Rozwój nowych terapii stwardnienia rozsianego

132

rozwój nowych terapii stwardnienia rozsianego

development of new therapies for multiple sclerosis

Oddział­Kliniczny­Propedeutyki­Neurologicznej­z­Pododdziałem­Udarowym,­Uniwersytet­Medyczny­w­Łodzi Correspondence­to:­Wojewódzki­Szpital­Specjalistyczny­im.­M.­Kopernika,­ul.­Pabianicka­62,­93­­513­Łódź,­tel.:­042­689­53­61 Pracafinansowanaześrodkówwłasnych

Streszczenie

Stały­postęp­w­poznawaniu­patogenezy­stwardnienia­rozsianego­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­doprowadził­w­ciągu­ostat­ nich­15­lat­do­rozwoju­nowych­obiecujących­terapii­tej­choroby.­W­niniejszej­pracy­został­przedstawiony­aktualny­stan­ wiedzy­na­temat­potencjalnych­nowych­leków­badanych­w­kierunku­ich­przydatności­do­leczenia­SM.­Szczególną­uwa­ gę­poświęcono­badaniom­klinicznym­prowadzonym­z­zastosowaniem­w­terapii­SM­natalizumabu,­rytuksymabu,­alemtu­ zumabu,­kladrybiny,­fingolimodu,­teryflunomidu,­lakwinimodu­oraz­fumaranu.­Obecnie­dostępne­terapie­lekami­immu­ nomodulującymi­są­pomocne­w­leczeniu­wielu­pacjentów­z­SM,­jednak­dla­tych­chorych,­którym­nie­pomogły,­konieczne­ jest­poszukiwanie­nowych­leków.­Spośród­przeciwciał­monoklonalnych­jak­dotąd­jedynie­natalizumab­jest­lekiem­zare­ jestrowanym­do­leczenia­SM,­jednakże­pozostałe­badane­obecnie­przeciwciała­monoklonalne­zapowiadają­się­również­ bardzo­obiecująco.­Badania­kliniczne­AFFIRM­i­SENTINEL­z­natalizumabem­potwierdziły­jego­skuteczność­u­pacjen­ tów­z­postacią­rzutowo­­remisyjną­SM­(RRMS)­zarówno­w­monoterapii,­jak­i­terapii­złożonej­z­interferonem­β­­1a.­ Długoterminowa­terapia­rytuksymabem,­kolejnym­przeciwciałem­monoklonalnym,­wydaje­się­skuteczna­i­bezpieczna­ u­niektórych­chorych­z­RRMS.­Wśród­pacjentów­z­wczesnym­RRMS­alemtuzumab­był­bardziej­skuteczny­od­interfero­ nu­β­­1a.­Oprócz­przeciwciał­monoklonalnych­coraz­większe­znaczenie­w­leczeniu­SM­zyskują­leki­doustne.­Jeden­z­nich­ –­kladrybina­–­może­w­przyszłości­stanowić­alternatywę­dla­pacjentów­z­postacią­wtórnie­postępującą­SM­opornych­ na­dotychczasowe­leczenie.­Nowe­badania­sugerują,­że­FTY­720,­kolejny­badany­w­SM­lek­doustny,­może­być­bardziej­ skuteczny­niż­leki­dotychczas­dostępne.­Wśród­chorych­z­SM­otrzymujących­niską­dawkę­leku­zaobserwowano­redukcję­ rzutów­choroby­o­52%,­u­pacjentów­z­wyższą­dawką­o­38%.­Dwie­różne­dawki­teryflunomidu­redukowały­liczbę­aktyw­ nych­ognisk­w­MRI,­a­wyższa­dawka­spowalniała­postęp­niesprawności­u­pacjentów­z­postacią­RRMS.­Lakwinimod­był­ skuteczny­w­hamowaniu­rozwoju­aktywnych­ognisk­w­MRI­u­pacjentów­z­postacią­RRMS.­Podobnie­doustny­fumaran­ (BG00012)­przyjmowany­3­razy­dziennie­redukował­liczbę­ognisk­wzmacniających­się­po­podaniu­gadoliny­o­69%­i­rocz­ ny­czas­do­wystąpienia­rzutu­o­32%­u­pacjentów­z­RRMS.­Wszystkie­przedstawione­dane­wskazują,­że­w­najbliższej­przy­ szłości­do­terapii­SM­zostanie­wprowadzonych­kilka­nowych­i­bardziej­skutecznych­leków. Słowa­kluczowe:­stwardnienie­rozsiane,­przeciwciała­monoklonalne,­badania­kliniczne,­leczenie­immunomodulujące,­ rzut­choroby,­leki­doustne

Summary

New­insights­into­the­complex­immunopathogenesis­of­multiple­sclerosis­(MS)­have­led­to­a­development­of­the­prom­ ising­new­therapeutic­strategies­for­this­disease­during­the­last­15­years.­In­that­time­a­number­of­the­novel­potential­ therapeutics­have­been­identified.­In­this­article­the­present­state­of­therapy­of­MS­is­reviewed­and­the­special­attention­ is­ given­ to­ clinical­ trials­ performed­ on­ natalizumab,­ rituximab,­ alemtuzumab,­ cladribine,­ fingolimod,­ teriflunomide,­ laquinimod­and­fumarate.­Currently­available­immunomodulatory­therapies­have­been­helpful­for­many­MS­patients,­ but­for­patients­not­improving­on­this­treatment,­the­search­for­new­drugs­is­necessary.­Among­monoclonal­antibodies­ (MAbs)­only­natalizumab­is­approved­so­far­for­treatment­of­MS,­but­the­other­analysed­MAbs­are­also­very­promis­ ing.­The­AFFIRM­and­SENTINEL­studies­showed­that­natalizumab­is­effective­both­in­monotherapy­and­in­combina­ tion­with­interferon­β­­1a­(IFN­β­­1a)­in­patients­with­relapsing­­remitting­multiple­sclerosis­(RRMS).­Long­­term­thera­ py­with­rituximab­–­another­MAb­–­appears­safe­and­effective­in­some­patients­with­RRMS.­In­patients­with­early­RRMS,­ alemtuzumab­was­more­effective­than­IFN­β­­1a.­Additionally­to­MAbs,­oral­drugs­gain­the­major­attention­in­MS­ther­ apy­recently.­One­of­them,­cladribine,­may­be­a­promising­agent­for­refractory­patients­with­secondary­progressive­MS­ (SPMS).­New­studies­suggest­that­fingolimod­(FTY720),­another­potential­oral­drug­for­MS,­may­be­more­effective­than­ Received:­16.07.2009 Accepted:­17.07.2009 Published:­15.09.2009

133

C

zęściowa­skuteczność­stosowanych­w­ostatnich­latach­ terapii­ modulujących­ przebieg­ stwardnienia­ rozsiane­ go­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­spowodowała­znacz­ ny­ wzrost­ zainteresowania­ wielu­ firm­ farmaceutycznych­ ba­ daniami­nad­wprowadzaniem­nowych­leków­przeznaczonych­ do­leczenia­tej­choroby.­Obecnie­w­leczeniu­SM­główną­rolę­ odgrywają­leki­immunomodulujące,­które­modyfikują­natural­ ny­przebieg­choroby,­metyloprednizolon­stosowany­w­leczeniu­ rzutów­SM­oraz­leki­objawowe.­Skuteczność­tych­leków­w­te­ rapii­SM­nie­jest­jednak­zadowalająca­i­istnieje­wyraźna­po­ trzeba­poszukiwania­nowych,­doskonalszych­terapii­hamują­ cych­rozwój­tej­choroby.­Najbardziej­zaawansowane­kierunki­ tych­ badań­ dotyczą­ wprowadzania­ przeciwciał­ monoklonal­ nych­(MAbs)­oraz­leków­doustnych.

NAtAlizUMAB

U­pacjentów­z­SM,­u­których­zawiodło­dotychczasowe­lecze­ nie­ immunomodulujące,­ nowe­ możliwości­ terapii­ otwiera­ ją­przeciwciała­monoklonalne,­z­których­jak­dotychczas­jed­ no­–­natalizumab­–­zostało­zarejestrowane­do­leczenia­SM.­ Pozostałe­są­nadal­w­trakcie­badań­klinicznych,­są­to­między­ innymi­alemtuzumab­i­rytuksymab(1)_{.­Natalizumab­to­przeciw­}

ciało­ monoklonalne­ skierowane­ przeciwko­ podjednostce­ α4­ integryn­α4β1­(verylateantigen-4,­VLA­­4)­i­α4β7­(lympho-cytePeyer’spatchadhesionmolecule-1,­LPAM­­1).­Efekt­tera­ peutyczny­leczenia­natalizumabem­związany­jest­prawdopo­ dobnie­z­blokowaniem­wiązania­się­tych­molekuł­adhezyjnych,­ występujących­między­innymi­na­limfocytach­T,­z­ich­ligan­ dami­na­powierzchni­komórek­śródbłonka­VCAM­­1­(vascular cellularadhesionmolecule-1)­i­MADCAM­­1­(mucosalvascu-laraddressincelladhesionmolecule-1)(2)_{.­Blokada­tej­interak­} cji­skutkuje­sekwestracją­leukocytów­w­łożysku­naczyniowym­ w­wyniku­hamowania­ich­migracji­przez­barierę­krew­­mózg(3)_.­

