. J Geriatr Dermatol 1995; 3: 183-5.
31. Akamatsu H, Komura J, Asada Y, et al.: Inhibitory effect of azelaic acid on neutrophil functions: a possible cause for its efficacy in treating pathogenetically unrelated diseases. Arch Dermatol Res 1991; 283: 162-6.
32. Carmichael AJ, Marks R, Graupe KA, et al.: Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J Dermatol Treat 1993; 4: 19-22.
33. Bergman J, Rico MJ: Tacrolimus clinical studies for atopic der- matitis and other conditions. Semin Cutan Med Surg 2001; 20:
250-9.
34. Marks R: Concepts in the pathogenesis of rosacea. Br J Der- matol 1968; 80: 170-7.
35. Sneddon IB: A clinical trial of tetracycline in rosacea. Br J Der- matol 1966; 78: 649-65.
36. Saihan EM, Burton JL: A double-blind trial of metronidazole versus oxytetracycline therapy for rosacea. Br J Dermatol 1980;
102: 443-5.
37. Torresani C: Clarithromycin: a new perspective in rosacea treatment. Int J Dermatol 1998; 37: 347-9.
38. Bakar O, Demircay Z, Gurbuz O: Therapeutic potential of azi- thromycin in rosacea. Int J Dermatol 2004; 43: 151.
39. Del Rosso JQ: A status report on the medical management of rosacea: Focus on topical therapies. Cutis 2002; 70: 271-5.
