Natalizumab: nowa droga w terapii stwardnienia rozsianego

195

Natalizumab: nowa droga w terapii stwardnienia rozsianego

Natalizumab: a new way of multiple sclerosis therapy

2_{Klinika Neurologii i Epileptologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi}

Adres do korespondencji: Dr hab. n. med., prof. nadzw. Andrzej G³¹biñski, Klinika Neurologii i Epileptologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. ¯eromskiego 113, 90-549 £ódŸ, e-mail: aglabinski@poczta.onet.pl

Praca finansowana ze œrodków w³asnych

M

Maarrcciin

n JJaa³³o

ossiiñ

ñsskkii

_{,, IIzzaab}

_{beellaa JJaattcczzaakk}

_{,, A}

_An

_nd

_{drrzzeejj G}

_G³³¹¹b

_biiñ

_ñsskkii

S

Sttrreesszzcczzeen

niiee

Natalizumab (Tysabri®_{) jest pierwszym dostêpnym komercyjnie lekiem bêd¹cym selektywnym antagonist¹}

in-tegryn. Integryny s¹ glikoproteinami nale¿¹cymi do grupy moleku³ adhezyjnych i odgrywaj¹cymi istotn¹ ro-lê w procesie adhezji komórkowej. Natalizumab wi¹¿e siê z podjednostk¹α4 integryn α4β1 i α4β7 obecnych na powierzchni prawie wszystkich leukocytów. Zablokowanie oddzia³ywania pomiêdzy integryn¹ i jej ligan-dem zapobiega transmigracji leukocytów przez œródb³onek do miejsca rozwoju reakcji zapalnej. Skutecznoœæ leczenia stwardnienia rozsianego (SM) natalizumabem by³a oceniana w dwóch wielooœrodkowych, rando-mizowanych i kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trzeciej fazy. By³y to badania AFFIRM (Nata-lizumab Safety and Efficacy in RR-MS) oraz SENTINEL [Safety and Efficacy of Nata(Nata-lizumab in Combi-nation with Avonex (IFN-β-1α) in Patients with MS]. W pierwszym badaniu analizowano skutecznoœæ natalizumabu w monoterapii SM, w drugim oceniano jego skutecznoœæ w po³¹czeniu z leczeniem IFN-β-1α. Wykazano, i¿ terapia natalizumabem wp³ywa³a korzystnie na wszystkie analizowane parametry koñcowe obu badañ. Zaobserwowano istotny statystycznie spadek iloœci rzutów SM oraz spadek ryzyka progresji tej cho-roby. Udowodniono równie¿ korzystny wp³yw leczenia natalizumabem na obraz NMR oœrodkowego uk³adu nerwowego. Po 2 latach terapii zaobserwowano spadek iloœci plak Gd+, zmniejszenie liczby nowych plak oraz powiêkszaj¹cych siê plak hiperintensywnych w obrazach T2-zale¿nych. Ze wzglêdu na wyst¹pienie groŸ-nego powik³ania pod postaci¹ postêpuj¹cej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) rejestracja natalizu-mabu zosta³a zawieszona w czerwcu 2004 r. Dok³adna analiza wyników badañ trzeciej fazy spowodowa³a przywrócenie rejestracji natalizumabu w czerwcu 2006 r. Ustalone zosta³y szczegó³owe kryteria w³¹czenia pa-cjentów do tego leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wyst¹pienia powa¿nych efektów ubocznych.

S

S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: nnaattaalliizzuummaabb,, ssttwwaarrddnniieenniiee rroozzssiiaannee,, lleecczzeenniiee iimmmmuunnoommoodduullaaccyyjjnnee,, mmoolleekkuu³³yy aad d--h

heezzyyjjnnee,, iinntteeggrryynnyy

S

Su

um

mm

maarryy

Natalizumab (Tysabri®_{) is the first approved for therapy, commertially available selective antagonist of}

inte-grins. Integrins are glycoproteins belonging to adhesion molecules family, which play an important role in the process of cell adhesion. Natalizumab binds toα4 chain of integrins α4β1 and α4β7 present on the sur-face of almost all subpopulations of leukocytes. Blockade of interaction between integrin and its ligand pre-vents leukocyte transmigration through endothelium to the tissue site of inflammation. The clinical efficacy of natalizumab in remitting-relapsing MS was analyzed in two multicenter, randomized and placebo

con-R Reecceeiivveedd:: 04.09.2007 A Acccceepptteedd:: 11.09.2007 P Puubblliisshheedd:: 14.12.2007