Ponadto­ natalizumab­ może­ wykazywać­ bezpośrednie­ dzia­ łanie­przeciwzapalne­poprzez­uniemożliwienie­wiązania­leu­ kocytów­wykazujących­ekspresję­podjednostki­α4­z­prozapal­ nymi­białkami­macierzy­zewnątrzkomórkowej:­osteopontyną­ i­fibronektyną(4,5)_{.­Efektem­działania­tego­leku­jest­zatem­spa­}

dek­liczby­limfocytów­T,­jak­również­limfocytów­B­i­komó­ rek­ plazmatycznych­ naciekających­ ośrodkowy­ układ­ ner­ wowy­ (OUN)(6)_{.­ Skuteczność­ natalizumabu­ została­ jak­}

dotąd­ potwierdzona­ w­ kilku­ badaniach­ wieloośrodkowych,­

spośród­których­największe­znaczenie­mają­dwa­duże­bada­ nia­ –­ AFFIRM­ i­ SENTINEL­ –­ zakończone­ w­ 2006­ roku(7)_.­

W­ pierwszym­ z­ nich,­ prowadzonym­ przez­ 2­ lata­ na­ grupie­ 942­ pacjentów­ z­ postacią­ rzutową­ SM­ (RRMS),­ wykazano,­ że­natalizumab­podawany­dożylnie­w­dawce­300­mg­co­4­ty­ godnie­zmniejszał­roczny­wskaźnik­rzutów­o­68%,­co­wskazu­ je­na­jego­prawie­dwukrotnie­wyższą­skuteczność­w­porów­ naniu­z­interferonem­beta­i­octanem­glatirameru(8)_{.­W­grupie­} leczonej­natalizumabem­obserwowano­również­83%­redukcję­ średniej­liczby­nowych­zmian­hiperintensywnych­w­obrazach­ T2­­zależnych­ w­ neuroobrazowaniu­ techniką­ rezonansu­ ma­ gnetycznego­(MRI)(8)_{.­Z­kolei­w­badaniu­SENTINEL­ocenia­}

no­skuteczność­natalizumabu­w­tej­samej­dawce­dodanego­do­ interferonu­ β­­1a­ w­ porównaniu­ z­ grupą­ leczoną­ jedynie­ in­ terferonem­beta(9)_{.­W­trakcie­dwuletniej­obserwacji­klinicznej­}

stwierdzono,­że­leczenie­skojarzone­z­natalizumabem­zmniej­ szało­roczny­wskaźnik­rzutów­o­55%,­a­średnią­liczbę­nowych­ ognisk­w­obrazie­MRI­T2­­zależnym­o­83%(9)_{.­Opublikowa­}

ne­w­tym­roku­wyniki­14­­miesięcznej­obserwacji­pacjentów­po­ odstawieniu­ natalizumabu­ sugerują,­ że­ efekt­ jego­ działania­ utrzymuje­się­przez­wiele­miesięcy­po­zakończeniu­leczenia(10)_.­

We­wszystkich­badaniach­z­randomizacją­natalizumab­był­do­ brze­tolerowany,­jedynie­u­2­­9%­pacjentów­biorących­udział­ w­badaniach­AFFIRM­i­SENTINEL­stwierdzano­różny­sto­ pień­nasilenia­objawów­nadwrażliwości­na­lek(8,9)_{.­Najpoważ­}

niejszym­ powikłaniem­ leczenia,­ które­ stwierdzono­ u­ dwóch­ uczestników­badania­SENTINEL,­było­wystąpienie­postępu­

jącej­leukoencefalopatii­wieloogniskowej­(progressivemultifo-cal leukoencephalopathy,­ PML)(11)_{.­ Z­ tego­ powodu­ w­ lutym­}

2005­roku,­po­zaledwie­trzech­miesiącach­od­rejestracji,­na­ talizumab­został­czasowo­wycofany­z­handlu,­aż­do­czerwca­ 2006­roku,­kiedy­to­amerykańska­FDA­(Food­and­Drug­Ad­ ministration)­na­podstawie­kompletnych­danych­z­badań­kli­ nicznych­III­fazy­ponownie­dopuściła­preparat­do­stosowa­ nia­ u­ chorych­ na­ RRMS,­ zastrzegając­ jednakże,­ że­ istnieje­ ryzyko­ wystąpienia­ PML.­ Warunkiem­ powtórnego­ wprowa­ dzenia­leku­na­rynek­było­również­uruchomienie­specjalnego­ programu­ograniczającego­stosowanie­i­dystrybucję­natalizu­ mabu­pod­nazwą­TOUCH­(Tysabri­Outreach­Unified­Com­ mitment­to­Health)(12)_{.­Celem­ograniczenia­ryzyka­powikłań­} ustalono­jedynie­dwa­wskazania­do­stosowania­natalizumabu­ w­RRMS,­którymi­są:­1)­niedostateczna­odpowiedź­na­kon­ wencjonalne­ leczenie­ immunomodulujące­ (definiowane­ jako­

currently­ available­ treatments.­ MS­ patients­ receiving­ the­ low­ dose­ of­ fingolimod­ experienced­ a­ 52%­ reduction­ and­ patients­on­the­higher­dose­showed­a­38%­reduction­of­the­number­of­relapses.­Treatment­of­RRMS­with­two­different­ doses­of­teriflunomide­was­associated­with­reduced­number­of­active­MRI­lesions,­the­higher­dose­was­associated­with­ reduced­progression­of­disability­in­RRMS.­The­oral­laquinimod­was­also­effective­in­suppression­of­the­development­ of­active­MRI­lesions­in­RRMS.­Similarly­oral­fumarate­(BG00012)­given­three­times­daily­reduced­by­69%­the­mean­ number­of­the­new­Gd+­lesions­and­reduced­the­annualised­relapse­rate­by­32%­in­RRMS.­All­­this­data­suggest­that­ in­the­nearest­future­several­new,­more­effective­drugs­will­be­introduced­to­therapy­of­MS. Key­words:­multiple­sclerosis,­monoclonal­antibodies,­clinical­trials,­immunomodulatory­treatment,­disease­relapses,­ oral­treatment

134

może­utrzymywać­się­przez­minimum­48­miesięcy(18)_.­

Rytuksymab­okazał­się­również­skuteczny­u­chorych­na­neu-romyelitisoptica­(NMO,­choroba­Devica),­choć­przesłanki­ku­

temu­pochodzą­z­badań­retrospektywnych­na­niewielkiej­gru­ pie­ pacjentów(19)_{.­ Podobnie­ jak­ terapia­ natalizumabem,­ sto­}

sowanie­rytuksymabu­u­chorych­na­SM­może­wiązać­się­ze­ zwiększonym­ryzykiem­wystąpienia­PML.­Choć­w­dotychczas­ przeprowadzonych­badaniach­z­użyciem­rytuksymabu­nie­za­ obserwowano­ przypadków­ neuroinfekcji­ wirusem­ JC­ u­ cho­ rych­ na­ SM,­ PML­ wykryta­ została­ łącznie­ u­ 52­ pacjentów,­ u­których­lek­był­stosowany­z­powodu­chorób­limfoprolifera­ cyjnych­lub­autoimmunizacyjnych­innych­niż­SM(20)_.­Dokład­

niejsza­ocena­zarówno­skuteczności,­jak­i­bezpieczeństwa­sto­ sowania­ rytuksymabu­ w­ SM,­ konieczna­ do­ podjęcia­ decyzji­ o­zarejestrowaniu­leku­w­nowym­wskazaniu,­możliwa­będzie­ po­opublikowaniu­wyników­III­fazy­badań­klinicznych.

AlEMtUzUMAB

Alemtuzumab­ to­ humanizowane­ przeciwciało­ monoklonalne­ IgG1κ­przeciw­glikoproteinie­CD52.­Jest­on­wytwarzany­me­ todami­inżynierii­genetycznej­poprzez­insercję­6­regionów­de­ cydujących­o­swoistości­wiązania­(complementaritydetermining regions,­CDR)­przeciwciała­monoklonalnego­IgG2a­szczura­do­ ludzkiej­cząsteczki­immunoglobuliny­IgG1.­Alemtuzumab­po­ woduje­uszkodzenie­komórek­na­skutek­wiązania­z­antygenem­ CD52­obecnym­na­powierzchni­wszystkich­limfocytów­B­i­T,­ jak­również­na­powierzchni­monocytów,­tymocytów­i­makro­ fagów.­Przeciwciało­to­powoduje­lizę­ww.­komórek­na­skutek­ aktywacji­układu­dopełniacza­oraz­innych­mechanizmów­cy­ totoksycznych,­w­których­pośredniczą­przeciwciała.­W­stycz­ niu­2008­roku­Komisja­Europejska­poszerzyła­wskazania­kli­ niczne­dla­preparatu­MabCampath®_{­(alemtuzumab)­i­obecnie­} obejmują­one­leczenie­pacjentów­z­przewlekłą­białaczką­lim­ focytową­z­komórek­B­(B­CLL)­oraz­z­chłoniakiem­z­komó­ rek­T,­u­których­chemioterapia­zawierająca­fludarabinę­nie­jest­ właściwa.

W­ 2008­ roku­ opublikowano­ wyniki­ dużego­ wieloośrodkowe­ go,­ randomizowanego,­ podwójnie­ zaślepionego­ badania­ kli­ nicznego­II­fazy­(CAMMS­223)­porównującego­alemtuzumab­ z­ interferonem­ β­­1a.­ Do­ badania­ włączono­ 334­ pacjentów­ z­RRMS,­których­stopień­niesprawności­w­skali­EDSS­wyno­ sił­maksymalnie­3,­a­choroba­trwała­nie­dłużej­niż­3­lata(21)_.­

Pacjenci­ci­przez­36­miesięcy­otrzymywali­interferon­β­­1a­pod­ skórnie­3­razy­w­tygodniu­w­dawce­44­μg­albo­dożylne­wle­ wy­alemtuzumabu­w­dawce­12­lub­24­mg­przez­3­kolejne­dni­ w­ miesiącu­ (w­ pierwszym­ miesiącu­ przez­ 5­ kolejnych­ dni).­ Alemtuzumab­ w­ porównaniu­ z­ interferonem­ β­­1a­ w­ istotny­ sposób­redukował­postęp­choroby­(9­vs­26,2%)­oraz­ilość­rzu­ tów­choroby­w­ciągu­jednego­roku­(0,10­vs­0,35).­Punktacja­ w­skali­niesprawności­EDSS­w­przypadku­alemtuzumabu­po­ prawiła­się­o­0,39,­a­w­przypadku­interferonu­β­­1a­pogorszyła­ się­o­0,38.­Pomiędzy­12.­a­36.­miesiącem­badania­objętość­ mózgu­mierzona­za­pomocą­MRI­wzrosła­w­grupie­alemtuzu­ mabu,­a­zmniejszyła­się­w­grupie­interferonu­β­­1a.­Zdecydo­ wanie­częstsze­były­jednak­w­porównaniu­z­interferonem­β­­1a­ ≥1­ rzut­ w­ ciągu­ 12­ miesięcy­ terapii­ IFN­β­ oraz­ ≥9­ ognisk­

w­obrazach­T2­­zależnych­lub­≥1­ognisko­Gd+­w­MRI­głowy)­ oraz­2)­szybko­postępująca­ciężka­postać­RRMS­(definiowa­ na­ jako­ wystąpienie­ ≥2­ rzutów­ powodujących­ niesprawność­ w­ciągu­1­roku­oraz­≥1­zmiana­Gd+­lub­przyrost­objętości­ zmian­w­obrazach­T2­­zależnych­w­porównaniu­z­poprzednim­ badaniem­MRI­głowy)(13)_.­

Podsumowując,­ należy­ stwierdzić,­ że­ mimo­ potencjalnego­ związku­leczenia­natalizumabem­ze­wzrostem­ryzyka­PML­lek­ ten­może­stanowić­istotny­postęp­w­terapii­SM.­Dotychczaso­ we­badania­wskazują­bowiem­na­jego­dobrą­tolerancję­i­dużą­ skuteczność,­znacznie­przewyższającą­skuteczność­innych­do­ stępnych­obecnie­leków­immunomodulujących(13)_.­ RytUKSyMAB W­ostatnich­latach­limfocyty­B­skupiają­na­sobie­uwagę­wie­ lu­badaczy­zajmujących­się­patogenezą­SM.­Rola­tych­komó­ rek­w­indukcji­i­podtrzymywaniu­procesu­zapalnego­w­OUN­ jest­złożona­i­polega­prawdopodobnie­na­wytwarzaniu­auto­ reaktywnych­przeciwciał,­prezentacji­antygenu­limfocytom­T­ oraz­ uwalnianiu­ szeregu­ cytokin­ prozapalnych(14)_{.­ Rytuksy­}

mab­ (Rituxan,­ MabThera)­ jest­ chimerowym­ ludzko­­mysim­ przeciwciałem­monoklonalnym­skierowanym­przeciwko­prze­ zbłonowemu­ antygenowi­ CD20,­ który­ występuje­ wyłącznie­ na­limfocytach­B.­Jest­to­lek­o­ugruntowanej­już­pozycji­w­he­ matologii­i­reumatologii,­gdzie­zarejestrowany­jest­do­leczenia­ chłoniaków­nieziarniczych,­przewlekłej­białaczki­limfocytowej­ i­reumatoidalnego­zapalenia­stawów.­W­ostatnich­latach­prze­ prowadzono­ wiele­ badań­ klinicznych­ oceniających­ skutecz­ ność­tego­leku­w­terapii­chorób­autoimmunizacyjnych,­między­ innymi­SM­i­choroby­Devica(15)_{.­Opublikowane­w­2008­roku­}

wyniki­badania­klinicznego­I­fazy­dostarczyły­pierwszych­da­ nych­ dotyczących­ skuteczności­ i­ bezpieczeństwa­ stosowa­ nia­rytuksymabu­u­chorych­na­postać­rzutowo­­remisyjną­SM­ (RRMS)(16)_{.­W­badaniu­tym­podczas­72­­tygodniowej­obser­}

wacji­ wykazano­ istotną­ redukcję­ częstości­ rzutów­ i­ zmniej­ szenie­liczby­nowych­zmian­w­badaniu­MRI,­nie­stwierdza­ jąc­poważnych­działań­niepożądanych(16)_{.­W­tym­samym­roku­} opublikowano­również­wyniki­badań­klinicznych­II­fazy,­któ­ re­potwierdziły­dużą­skuteczność­leku­na­większej­grupie­pa­ cjentów(17)_{.­Spośród­104­chorych­na­RRMS­biorących­udział­} w­ww.­badaniu­69­pacjentów­otrzymało­dożylnie­rytuksymab­ w­dawce­1­g­dwukrotnie­w­odstępie­2­tygodni,­podczas­gdy­ 35­ pacjentom­ podano­ placebo­ według­ tego­ samego­ sche­ matu.­Podczas­48­­tygodniowej­obserwacji­w­grupie­badanej­ stwierdzono­istotną­redukcję­liczby­nowych­ognisk­gadolino­ dodatnich­(Gd+)­w­badaniu­MRI­mózgu,­jak­również­reduk­ cję­ całkowitej­ liczby­ ognisk­ Gd+(17)_{.­ Zaobserwowano­ także­}

istotną­ różnicę­ między­ grupami­ w­ zakresie­ odsetka­ pacjen­ tów,­ u­ których­ w­ ciągu­ 48­ tygodni­ wystąpił­ nowy­ rzut­ cho­ roby­(20%­w­grupie­leczonej­rytuksymabem­vs­40%­w­grupie­ leczonej­placebo)(17)_{.­Co­ważne,­również­w­II­fazie­badań­kli­}

nicznych­leczenie­rytuksymabem­nie­wiązało­się­z­wystąpie­ niem­poważnych­działań­niepożądanych(17)_{.­Pojedyncze­ob­}

135

z­dostępnością­po­trwającym­2­godziny­wlewie­dożylnym,­a­po­ podaniu­doustnym­wynosi­około­50%.­Działania­niepożądane­ to­głównie­mielotoksyczność,­najsilniej­wyrażona­w­pierwszym­ miesiącu­leczenia­i­objawiająca­się:­leukopenią,­limfocytope­ nią,­rzadziej­neutropenią,­małopłytkowością­i­niedokrwistością­ (szczególnie­mniej­więcej­2­tygodnie­po­rozpoczęciu­leczenia).­ Po­podaniu­kladrybiny­dochodzi­do­zmniejszenia­liczby­lim­ focytów­CD4,­głównie­w­4.­­6.­miesiącu­leczenia,­które­utrzy­ muje­się­do­15.­miesiąca­po­leczeniu,­oraz­do­redukcji­liczby­ limfocytów­CD8,­obserwowanej­do­9.­miesiąca­po­zakończe­ niu­leczenia.­Ponadto­pojawia­się­zwiększone­ryzyko­potrans­ fuzyjnej­choroby­„przeszczep­przeciw­biorcy”.­Konieczne­jest­ wtedy­stosowanie­napromieniowanych­komórkowych­prepara­ tów­krwiopochodnych. Od­początku­lat­90.­przeprowadzono­kilka­badań­klinicznych­ z­kladrybiną,­stosując­dożylne­dawki­0,07­lub­0,087­mg/kg­m.c.­ Wstępne­ wyniki­ badań­ obejmujące­ chorych­ z­ postępującym­ SM­były­zachęcające­ze­względu­na­obserwowane­spowolnie­ nie­postępu­choroby.­Niestety,­szerzej­zakrojone­badania­doty­ czące­zarówno­pacjentów­z­rzutową,­jak­i­postępującą­postacią­ SM­nie­potwierdziły­tych­obserwacji(25)_{.­Mimo­bardzo­wyraź­} nego­wpływu­leku­na­aktywność­choroby­ocenianą­badaniem­ MRI­(zmniejszenie­liczby­nowych­ognisk­i­ognisk­wzmacnia­ jących­się­po­podaniu­kontrastu)­nie­udało­się­zaobserwować­ korzystnych­efektów­klinicznych(25)_.