CHOROBY DEMIELINIZACYJNE

I ZWYRODNIENIOWE

196

N

dostêp-nym komercyjnie lekiem bêd¹cym selektywdostêp-nym antagonist¹ integryn. Integryny nale¿¹ do gru-py moleku³ adhezyjnych odgrywaj¹cych istotn¹ rolê w procesie adhezji leukocytów do œródb³onka naczyñ krwionoœnych. Celem dzia³ania tej grupy leków jest ha-mowanie procesu migracji komórek zapalnych z krwi do tkanek, gdzie rozwija siê zapalenie(1)_.

IINNTTEEGGRRYYNNYY

Integryny s¹ integralnymi glikoproteinami b³ony komór-kowej nale¿¹cymi do grupy moleku³ adhezyjnych i odgry-waj¹cymi istotn¹ rolê w procesie adhezji komórkowej. Integryny s¹ heterodimerami zbudowanymi z podjedno-stekα i β(2)_{. Leukocyty wykazuj¹ ekspresjê 13 ró¿nych}

integryn. Do chwili obecnej wykazano, ¿e piêæ z tych glikoprotein bierze czynny udzia³ w œcis³ej adhezji leu-kocytów do komórek œródb³onka naczyniowego. S¹ to 3 integryny z grupy β2 (CD18): antygen zwi¹zany z czyn-noœci¹ limfocytów (lymphocyte function-associated anty-gen-1, LFA-1), integryny CD11a/CD18/CD11b/CD18 i CD11c/CD18 oraz 2 integrynyα4: antygen bardzo póŸny (very late antygen, VLA-4) i integrynaα4β7. Eks-presja integryn β2 ograniczona jest tylko do leukocy-tów(3)_{. Ligandem dla LFA-1 s¹ cz¹steczki adhezji}

miê-dzykomórkowej ICAM (ICAM-1, -2, -3, intercellular adhesion molecules, CD54). Cz¹steczka CD11b/CD18 oddzia³uje z cz¹steczk¹ ICAM-1 obecn¹ na komórkach œródb³onka(4)_{. Ligandami dla CD11c/CD18 s¹ ICAM-2}

i cz¹steczka adhezji komórkowej naczyñ VCAM-1 (vas-cular cell adhesion molecule-1).

W interakcjach leukocytów z bia³kami macierzy pozako-mórkowej g³ówn¹ rolê odgrywaj¹ integryny β1 (CD29). Najwa¿niejszym przedstawicielem podrodziny β1 jest cz¹steczka VLA-4 (very late activating antygen-1)(5)_,

któ-ra bierze czynny udzia³ w bezpoœredniej adhezji leuko-cytów do komórek œródb³onka. Integrynaα4β1 ulega ekspresji na prawie wszystkich limfocytach, monocy-tach, eozynofilach i komórkach NK (natural killers)(4,6)_.

Najwa¿niejszym ligandem dla tej integryny jest

cz¹stecz-ka VCAM-1 (CD106). Jej ekspresja na komórcz¹stecz-kach endo-thelium zwiêksza siê pod wp³ywem cytokin prozapalnych wydzielanych np. w przebiegu stwardnienia rozsianego (SM). Oddzia³ywanie VLA-4 z jej ligandem VCAM-1 umo¿liwia leukocytom pokonanie bariery krew-mózg i przemieszczenie siê do parenchymy mózgu podczas rozwoju plak w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN) chorych na SM.