Wczesne­ wyniki­ badań­ dotyczące­ skuteczności­ i­ bezpieczeń­ stwa­stosowania­kladrybiny­wśród­pacjentów­z­przewlekle­po­ stępującym­SM­opublikowano­już­w­1994­roku(26)_{.­Do­tego­ba­} dania­włączono­51­pacjentów,­którzy­otrzymywali­placebo­lub­ kladrybinę­w­dawce­0,1­mg/kg­m.c.­przez­7­dni­w­miesiącu­za­ pomocą­pompy­infuzyjnej­przez­założoną­dożylną­drogę­cen­ tralną.­Chorzy­zakwalifikowani­losowo­do­grupy­otrzymującej­ placebo­lub­kladrybinę­byli­badani­neurologicznie­co­miesiąc.­ Tylko­4%­pacjentów­leczonych­tym­lekiem­wykazało­pogorsze­ nie­o­minimum­1­stopień­w­skali­EDSS,­podczas­gdy­w­grupie­ placebo­taki­postęp­obserwowano­u­30%­pacjentów.­Ponadto­ kladrybina­powodowała­znaczną­trombocytopenię­u­14%­cho­ rych,­a­jedna­pacjentka­zmarła­z­powodu­zapalenia­wątroby(26)_.­

Analiza­ obrazów­ MRI­ mózgu­ nie­ wykazała­ istotnych­ różnic­ pomiędzy­grupą­leczoną­kladrybiną­i­placebo(26)_. W­innym­badaniu­klinicznym­porównywano­skuteczność­i­bez­ pieczeństwo­dwóch­dawek­kladrybiny­–­0,7­oraz­2,1­mg/kg­m.c.­ –­podawanych­dożylnie­przez­5­kolejnych­dni­co­miesiąc.­Cykle­ były­2­­­i­6­­miesięczne(27)_{.­Oceniano­159­pacjentów,­spośród­któ­} rych­70%­miało­postać­wtórnie­postępującą­SM,­a­30%­postać­ pierwotnie­postępującą.­Chorzy­ci­byli­co­dwa­miesiące­oceniani­ w­skalach­EDSS­oraz­NSRS,­a­co­pół­roku­analizowano­zmia­ ny­w­MRI­mózgu.­Badanie­to­nie­uwidoczniło­istotnych­różnic­ pomiędzy­grupą­leczoną­kladrybiną­i­placebo­w­zakresie­spo­ wolnienia­klinicznego­postępu­choroby­mierzonego­skalą­EDSS­ i­NSRS.­Zarówno­dawka­0,7­mg/kg­m.c.,­jak­i­2,1­mg/kg­m.c.­ w­znaczący­sposób­redukowały­liczbę­oraz­objętość­ognisk­de­ mielinizacyjnych­ w­ obrazach­ T1­­zależnych­ po­ podaniu­ ga­ doliny.­ Kladrybina­ w­ dawce­ maksymalnej­ 2,1­ mg/kg­ m.c.­ była­ogólnie­bezpieczna­i­dobrze­tolerowana(27)_{.­Na­tej­samej­}

grupie­ pacjentów­ prowadzono­ również­ badanie,­ w­ którym­ działania­niepożądane­alemtuzumabu.­Były­to­głównie:­zabu­

rzenia­czynności­gruczołu­tarczowego,­przede­wszystkim­pod­ postacią­ choroby­ Gravesa­­Basedowa­ (23­ vs­ 3%)(22)_{,­ autoim­}

munologiczna­plamica­małopłytkowa­(3­vs­1%)­oraz­infekcje­ (66­vs­47%).­Nie­odnotowano­istotnych­różnic­efektów­klinicz­ nych­w­grupach­leczonych­alemtuzumabem­pomiędzy­dawką­ 12­i­24­mg(21)_{.­Wyniki­powyższego­badania­uzasadniają­podję­} cie­leczenia­SM­tym­lekiem­tak­wcześnie,­jak­to­tylko­jest­moż­ liwe(23,24)_{.­Okazuje­się­bowiem,­że­alemtuzumab­jest­najbardziej­} skuteczny­we­wczesnej,­głównie­zapalnej­fazie­SM. Zbadano­również­zastosowanie­alemtuzumabu­u­39­pacjen­ tów­ z­ agresywną­ postacią­ RRMS(24)_{.­ Badanie­ to­ przeprowa­}

dzono­ w­ trzech­ ośrodkach­ i­ trwało­ ono­ średnio­ 1,89­ roku.­ Średni­roczny­wskaźnik­wystąpienia­nowego­rzutu­SM­spadł­ z­2,48­przed­badaniem­do­0,19­po­badaniu.­W­ciągu­pierw­ szych­12­tygodni­wystąpiło­29%­udokumentowanych­rzutów­ choroby.­ Średnie­ pogorszenie­ w­ skali­ EDSS­ wyniosło­ 0,36,­ a­u­pacjentów,­którzy­kontynuowali­leczenie­powyżej­1­roku,­ tylko­0,15.­Stan­neurologiczny­83%­badanych­pacjentów­uległ­ stabilizacji­lub­nieco­się­poprawił.­Jedynie­u­3­pacjentów­obser­ wowano­przejściowe­nasilenie­istniejących­deficytów­neurolo­ gicznych.­Badanie­to­potwierdziło­zmniejszenie­liczby­rzutów­ SM­u­pacjentów­leczonych­alemtuzumabem­oraz­dało­nadzie­ ję­ na­ skuteczne­ powstrzymanie­ postępu­ bardzo­ agresywnie­ przebiegającej­postaci­RRMS.

W­chwili­obecnej­trwają­dwa­badania­kliniczne­III­fazy­z­udzia­ łem­ alemtuzumabu.­ Badanie­ CARE­ MS­ I­ porównuje­ stoso­ wanie­dwóch­rocznych­cykli­dożylnych­wlewów­alemtuzumabu­ z­podskórnym­stosowaniem­interferonu­β­­1a­wśród­pacjentów­ z­postacią­RRSM.­Badanie­CARE­MS­II­z­kolei­ocenia­sku­ teczność­i­bezpieczeństwo­stosowania­dwóch­różnych­dawek­ alemtuzumabu­wśród­pacjentów­z­postacią­RRSM­w­porów­ naniu­z­podskórnym­podawaniem­interferonu­β­­1a.­Do­obu­ badań­ zakwalifikowano­ łącznie­ 1725­ pacjentów­ z­ postacią­ RRSM,­a­wstępne­wyniki­badań­są­planowane­na­2011­rok.

KlADRyBiNA

Kladrybina­ to­ syntetyczna­ pochodna­ deoksyadenozyny­ (dA)­ będąca­antagonistą­purynowym.­Jest­ona­wybiórczo­cytotok­ syczna­w­stosunku­do­komórek­o­względnie­dużym­stosunku­ kinazy­deoksycytydynowej­do­deoksynukleotydazy­w­prawi­ dłowych­i­nowotworowych­limfocytach­oraz­monocytach.­ Wewnątrz­komórki­jest­fosforylowana­do­2­­CdAMP,­a­następ­ nie­ do­ 2­­CdATP.­ Gromadząc­ się­ w­ komórkach­ o­ małej­ ak­ tywności­deoksynukleotydazy,­2­­CdATP­wywołuje­efekt­cyto­ toksyczny.­Wbudowuje­się­ona­w­łańcuch­DNA­w­miejsce­dA­ i­powoduje­pęknięcia­helisy­DNA,­co­prowadzi­do­śmierci­ko­ mórki.­W­komórkach­o­dużej­aktywności­deoksynukleotydazy­ efekt­cytotoksyczny­osiągany­jest­przez­zaburzenie­metaboli­ zmu­komórki.­W­odróżnieniu­od­innych­analogów­purynowych­ kladrybina­ działa­ zarówno­ na­ populację­ proliferujących,­ jak­ i­nieproliferujących­limfocytów­i­monocytów,­powodując­za­ burzenie­syntezy­i­naprawy­DNA.­Po­podaniu­dożylnym­wią­ że­się­w­około­20%­z­białkami­osocza.­Po­podaniu­podskór­ nym­ dostępność­ biologiczna­ kladrybiny­ jest­ porównywalna­

136

W­grupie­pacjentów­z­SM­otrzymujących­fingolimod­obserwo­ wano­istotne­zmniejszenie­ryzyka­rzutu­choroby­w­porówna­ niu­z­grupą­placebo­(o­około­50%).­Czas­do­wystąpienia­rzu­ tu­choroby­był­również­znacznie­wydłużony­w­grupie­leczonej­ FTY­720.­U­250­pacjentów­przedłużono­obserwację­o­6­mie­ sięcy,­z­czego­227­ją­ukończyło­(część­pacjentów­z­grupy­pla­ cebo­włączono­do­grupy­FTY­720).­Po­roku­badania­więcej­ niż­80%­pacjentów­otrzymujących­FTY­720­nie­miało­nowych­ ognisk­wzmacniających­się­w­MRI,­a­u­79%­nie­odnotowano­ rzutu­choroby(29)_.

Wszystkie­ te­ efekty­ są­ przypisywane­ zdolności­ FTY­ 720­ do­ ograniczenia­ migracji­ komórek­ zapalnych­ do­ OUN­ poprzez­ sekwestrację­ limfocytów­ T­ i­ B­ w­ układzie­ limfatycznym(30)_.­

Receptory­ S1P­ są­ obecne­ na­ wszystkich­ typach­ komórek­ w­OUN­w­warunkach­fizjologicznych,­ale­również­i­patologicz­ nych(31)_{.­Komórki­endotelialne­w­mózgu­są­zdolne­do­fosfory­}

lacji­FTY­720­do­jego­aktywnej­formy,­która­powoduje­spadek­ przepuszczalności­bariery­krew­­mózg(32,33)_.

Zastosowanie­ FTY­ 720­ może­ stanowić­ przełom­ w­ leczeniu­ pacjentów­z­postacią­RRMS,­ponieważ­jest­to­terapia­doust­ na,­mało­obciążająca­chorego­i­stosowana­jeden­raz­dziennie.­ FTY­720­powoduje­stosunkowo­niewielkie­objawy­niepożąda­ ne,­są­to­głównie:­bóle­głowy,­zapalenie­błony­śluzowej­jamy­ nosowo­­gardłowej,­ zmęczenie­ oraz­ infekcje­ grypopodobne.­ U­16%­pacjentów­obserwowano­podwyższony­poziom­amino­ transferazy­alaninowej(29)_{.­Obecnie­prowadzone­są­badania­kli­}

niczne­III­fazy­tego­leku.

tERyflUNOMiD

Teryflunomid,­ nazywany­ poprzednio­ A77­ 1726,­ jest­ aktyw­ nym­ metabolitem­ leflunomidu­ –­ leku­ znanego­ pod­ nazwą­ Arava­i­stosowanego­z­powodzeniem­w­leczeniu­reumatoidal­ nego­zapalenia­stawów(34)_{.­Leflunomid­jest­również­skuteczny­}

w­eksperymentalnym­autoimmunizacyjnym­zapaleniu­mózgu­ i­rdzenia­(EAE)(35,36)_{.­Pełna­systematyczna­nazwa­chemiczna­}

tego­ leku­ to:­ (2Z)­­2­­cyjano­­3­­hydroksy­­N­­4­­(trifluorome­ tylo)fenylo ­­but­­2­­enamid.­Teryflunomid­jest­lekiem­immuno­ modulującym­hamującym­syntezę­denovo­pirymidyn­poprzez­ blokowanie­ enzymu­ mitochondrialnego,­ dehydrogenazy­ di­ hydroorotanowej(37)_{.­Lek­hamuje­szybko­dzielące­się­komór­}

ki,­w­tym­aktywowane­limfocyty­T­istotne­dla­rozwoju­SM.­ Dowiedziono­również,­że­teryflunomid­blokuje­czynnik­trans­ krypcyjny­NF­­κB­oraz­kinazę­tyrozynową,­ale­tylko­w­wysokich­ dawkach­nieprzydatnych­w­praktyce­klinicznej(38)_.

Skuteczność­ terapii­ doustnej­ teryflunomidem­ była­ ocenia­ na­w­randomizowanym­badaniu­klinicznym­II­fazy­z­podwój­ nie­ślepą­próbą(39)_{.­Stu­siedemdziesięciu­dziewięciu­pacjentów­} z­postacią­RRMS­lub­z­postacią­wtórnie­postępującą­z­rzu­ tami­otrzymywało­teryflunomid­doustnie­w­dwóch­dawkach:­ 7­albo­14­mg­dziennie­lub­placebo­przez­36­tygodni.­Stwier­ dzono­wyraźne­zmniejszenie­liczby­aktywnych­ognisk­w­MRI­ mózgu­w­grupach­leczonych­obiema­dawkami­leku,­a­w­przy­ padku­większej­dawki­obserwowano­również­istotny­efekt­kli­ niczny­tej­terapii.­Leczenie­teryflunomidem­było­dobrze­tole­ rowane­ i­ nie­ obserwowano­ poważnych­ efektów­ ubocznych.­ porównywano­ zmianę­ objętości­ mózgu­ u­ chorych­ leczo­

nych­kladrybiną(25)_{.­Do­pomiaru­całkowitej­objętości­mózgo­} wia­wykorzystano­obrazy­MRI­T1­­zależne­po­podaniu­kontra­ stu.­Po­rocznym­okresie­obserwacji­w­obu­grupach­pacjentów­ z­przewlekle­postępującym­SM­odnotowano­podobne­zmniej­ szenie­objętości­parenchymy­mózgu(25)_. fiNgOliMOD­(fty­720) Fingolimod­(FTY­720)­to­lek­immunosupresyjny,­który­dzia­ ła­ poprzez­ receptor­ dla­ sfingozyny.­ Pełna­ nazwa­ chemiczna­ tego­ związku­ to:­ 2­­amino­­2­­2­­(4­­oktylofenylo)­­etylo ­­pro­ pan­­1,3­­diol.­FTY­720­jest­strukturalnym­analogiem­sfingozy­ ny­i­jest­fosforyzowany­w­komórce­przez­kinazę­sfingozyno­ wą­­2(28)_{.­Pod­względem­chemicznym­jest­podobny­do­myriocyny,­}

substancji­ będącej­ metabolitem­ grzybów­ Isaria sinclairii.­ Aktywacja­ receptora­ dla­ fosfatazy­ sfingozyny­ powoduje­ se­ kwestrację­ limfocytów­ w­ węzłach­ chłonnych,­ ograniczając­ w­ten­sposób­ich­napływ­do­ośrodkowego­układu­nerwowego.­ Najbardziej­charakterystyczną­cechą­FTY­720­jest­zmniejsze­ nie­liczby­krążących­we­krwi­obwodowej­limfocytów(28)_.

FTY­ 720­ okazał­ się­ wysoce­ skuteczny­ w­ eksperymentalnych­ modelach­przeszczepów­alograficznych­oraz­w­takich­choro­ bach,­jak:­autoimmunizacyjne­zapalenie­mózgu­i­rdzenia­krę­ gowego,­zapalenie­stawów­czy­nefropatia­toczniowa.­FTY­720­ jest­ szybko­ konwertowany­ do­ postaci­ ufosforylowanej­ przez­ kinazę­ sfingozynową.­ Postać­ ufosforylowana­ jest­ głównym­

agonistą­receptorów­typu­pierwszego­S1P­(sphingosine1-pho-sphate),­znajdujących­się­na­limfocytach­oraz­hamuje­migrację­

limfocytów­do­OUN.­Wysoce­prawdopodobne­jest,­że­zmniej­ szenie­ liczby­ krążących­ we­ krwi­ limfocytów­ wynika­ z­ zaha­ mowania­S1P,­dlatego­też­limfocyty­nie­mogą­być­uwalniane­ z­wtórnych­narządów­limfatycznych­i­z­grasicy­do­krwi. Jednym­z­ciekawszych­badań­dotyczących­potencjalnego­wpły­ wu­FTY­720­na­przebieg­SM­było­badanie,­którego­wyniki­opu­ blikowano­w­2006­roku(29)_{.­Do­próby­włączono­281­chorych­} z­RRMS,­255­pacjentów­ukończyło­badanie.­MRI­mózgu­wyko­ nywano­na­początku­badania­oraz­co­miesiąc­przez­6­kolejnych­ miesięcy.­Pacjenci­otrzymywali­fingolimod­lub­placebo­w­dawce­ 1,25­lub­5,0­mg/dobę­doustnie.­Mediana­liczby­ognisk­w­OUN­ wzmacniających­się­po­podaniu­kontrastu­była­istotnie­mniej­ sza­w­grupie­otrzymującej­fingolimod­w­dawce­1,25­mg/dobę­ (1­ ognisko;­ p<0,001)­ i­ w­ grupie­ otrzymującej­ fingolimod­ w­ dawce­ 5,0­ mg/dobę­ (3­ ogniska;­ p=0,006)­ w­ porównaniu­ z­grupą­otrzymującą­placebo­(5­ognisk).­Liczba­rzutów­cho­ roby­w­ciągu­roku­była­największa­w­grupie­leczonej­placebo­ (0,77).­Podawanie­fingolimodu­redukowało­istotnie­liczbę­rzu­ tów­(do­0,35­dla­dawki­1,25­mg/dobę;­p=0,009­i­0,36­dla­daw­ ki­ 5,0­ mg/dobę;­ p=0,01).­ Do­ najczęstszych­ efektów­ ubocz­ nych­leczenia­należały:­zapalenie­błony­śluzowej­nosa­i­gardła,­ duszność,­ból­głowy,­biegunka­i­nudności.­W­grupie­leczonej­ fingolimodem­częściej­występowało­bezobjawowe­zwiększenie­ stężenia­aminotransferazy­alaninowej­we­krwi­w­porównaniu­ z­grupą­otrzymującą­placebo­(10­vs­1%).­U­jednego­pacjenta­ leczonego­fingolimodem­w­dawce­5,0­mg/dobę­rozwinęła­się­ odwracalna­encefalopatia(29)_.