Integrynaα4β7 wystêpuje na aktywowanych makrofa-gach, limfocytach, komórkach NK, komórkach sutka i eozynofilach. Heterodimerα4β7 po po³¹czeniu z jego ligandem – adresyn¹ b³on œluzowych MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1)(7)_{, która}

wystêpuje na œródb³onku naczyñ b³on œluzowych m.in. jelit, umo¿liwia kolonizacjê limfocytów w kêpkach Pe-yera(8)_{i jelitowej blaszce w³aœciwej}(9)_{. Integryna ta po}

po-³¹czeniu z VCAM-1 poœredniczy w adhezji leukocytów do aktywowanego œródb³onka(10,11)_{. Zwiêkszona}

ekspre-sja integrynyα4β7 i jej ligandu MAdCAM-1 wystêpuje w jelicie podczas zapalenia i dlatego uwa¿a siê, ¿e cz¹-steczki te bior¹ udzia³ w patogenezie takich chorób, jak wrzodziej¹ce zapalenie okrê¿nicy i choroba Crohna(12)_.

E

ETTAAPPYY PPRROOCCEESSUU W

WYYNNAACCZZYYNNIIEENNIIAA LLEEUUKKOOCCYYTTÓÓWW

Œródb³onek naczyñ krwionoœnych sta³ siê ostatnio jed-nym z g³ównych obiektów badañ nad niektórymi cho-robami o pod³o¿u autoimmunologicznym. Wykazano, i¿ odgrywa on istotn¹ rolê w patogenezie takich chorób, jak SM, choroba Crohna czy wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego. W chorobach tych rozwijaj¹ siê oko³o-naczyniowe nacieki zapalne o pod³o¿u autoimmunolo-gicznym. Komórki œródb³onka naczyniowego decyduj¹ o liczbie i typie leukocytów, które mog¹ przez nie mi-growaæ do otaczaj¹cej tkanki, gdzie rozwija siê proces zapalny. Dotychczasowe badania potwierdzaj¹, ¿e pro-ces wynaczynienia leukocytów odbywa siê w kilku na-stêpuj¹cych po sobie etapach(9)_{. Etapy te to:}

1. toczenie siê leukocytów po œródb³onku zale¿ne od moleku³ adhezyjnych z grupy selektyn;

trolled third phase clinical trials: AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in RR-MS) and SENTINEL [Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Avonex (IFN-β-1α) in Patients with MS). In AFFIRM trial natalizumab was evaluated in monotherapy, in SENTINEL study as add on therapy to IFN-β-1α. Both trials confirmed that natalizumab is beneficial in all analyzed endpoints. There was statistically significant decrease of relapse number and the risk of the disease progression. There was also beneficial influence of natalizumab therapy on the central nervous system (CNS) MRI parameters. After two years of therapy the number of gadolinium-enhanced MS plaques, as well as the number of the new and enlarging hyperintensive T2 plaques, was decreased. Because of the rare but serious side effect (progressive multifocal leukoencephalo-pathy, PML) the registration of natalizumab was suspended in June 2004. Detailed analysis of the results of both third phase clinical trials led to reapproval of natalizumab to therapy in June 2006. The strict criteria of patients’ inclusion to natalizumab therapy were established to minimize the risk of the serious side effects.

K

197

rolê odgrywaj¹ cytokiny, zw³aszcza ich du¿a grupa o w³aœciwoœciach chemotaktycznych (chemokiny); 3. œcis³a adhezja zale¿na g³ównie od integryn, innej

gru-py moleku³ adhezyjnych;

4. diapedeza, czyli przechodzenie komórki migruj¹cej przez endothelium.

Wstêpem do opuszczenia naczynia przez leukocyt jest jego marginalizacja. Jest to proces polegaj¹cy na prze-mieszczeniu siê leukocytów z g³ównego strumienia krwi w pobli¿e œciany naczynia krwionoœnego. Przebiega on w naczyniach pozaw³osowatych, których œcianê stano-wi¹ jedynie komórki œródb³onka, bez wystêpuj¹cej pod nimi warstwy miêœniowej, co pozwala leukocytom ³atwiej przechodziæ do otaczaj¹cej tkanki. Zjawisko toczenia siê leukocytów (rolling) jest nastêpstwem ich marginaliza-cji. Na powierzchni leukocytu pojawiaj¹ siê receptory, które mog¹ wi¹zaæ siê z selektynami obecnymi na po-wierzchni komórek œródb³onka. Efektem tego wi¹zania jest chwilowe przy³¹czenie siê komórki do œródb³onka. Napór wyp³ywaj¹cego z naczynia w³osowatego osocza i innych komórek krwi powoduje jednak, ¿e to po³¹cze-nie jest zrywane, a sama komórka lekko siê obraca. Na-stêpnie dochodzi do tworzenia kolejnego wi¹zania miê-dzy receptorami obecnymi na powierzchni leukocytu a odpowiednimi selektynami le¿¹cymi dalej na œród-b³onku. W efekcie ca³y proces znowu siê powtarza i leu-kocyt zaczyna toczyæ siê po œródb³onku.