137

of­Avonex®_{­and­laquinimod).­Ich­wyniki­są­oczekiwane­jesz­}

cze­w­2009­roku.

fUMARAN­(Bg00012)

Pochodna­ kwasu­ fumarowego­ BG00012­ została­ opracowa­ na­w­celu­zredukowania­działań­niepożądanych­estrów­kwasu­ fumarowego­pierwszej­generacji­stosowanych­w­leczeniu­łusz­ czycy.­ Doustny­ fumaran­ wykazuje­ dwa­ mechanizmy­ działa­ nia­u­osób­z­SM:­działanie­neuroprotekcyjne­i­przeciwzapalne.­ Badania­nad­łuszczycą­wykazały,­że­leczenie­fumaranem­może­ hamować­obwodowe­limfocyty­CD4­i­CD8­oraz­przesuwać­rów­ nowagę­ odpowiedzi­ immunologicznej­ na­ korzyść­ limfocytów­ Th2­–­analogicznie­do­działania­octanu­glatirameru­w­SM. Celem­ wieloośrodkowego,­ randomizowanego,­ kontrolowane­ go­placebo­badania­z­podwójnie­ślepą­próbą­była­ocena­sku­ teczności­ i­ bezpieczeństwa­ stosowania­ fumaranu­ u­ chorych­ z­RRMS.­W­badaniu­tym­obserwowano­257­pacjentów­w­wie­ ku­od­18­do­55­lat.­Sześćdziesięciu­czterech­chorych­otrzymy­ wało­120­mg­fumaranu­doustnie­raz­dziennie,­kolejnych­64­pa­ cjentów­ otrzymywało­ 120­ mg­ fumaranu­ trzy­ razy­ dziennie.­ Ponadto­64­chorych­przyjmowało­240­mg­leku­trzy­razy­dzien­ nie,­a­placebo­otrzymywało­65­chorych.­Badanie­trwało­24­ty­ godnie.­Ocenianym­parametrem­była­całkowita­liczba­ognisk­ w­OUN­wzmacniających­się­po­podaniu­gadoliny­pod­koniec­ 12.,­16.,­20.­i­24.­tygodnia­obserwacji.­Dodatkowo­analizowa­ no­zsumowaną­liczbę­zmian­wzmacniających­się­po­podaniu­ gadoliny­w­okresie­od­4.­do­24.­tygodnia­obserwacji,­nowe­lub­ powiększające­się­hiperintensywne­zmiany­w­obrazach­T2­­za­ leżnych,­nowe­hipointensywne­zmiany­w­obrazach­T1­­zależ­ nych­po­ukończeniu­24.­tygodnia­badania­oraz­czas­do­wystą­ pienia­pierwszego­rzutu­choroby(44)_. Leczenie­pochodną­fumaranu­w­dawce­240­mg­trzy­razy­dzien­ nie­doprowadziło­do­statystycznie­znamiennego­zmniejszenia­ całkowitej­liczby­ognisk­wzmacniających­się­po­podaniu­gado­ liny­w­MRI­mózgu­w­okresie­od­12.­do­24.­tygodnia­–­redukcja­ o­69%(45)_{.­BG00012­w­porównaniu­z­placebo­wydłużał­ponad­} to­czas­do­wystąpienia­rzutu­o­32%.­Najczęściej­występującymi­ objawami­ niepożądanymi­ były:­ uderzenia­ gorąca,­ nudności,­ dolegliwości­żołądkowo­­jelitowe,­bóle­głowy,­zapalenie­błony­ śluzowej­nosa­i­gardła(44)_.

Niedawno­ rozpoczęto­ badania­ kliniczne­ trzeciej­ fazy­ z­ udziałem­ doustnej­ postaci­ fumaranu­ –­ badania­ DEFI­ NE­ i­ CONFIRM.­ Do­ badania­ DEFINE­ włączono­ prawie­ 1000­osób­z­27­krajów,­a­do­badania­CONFIRM­około­1200­ osób­ z­ 24­ krajów.­ Kryteria­ włączenia­ do­ tych­ badań­ obej­ mowały:­ wiek­ 18­­55­ lat,­ 0­­5­ pkt­ w­ skali­ EDSS,­ rozpozna­ nie­ RRMS­ na­ podstawie­ kryteriów­ McDonalda,­ przynaj­ mniej­jeden­rzut­choroby­w­ciągu­ostatnich­12­miesięcy­lub­ zmiany­wzmacniające­się­po­podaniu­gadoliny­pojawiające­ się­ w­ ciągu­ ostatnich­ 6­ miesięcy­ przed­ włączeniem.­ Bada­ nia­te­mają­na­celu­oszacowanie­bezpieczeństwa­stosowania­ fumaranu,­ jego­ klinicznej­ skuteczności,­ a­ analiza­ wskaźni­ ka­transferu­magnetyzacji­MRI­pozwoli­odpowiedzieć­na­py­ tanie,­ czy­ efekt­ neuroprotekcyjny­ BG00012­ jest­ niezależny­ od­jego­działania­przeciwzapalnego.­Jeśli­badania­DEFINE­ Badania­toksykologiczne­na­zwierzętach­ujawniły­potencjalne­

efekty­ teratogenne­ leflunomidu.­ Teryflunomid­ charakteryzu­ je­się­bardzo­długim­okresem­półtrwania­i­bezpieczny­dla­roz­ woju­płodu­poziom­leku­w­osoczu­obserwowano­dopiero­po­ dwóch­latach­od­odstawienia­leku.

W­ 2008­ roku­ rozpoczęto­ wieloośrodkowe­ badanie­ kliniczne­ III­fazy­z­zastosowaniem­teryflunomidu­w­SM.­Zostało­ono­ zaplanowane­na­108­tygodni.­Oceniana­jest­monoterapia­tery­ flunomidem­w­dawkach­7­i­14­mg­(badanie­TEMSO).­Ponadto­ trwają­badania­leczenia­złożonego:­teryflunomidu­z­interfero­ nem­beta­albo­glatiramerem­oraz­badanie­oceniające­teryflu­ nomid­u­pacjentów­z­CIS­(clinicallyisolatedsyndrome). lAKWiNiMOD

Lakwinimod­ (ABR­­215062)­ jest­ nowym­ immunomodulato­ rem­będącym­następcą­linomidu.­Lakwinimod­wykazywał­sku­ teczność­ terapeutyczną­ w­ doświadczalnych­ modelach­ wielu­ chorób­ autoimmunizacyjnych,­ takich­ jak:­ choroba­ Leśniow­ skiego­­Crohna,­reumatoidalne­zapalenie­stawów,­cukrzyca­in­ sulinozależna,­toczeń­układowy­czy­zespół­Guillaina­­Barrégo.­ Lakwinimod­ został­ do­ tej­ pory­ przetestowany­ w­ dwóch­ ba­ daniach­klinicznych­II­fazy­i­wydaje­się­skuteczny­w­ograni­ czaniu­liczby­aktywnych­ognisk­w­OUN­u­chorych­z­SM(40,41)_.­

Przy­bezpośrednim­porównaniu­z­linomidem­lakwinimod­jest­ około­20­razy­skuteczniejszy­w­hamowaniu­rozwoju­EAE(42,43)_.

Najnowsze­ i­ najbardziej­ obiecujące­ badanie­ tego­ leku­ prze­ prowadzono­ ostatnio­ w­ 51­ ośrodkach­ w­ 9­ krajach.­ Autorzy­ tej­pracy­oceniali­wpływ­podawania­lakwinimodu­u­pacjentów­ z­RRMS­na­aktywność­choroby­ocenianą­przy­pomocy­MRI.­ Kryterium­włączenia­do­tego­badania­była­obecność­przynaj­ mniej­ jednego­ rzutu­ choroby­ w­ ciągu­ ostatniego­ roku­ oraz­ obecność­co­najmniej­jednego,­wzmacniającego­się­po­podaniu­ gadoliny­ogniska­w­MRI­mózgu.­Po­randomizacji­98­pacjen­ tów­przyjmowało­doustnie­lakwinimod­w­dawce­0,3­mg/dobę,­ 106­pacjentów­w­dawce­0,6­mg/dobę,­a­102­pacjentów­otrzy­ mywało­placebo.­Okres­obserwacji­wynosił­36­tygodni.­Głów­ nym­ analizowanym­ efektem­ końcowym­ tego­ badania­ była­ liczba­ ognisk­ wzmacniających­ się­ po­ podaniu­ gadoliny­ wi­ docznych­w­MRI­mózgu­w­24.,­28.,­32.­i­36.­tygodniu­lecze­ nia.­W­porównaniu­z­grupą­otrzymującą­placebo­u­pacjentów­ leczonych­lakwinimodem­w­dawce­0,6­mg/dobę­stwierdzono­ zmniejszenie­liczby­ognisk­wzmacniających­się­średnio­o­około­ 40%.­Nie­stwierdzono,­aby­lakwinimod­w­dawce­0,3­mg/dobę­ był­znacząco­lepszy­od­placebo­w­redukcji­liczby­ognisk­zapal­ nych­stwierdzanych­w­MRI.­Obydwie­dawki­leku­były­dobrze­ tolerowane.­U­części­pacjentów­stwierdzono­przejściowe­pod­ wyższenie­stężenia­enzymów­wątrobowych­(23,4%­osób­otrzy­ mujących­lakwinimod­w­dawce­0,3­mg/dobę,­33%­osób­otrzy­ mujących­lakwinimod­w­dawce­0,6­mg/dobę­oraz­10,8%­osób­ otrzymujących­placebo).­U­jednego­pacjenta­leczonego­lakwi­ nimodem­rozwinął­się­zespół­Budda­­Chiariego(40)_.

Trwają­ obecnie­ dwa­ wieloośrodkowe­ badania­ klinicz­ ne­ III­ fazy­ oceniające­ lakwinimod­ w­ SM:­ badanie­ ALLE­ GRO­(assessment­of­oral­laquinimod­in­preventing­progres­ sion­of­multiple­sclerosis)­i­BRAVO­(benefit­­risk­assessment­

138

Bar­­Or­ A.,­ Calabresi­ P.A.,­ Arnold­ D.­ i­ wsp.:­ Rituximab­

16.­

in­relapsing­­remitting­multiple­sclerosis:­a­72­­week,­open­­label,­ phase­I­trial.­Ann.­Neurol.­2008;­63:­395­­400.

Hauser­ S.L.,­ Waubant­ E.,­ Arnold­ D.L.­ i­ wsp.;­ HERMES­

17.­

Trial­ Group:­ B­­cell­ depletion­ with­ rituximab­ in­ relaps­ ing­­remitting­multiple­sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2008;­358:­ 676­­688.

Stüve­ O.,­ Leussink­ V.I.,­ Fröhlich­ R.­ i­ wsp.:­ Long­­term­

18.­

B­­lymphocyte­ depletion­ with­ rituximab­ in­ patients­ with­ relapsing­­remitting­ multiple­ sclerosis.­ Arch.­ Neurol.­ 2009;­ 66:­259­­261.

Jacob­ A.,­ Weinshenker­ B.G.,­ Violich­ I.­ i­ wsp.:­ Treatment­

19.­

of­neuromyelitis­optica­with­rituximab:­retrospective­analysis­ of­25­patients.­Arch.­Neurol.­2008;­65:­1443­­1448.

Carson­K.R.,­Evens­A.M.,­Richey­E.A.­i­wsp.:­Progressive­mul­

20.­

tifocal­ leukoencephalopathy­ after­ rituximab­ therapy­ in­ HIV­­negative­patients:­a­report­of­57­cases­from­the­Research­ on­Adverse­Drug­Events­and­Reports­project.­Blood­2009;­113:­ 4834­­4840. CAMMS223­Trial­Investigators;­Coles­A.J.,­Compston­D.A.,­ 21.­ Selmaj­K.W.­i­wsp.:­Alemtuzumab­vs.­interferon­beta­­1a­in­early­ multiple­sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2008;­359:­1786­­1801. Coles­ A.J.,­ Wing­ M.,­ Smith­ S.­ i­ wsp.:­ Pulsed­ monoclonal­

22.­ antibody­treatment­and­autoimmune­thyroid­disease­in­mul­ tiple­sclerosis.­Lancet­1999;­354:­1691­­1695. Coles­A.,­Deans­J.,­Compston­A.:­Campath­­1H­treatment­ 23.­ of­multiple­sclerosis:­lessons­from­the­bedside­for­the­bench.­ Clin.­Neurol.­Neurosurg.­2004;­106:­270­­274.

Hirst­ C.L.,­ Pace­ A.,­ Pickersgill­ T.P.­ i­ wsp.:­ Campath­ 1­­H­

24.­

treatment­ in­ patients­ with­ aggressive­ relapsing­ remitting­ multiple­sclerosis.­J.­Neurol.­2008;­255:­231­­238. Filippi­M.,­Rovaris­M.,­Iannucci­G.­i­wsp.:­Whole­brain­vol­ 25.­ ume­changes­in­patients­with­progressive­MS­treated­with­ cladribine.­Neurology­2000;­55:­1714­­1718. Sipe­J.C.,­Romine­J.S.,­Koziol­J.A.­i­wsp.:­Cladribine­in­treat­ 26.­ ment­of­chronic­progressive­multiple­sclerosis.­Lancet­1994;­ 344:­9­­13. Rice­G.P.,­Filippi­M.,­Comi­G.:­Cladribine­and­progressive­MS:­ 27.­

clinical­ and­ MRI­ outcomes­ of­ a­ multicenter­ controlled­ trial.­ Cladribine­MRI­Study­Group.­Neurology­2000;­54:­1145­­1155. Paugh­S.W.,­Payne­S.G.,­Barbour­S.E.­i­wsp.:­The­immuno­ 28.­ suppressant­FTY720­is­phosphorylated­by­sphingosine­kinase­ type­2.­FEBS­Lett.­2003;­554:­189­­193. Kappos­L.,­Antel­J.,­Comi­G.­i­wsp.;­FTY720­D2201­Study­ 29.­

Group:­ Oral­ fingolimod­ (FTY720)­ for­ relapsing­ multiple­ sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2006;­355:­1124­­1140. Gräler­M.H.,­Goetzl­E.J.:­The­immunosuppressant­FTY720­ 30.­ down­­regulates­sphingosine­1­­phosphate­G­­protein­­coupled­ receptors.­FASEB­J.­2004;­18:­551­­553. Chun­J.,­Weiner­J.A.,­Fukushima­N.­i­wsp.:­Neurobiology­of­ 31.­ receptor­­mediated­lysophospholipid­signaling.­From­the­first­ lysophospholipid­receptor­to­roles­in­nervous­system­function­ and­development.­Ann.­N.­Y.­Acad.­Sci.­2000;­905:­110­­117. Brinkmann­ V.,­ Cyster­ J.G.,­ Hla­ T.:­ FTY720:­ sphingosine­

32.­ 1­­phosphate­receptor­­1­in­the­control­of­lymphocyte­egress­ and­endothelial­barrier­function.­Am.­J.­Transplant.­2004;­4:­ 1019­­1025. Lee­J.F.,­Zeng­Q.,­Ozaki­H.­i­wsp.:­Dual­roles­of­tight­junc­ 33.­ tion­­associated­protein,­Zonula­Occludens­­1,­in­sphingosine­ 1­­phosphate­­mediated­ endothelial­ chemotaxis­ and­ barrier­ integrity.­J.­Biol.­Chem.­2006;­281:­29190­­29200. Herrmann­M.L.,­Schleyerbach­R.,­Kirschbaum­B.J.:­Lefluno­ 34.­ mide:­an­immunomodulatory­drug­for­the­treatment­of­rheu­ matoid­arthritis­and­other­autoimmune­diseases.­Immunop­ harmacology­2000;­47:­273­­289. Korn­T.,­Toyka­K.,­Hartung­H.P.,­Jung­S.:­Suppression­ 35.­ of­experimental­autoimmune­neuritis­by­leflunomide.­Brain­ 2001;­124:­1791­­1802.

i­ CONFIRM­ potwierdzą­ skuteczność­ redukcji­ rzutów­ SM­ dowiedzioną­ w­ badaniach­ klinicznych­ II­ fazy,­ lek­ ten­ ma­ duże­szanse­na­rejestrację­do­stosowania­we­wczesnym­eta­ pie­leczenia­RRMS. Przedstawione­powyżej­badania­sugerują,­że­BG00012­nale­ ży­do­leków­bezpiecznych­i­dobrze­tolerowanych­przez­cho­ rych­z­SM.­Częstość­infekcji­we­wszystkich­grupach­leczonych­ fumaranem­była­niska­i­nie­odnotowano­istotnej­statystycznie­ różnicy­w­porównaniu­z­grupą­placebo.­Obserwowane­objawy­ niepożądane­stosowania­BG00012­były­najsilniej­zaznaczone­ w­pierwszych­dwóch­miesiącach­leczenia(44)_. PIŚMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: Rose­J.W.,­Foley­J.,­Carlson­N.:­Monoclonal­antibody­treat­ 1.­

ments­ for­ multiple­ sclerosis.­ Curr.­ Neurol.­ Neurosci.­ Rep.­ 2008;­8:­419­­426.

Yednock­ T.A.,­ Cannon­ C.,­ Fritz­ L.C.­ i­ wsp.:­ Prevention­

2.­

of­experimental­autoimmune­encephalomyelitis­by­antibod­ ies­against­α4β1­integrin.­Nature­1992;­356:­63­­66. Kivisäkk­P.,­Healy­B.C.,­Viglietta­V.­i­wsp.:­Natalizumab­treat­

3.­

ment­ is­ associated­ with­ peripheral­ sequestration­ of­ proin­ flammatory­T­cells.­Neurology­2009;­72:­1922­­1930. Bayless­ K.J.,­ Meininger­ G.A.,­ Scholtz­ J.M.,­ Davis­ G.E.:­

4.­

Osteopontin­ is­ a­ ligand­ for­ the­ α4β1­ integrin.­ J.­ Cell­ Sci.­ 1998;­111:­1165­­1174. Davis­L.S.,­Oppenheimer­­Marks­N.,­Bednarczyk­J.L.­i­wsp.:­ 5.­ Fibronectin­promotes­proliferation­of­naive­and­memory­T­ cells­by­signaling­through­both­the­VLA­­4­and­VLA­­5­integ­ rin­molecules.­J.­Immunol.­1990;­145:­785­­793. Stüve­O.,­Marra­C.M.,­Jerome­K.R.­i­wsp.:­Immune­surveil­ 6.­ lance­in­multiple­sclerosis­patients­treated­with­natalizumab.­ Ann.­Neurol.­2006;­59:­743­­747.