Wyró¿nia siê trzy zasadnicze rodzaje selektyn: L (leu-kocytarne CD62L), E (endotelialne CD62E) i P (p³yt-kowe CD62P, które pojawiaj¹ siê te¿ na powierzchni komórek œródb³onka). Ekspresja selektyn P i E wystê-puje kilka do kilkunastu godzin po aktywacji komórek œródb³onka naczyñ mózgu cytokinami TNF, IL-1 i LPS. W procesie toczenia siê poœrednicz¹: glikoproteinowy ligand-1 dla selektyny P (P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1) obecny na wszystkich leukocytach oraz selek-tyna P, a tak¿e integrynaα4. Aby leukocyty mog³y to-czyæ siê po œródb³onku, wymagana jest odpowiednia potranslacyjna modyfikacja PSGL-1. Wstêpna rekruta-cja leukocytów uzale¿niona jest od oddzia³ywañ miê-dzy PSGL-1 a selektynami P i E(13)_.

Kolejnym etapem procesu wynaczynienia leukocytów jest ich aktywacja zale¿na przede wszystkim od chemo-kin. Chemokiny s¹ ma³ocz¹steczkowymi, zasadowymi bia³kami nale¿¹cymi do rodziny cytokin. Posiadaj¹ one m.in. zdolnoœæ stymulowania ukierunkowanej migracji komórek zapalnych in vivo oraz in vitro. Ta w³aœciwoœæ chemokin powoduje, ¿e s¹ one wa¿nymi mediatorami procesów zapalnych o ró¿nych pod³o¿ach. Chemokiny unieruchomione w œwietle naczynia krwionoœnego na powierzchni komórek œródb³onka bior¹ czynny udzia³ w procesie aktywacji integryn. Dochodzi wówczas do zwiêkszonego zgrupowania integryn na b³onie komór-kowej leukocytów i do zmiany ich konformacji w celu zwiêkszenia powinowactwa z cz¹steczkami adhezji

ko-mórkowej CAM (cell adhesion molecules)(3,14-16)_.

Umo¿li-wiaj¹ one w ten sposób œcis³¹ adhezjê okreœlonych sub-populacji leukocytów maj¹cych na swojej powierzchni odpowiednie receptory rozpoznaj¹ce odpowiadaj¹ce im ligandy na komórkach œródb³onka. W badaniach in vitro stwierdzono, ¿e strumieñ przep³ywaj¹cej krwi ma istotny wp³yw na aktywacjê integryn przez chemokiny(17)_.

Ponadto chemokiny stymuluj¹ poruszanie siê leukocytów w kierunku najbli¿szego po³¹czenia komórek œródb³onka w celu zapocz¹tkowania procesu diapedezy(17,18)_.

Stwier-dzono, ¿e leukocyty, przedostaj¹c siê przez œródb³onek do przestrzeni oko³onaczyniowej, zwiêkszaj¹ liczbê nie-których receptorów dla chemokin na swojej powierzch-ni po to, aby szybko zareagowaæ na chemokiny obecne w tkance poza œwiat³em naczynia krwionoœnego(19)_.

Kolejnym etapem w procesie wynaczynienia leukocy-tów jest ich œcis³a adhezja do œciany naczynia. Etap ten jest mo¿liwy dziêki po³¹czeniu integryn obecnych na powierzchni leukocytów z ich ligandami na powierzch-ni komórek œródb³onka. W wypowierzch-niku œcis³ej adhezji do-chodzi do zmian w cytoszkielecie leukocytów. Efektem tego jest zmiana kszta³tu komórki z kulistego na p³aski, co pozwala leukocytowi silnie przylegaæ do œródb³onka. Leukocyt przestaje wówczas toczyæ siê i ju¿ nie jest na-ra¿ony na silny pr¹d przep³ywaj¹cej krwi. Ponadto wy-twarza on nibynó¿ki umo¿liwiaj¹ce mu pe³zanie po œródb³onku i dotarcie do miejsca, w którym miêdzy ko-mórkami œródb³onka wystêpuj¹ przerwy, co zapocz¹t-kowuje proces diapedezy.

Ostatnim etapem procesu wynaczynienia leukocytów jest diapedeza. Jest to proces, w którym leukocyty prze-ciskaj¹ siê pomiêdzy komórkami œródb³onka lub rzad-ko przechodz¹ bezpoœrednio przez same rzad-komórki œród-b³onka do otaczaj¹cej tkanki(20)_{. Przemieszczanie siê}

leukocytów uzale¿nione jest z jednej strony od ich ak-tywnoœci. Wydzielaj¹ one enzymy proteolityczne, m.in. metaloproteinazy (matrix metalloproteinases, MMPs) i proteazy serynowe, w celu roz³o¿enia bia³ek b³ony podstawnej i macierzy pozakomórkowej. Z drugiej strony jest to proces zale¿ny równie¿ od komórek sa-mego œródb³onka. W rezultacie dochodzi do rozluŸnie-nia po³¹czeñ miêdzykomórkowych, a komórki œród-b³onka, rozsuwaj¹c siê, przepuszczaj¹ miêdzy sob¹ migruj¹ce leukocyty.

M

MEECCHHAANNIIZZMM DDZZIIAA££AANNIIAA N

NAATTAALLIIZZUUMMAABBUU

Natalizumab jest rekombinowanym przeciwcia³em mo-noklonalnym produkowanym w komórkach mysiego szpiczaka. Jego sekwencja jest w 80% ludzka, mysi jest jedynie region rozpoznaj¹cy podjednostkêα4 integryn. Masa cz¹steczkowa natalizumabu wynosi 149 kDa. Jest on zaliczany do grupy immunomodulatorów, czy-li leków wp³ywaj¹cych na immunologiczn¹ odpowiedŸ organizmu. Natalizumab wi¹¿e siê z podjednostk¹α4

198

integrynα4β1 (very late activating antygen, VLA-4) i α4β7 obecnych na powierzchni prawie wszystkich leukocy-tów z wyj¹tkiem neutrofili, uniemo¿liwiaj¹c w ten spo-sób ³¹czenie siê tych cz¹steczek z ich ligandami(21)_.

Li-gandami dla rodzinyα4 integryn s¹ moleku³y VCAM-1 (obecna na aktywowanych komórkach œródb³onka na-czyñ) i MAdCAM-1 (obecna na komórkach œródb³on-ka naczyñ b³on œluzowych m.in. jelit). Zablokowanie oddzia³ywania pomiêdzy integryn¹ i jej ligandem zapo-biega transmigracji leukocytów przez œródb³onek do miejsca rozwoju reakcji zapalnej(22)_{. W warunkach in vitro}

natalizumab, wi¹¿¹c siê z ³añcuchemα4 integryn, nie pozwala na przy³¹czenie siê do nich takich ligandów, jak osteopontyna i fibronektyna z alternatywnie sk³adan¹ domen¹ zawieraj¹c¹ segment-1 (connecting segment-1, CS-1). Fibronektyna jest g³ównym glikoproteinowym sk³adnikiem macierzy zewn¹trzkomórkowej, a osteopon-tyna wytwarzana jest przez komórki parenchymy móz-gu. In vivo natalizumab poprzez po³¹czenie siê z inte-gryn¹α4 nie pozwala na jej oddzia³ywanie z ligandami obecnymi w macierzy zewn¹trzkomórkowej i na komór-kach parenchymy. Uniemo¿liwia on w ten sposób dal-sz¹ rekrutacjê komórek zapalnych oraz zmniejsza im-munologiczn¹ aktywnoœæ komórek ju¿ aktywowanych. W SM natalizumab dzia³a poprzez blokowanie oddzia-³ywania integrynyα4β1 z jej ligandem VCAM-1(23)_.