Hutchinson­ M.,­ Kappos­ L.,­ Calabresi­ P.A.­ i­ wsp.;­ AFFIRM­

7.­

and­ SENTINEL­ Investigators:­ The­ efficacy­ of­ natalizumab­ in­patients­with­relapsing­multiple­sclerosis:­subgroup­analyses­ of­AFFIRM­and­SENTINEL.­J.­Neurol.­2009;­256:­405­­415. Polman­ C.H.,­ O’Connor­ P.W.,­ Havrdova­ E.­ i­ wsp.;­ AFFIRM­

8.­ Investigators:­A­randomized,­placebo­­controlled­trial­of­natal­ izumab­for­relapsing­multiple­sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2006;­ 354:­899­­910. Rudick­R.A.,­Stuart­W.H.,­Calabresi­P.A.­i­wsp.;­SENTINEL­ 9.­ Investigators:­Natalizumab­plus­interferon­beta­­1a­for­relaps­ ing­multiple­sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2006;­354:­911­­923. Stüve­O.,­Cravens­P.D.,­Frohman­E.M.­i­wsp.:­Immunolog­ 10.­ ic,­clinical,­and­radiologic­status­14­months­after­cessation­ of­natalizumab­therapy.­Neurology­2009;­72:­396­­401. Yousry­T.A.,­Major­E.O.,­Ryschkewitsch­C.­i­wsp.:­Evalua­ 11.­

tion­ of­ patients­ treated­ with­ natalizumab­ for­ progressive­ multifocal­leukoencephalopathy.­N.­Engl.­J.­Med.­2006;­354:­ 924­­933. Baker­D.E.:­Natalizumab:­overview­of­its­pharmacology­and­ 12.­ safety.­Rev.­Gastroenterol.­Disord.­2007;­7:­38­­46. Hutchinson­M.:­Natalizumab:­a­new­treatment­for­relapsing­ 13.­ remitting­multiple­sclerosis.­Ther.­Clin.­Risk­Manag.­2007;­3:­ 259­­268. Hawker­K.:­B­­cell­­targeted­treatment­for­multiple­sclerosis:­ 14.­ mechanism­of­action­and­clinical­data.­Curr.­Opin.­Neurol.­ 2008;­21­supl.­1:­S19­­S25.

Gürcan­ H.M.,­ Keskin­ D.B.,­ Stern­ J.N.­ i­ wsp.:­ A­ review­

15.­

of­the­current­use­of­rituximab­in­autoimmune­diseases.­Int.­ Immunopharmacol.­2009;­9:­10­­25.

139

Polman­ C.,­ Barkhof­ F.,­ Sandberg­­Wollheim­ M.­ i­ wsp.;­

41.­

Laquinimod­in­Relapsing­MS­Study­Group:­Treatment­with­ laquinimod­ reduces­ development­ of­ active­ MRI­ lesions­ in­relapsing­MS.­Neurology­2005;­64:­987­­991.

Brunmark­C.,­Runström­A.,­Ohlsson­L.­i­wsp.:­The­new­oral­

42.­

ly­active­immunoregulator­laquinimod­(ABR­­215062)­effec­ tively­ inhibits­ development­ and­ relapses­ of­ experimental­ autoimmune­ encephalomyelitis.­ J.­ Neuroimmunol.­ 2002;­ 130:­163­­172.

Yang­ J.S.,­ Xu­ L.Y.,­ Xiao­ B.G.­ i­ wsp.:­ Laquinimod­

43.­

(ABR­­215062)­suppresses­the­development­of­experimental­ autoimmune­ encephalomyelitis,­ modulates­ the­ Th1/Th2­ balance­and­induces­the­Th3­cytokine­TGF­­β­in­Lewis­rats.­ J.­Neuroimmunol.­2004;­156:­3­­9.

Kappos­L.,­Gold­R.,­Miller­D.H.­i­wsp.;­BG­­12­Phase­IIb­

44.­

Study­ Investigators:­ Efficacy­ and­ safety­ of­ oral­ fumarate­ in­patients­with­relapsing­­remitting­multiple­sclerosis:­a­mul­ ticentre,­ randomised,­ double­­blind,­ placebo­­controlled­ phase­IIb­study.­Lancet­2008;­372:­1463­­1472.

ECTRIMS­2006.­Abstracts­of­the­22

45.­ nd_{­Congress­of­the­Euro­}

pean­ Committee­ for­ Treatment­ and­ Research­ in­ Multiple­ Sclerosis.­ September­ 27­­30,­ 2006,­ Madrid,­ Spain.­ Mult.­ Scler.­2006;­12­supl.­1:­S1­­S228.

Korn­T.,­Magnus­T.,­Toyka­K.,­Jung­S.:­Modulation­of­effec­

36.­

tor­ cell­ functions­ in­ experimental­ autoimmune­ encephalo­ myelitis­by­leflunomide­–­mechanisms­independent­of­pyrim­ idine­depletion.­J.­Leukoc.­Biol.­2004;­76:­950­­960. Cherwinski­ H.M.,­ McCarley­ D.,­ Schatzman­ R.­ i­ wsp.:­

37.­

The­ immunosuppressant­ leflunomide­ inhibits­ lymphocyte­ progression­ through­ cell­ cycle­ by­ a­ novel­ mechanism.­ J.­ Pharmacol.­Exp.­Ther.­1995;­272:­460­­468.

Manna­ S.K.,­ Aggarwal­ B.B.:­ Immunosuppressive­ lefluno­

38.­ mide­metabolite­(A77­1726)­blocks­TNF­­dependent­nuclear­ factor­­κB­activation­and­gene­expression.­J.­Immunol.­1999;­ 162:­2095­­2102. O’Connor­P.W.,­Li­D.,­Freedman­M.S.­i­wsp.;­Teriflunomide­ 39.­ Multiple­Sclerosis­Trial­Group;­University­of­British­Colum­ bia­MS/MRI­Research­Group:­A­phase­II­study­of­the­safe­ ty­ and­ efficacy­ of­ teriflunomide­ in­ multiple­ sclerosis­ with­ relapses.­Neurology­2006;­66:­894­­900.

Comi­ G.,­ Pulizzi­ A.,­ Rovaris­ M.­ i­ wsp.;­ LAQ/5062­ Study­

40.­

Group:­ Effect­ of­ laquinimod­ on­ MRI­­monitored­ disease­ activity­in­patients­with­relapsing­­remitting­multiple­sclero­ sis:­a­multicentre,­randomised,­double­­blind,­placebo­­con­ trolled­phase­IIb­study.­Lancet­2008;­371:­2085­­2092.

zasady­prenumeraty­kwartalnika­„Aktualności­Neurologiczne”

1.­ ­Prenumeratę­można­rozpocząć­od­dowolnego­numeru­pisma.­Prenumerujący­otrzyma­zamówione­numery­kwartalnika­ pocztą­na­podany­adres. 2.­ ­Pojedynczy­egzemplarz­kwartalnika­kosztuje­25­zł.­Przy­zamówieniu­rocznej­prenumeraty­(4­kolejne­numery)­ koszt­całorocznej­prenumeraty­wynosi­80­zł. 3.­ ­Istnieje­możliwość­zamówienia­numerów­archiwalnych­(do­wyczerpania­nakładu).­Cena­numeru­archiwalnego­–­25­zł. 4.­ ­Zamówienie­można­złożyć: ­ •­ ­Wypełniając­załączony­blankiet­i­dokonując­wpłaty­w­banku­lub­na­poczcie.­Prosimy­o­podanie­dokładnych­danych­ imiennych­i­adresowych.­ ­ •­ ­Dokonując­przelewu­z­własnego­konta­bankowego­(ROR)­–­wpłaty­należy­kierować­na­konto: Medical­Communications­Sp.­z­o.o.,­ul.­Ojcowska­11,­02­918­Warszawa ­ ­ Deutsche­Bank­PBC­SA ­ ­ 42­1910­1048­2215­9954­5473­0001 ­ ­ W­tytule­przelewu­proszę­wpisać:­„Prenumerata­AN”. ­ •­ Drogą­mailową:­redakcja@neurologia.com.pl. ­ •­ Telefonicznie­lub­faksem:­tel.:­022­651­97­83,­faks:­022­842­53­63. ­ •­ Wypełniając­formularz­prenumeraty­zamieszczony­na­stronie­www.neurologia.com.pl. 5.­ Zamawiający,­którzy­chcą­otrzymać­fakturę­VAT,­proszeni­są­o­kontakt­z­redakcją.