Po-nadto integryna ta mo¿e ³¹czyæ siê równie¿ z bia³kami macierzy zewn¹trzkomórkowej. Zablokowanie oddzia-³ywañα4β1 z fibronektyn¹ (z alternatywnie sk³adan¹ domen¹ zawieraj¹c¹ segment-1) i/lub osteopontyn¹ mo¿e dodatkowo przyczyniaæ siê do hamowania reak-cji zapalnej w OUN w przebiegu SM. Uwa¿a siê rów-nie¿, ¿e natalizumab mo¿e hamowaæ proces aktywacji limfocytów T w drugorzêdowych narz¹dach limfatycz-nych i ich reaktywacjê w OUN.

Natalizumab okaza³ siê równie¿ doœæ skutecznym le-kiem w terapii choroby Crohna, pomimo tego, ¿e od-dzia³ywuje on przede wszystkim z leukocytami jednoj¹-drowymi. Lek ten, blokuj¹c oddzia³ywanie integryny α4β7 z MAdCAM-1, uniemo¿liwia przemieszczanie siê limfocytów T do jelita i tym samym zapobiega produk-cji cytokin i chemokin niezbêdnych do rekrutaproduk-cji neutro-fili do miejsc zapalenia(24)_{. Ponadto zablokowanie}

cz¹-steczkiα4β7 znajduj¹cej siê na limfocytach T pamiêci hamuje ich przemieszczanie siê do b³ony œluzowej jelita.

O

OCCEENNAA SSKKUUTTEECCZZNNOOŒŒCCII NNAATTAALLIIZZUUMMAABBUU W

W TTEERRAAPPIIII SSTTWWAARRDDNNIIEENNIIAA RROOZZSSIIAANNEEGGOO

Skutecznoœæ leczenia natalizumabem by³a oceniana w dwóch wielooœrodkowych, randomizowanych i kon-trolowanych placebo badaniach klinicznych trzeciej fa-zy. Jednym z nich by³o badanie AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in RR-MS) analizuj¹ce skutecznoœæ natalizumabu w monoterapii SM, drugim – badanie SENTINEL [Safety and Efficacy of Natalizumab in

Combination with Avonex (IFN-β-1a) in Patients with MS], w którym oceniano skutecznoœæ terapii natalizu-mabem w po³¹czeniu z leczeniem IFNβ-1a(25)_.

Kryteria w³¹czenia do badania AFFIRM(26)

obejmowa-³y m.in.:

1. EDSS 0,0-5,0;

2. minimum jeden rzut choroby w ci¹gu ostatnich 12 miesiêcy;

3. obecnoϾ typowych zmian w NMR.

Badani pacjenci otrzymywali 300 mg natalizumabu do-¿ylnie lub placebo (w stosunku 2:1) co 4 tygodnie przez okres 116 tygodni. W badaniu tym podstawowymi pa-rametrami oceny by³y iloœæ rzutów w ci¹gu roku oraz progresja choroby w skali EDSS w ci¹gu 2 lat. Ponad-to oceniano w obrazach MRI obecnoœci plak wychwy-tuj¹cych gadolinê, iloœci nowych plak lub zwiêkszenie objêtoœci plak ju¿ istniej¹cych w obrazach T2-zale¿nych, iloœæ zmian hipointensywnych w obrazach T1-zale¿-nych, iloœæ pacjentów bez rzutu choroby oraz progresjê choroby mierzon¹ w skali MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite)(27)_.

Do badania AFFIRM w³¹czono 942 pacjentów, z czego 627 otrzymywa³o natalizumab a 315 – placebo. Œredni czas od rozpoznania choroby wynosi³ 2 lata. Wykaza-no, i¿ monoterapia natalizumabem wp³ywa³a korzystnie na wszystkie analizowane parametry koñcowe. W ci¹-gu 2 lat stosowania leku zaobserwowano istotny staty-stycznie roczny spadek iloœci rzutów o 68% (p<0,001) w porównaniu z grup¹ kontroln¹ oraz spadek ryzyka pro-gresji choroby o 42% (p<0,001) w porównaniu z gru-p¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Podobnie wykazano, i¿ tera-pia natalizumabem zwiêksza³a odsetek pacjentów bez rzutów choroby (67% vs 41%; p<0,001)(21)_.

Udowod-niono równie¿ korzystny wp³yw leczenia natalizuma-bem na obraz NMR. Po 2 latach terapii zaobserwowano spadek iloœci plak Gd+ o 92% (0,1 vs 1,2; p<0,001), zmniejszenie liczby nowych plak oraz hiperintensyw-nych w obrazach T2-zale¿hiperintensyw-nych plak powiêkszaj¹cych siê o 83% (1,9 vs 11,0; p<0,001)(28)_.

Badanie SENTINEL obejmowa³o pacjentów z SM le-czonym domiêœniowymi iniekcjami interferonu beta-1a (IFNβ-1a). Pacjenci ci byli randomizowani w stosun-ku 1:1, po³owa pacjentów otrzymywa³a IFNβ-1a z na-talizumabem (300 mg), druga po³owa – IFNβ-1a z pla-cebo, grupê kontroln¹ stanowili pacjenci otrzymuj¹cy wy³¹cznie IFNβ-1a. Iniekcje natalizumabu wykonywa-ne by³y co miesi¹c przez 116 tygodni.

Kryteriami w³¹czenia by³y: 1. EDSS 0,0-5,0;

2. czas leczenia IFNβ-1a minimum 1 rok przed rando-mizacj¹;

3. minimum 1 rzut choroby w ci¹gu 1 roku przed ran-domizacj¹;

4. obecnoϾ typowych zmian w NMR.

Analizowane podstawowe i wtórne parametry koñcowe by³y w tym badaniu identyczne jak w badaniu AFFIRM(27)_.

199

mywa³o IFNβ-1a z natalizumabem, 582 chorych otrzy-mywa³o IFNβ-1a z placebo. Œredni czas trwania SM wynosi³ 5 lat. Po 2 latach terapii wykazano, i¿ dodanie natalizumabu do IFNβ-1a powodowa³o redukcjê rocz-nego wspó³czynnika rzutów o 55% (p<0,001) w po-równaniu z placebo oraz zmniejsza³o ryzyko utrwalone-go inwalidztwa o 24% (p=0,02). Wykazano równie¿, ¿e dwuletnia terapia ³¹czona (IFNβ-1a + natalizumab) zmniejsza³a istotnie iloœæ nowych i powiêkszaj¹cych siê plak w obrazach T2-zale¿nych o 83% (0,9 vs 5,4; p<0,001), jak równie¿ iloœæ plak aktywnych wzmacnia-j¹cych siê gadolin¹ o 89% (0,1 vs 0,9; p<0,001)(25,27)_.

E

EFFEEKKTTYY UUBBOOCCZZNNEE S

STTOOSSOOWWAANNIIAA NNAATTAALLIIZZUUMMAABBUU

Najczêstszymi objawami niepo¿¹danymi po natalizu-mabie by³y bóle g³owy, nudnoœci, wymioty, pokrzywka i dreszcze. Obecnoœæ tych objawów nie powodowa³a wy³¹czenia pacjentów z badañ klinicznych. W badaniu AFFIRM iloœæ ciê¿kich infekcji nie ró¿ni³a siê istotnie miêdzy pacjentami otrzymuj¹cymi natalizumab a tymi, którzy otrzymywali placebo (3,2% vs 2,6%). Reakcje anafilaktyczne po infuzji leku zaobserwowano u 5 pa-cjentów z badania AFFIRM(27)_{. W badaniu SENTINEL}

czêstoœæ powa¿niejszych infekcji by³a równie¿ podobna w obu grupach. Najpowa¿niejszym powik³aniem w prze-biegu terapii natalizumabem by³a postêpuj¹ca wieloogni-skowa leukoencefalopatia (progressive multifocal

leuko-encephalopathy, PML). PML stwierdzono u 3 pacjentów leczonych natalizumabem: 2 z nich z rozpoznanym SM by³o leczonych równie¿ IFNβ-1a, 1 pacjent otrzy-mywa³ natalizumab z powodu choroby Crohna(29)_.

Pa-tomechanizm rozwoju PML wœród pacjentów leczonych anty-VLA-4 pozostaje nadal niejasny. Wirus JC rezyduje w komórkach nab³onkowych cewek nerkowych i w szpi-ku kostnym. Wykazano, i¿ w przypadszpi-ku wyst¹pienia objawów PML sekwencja DNA wirusa by³a identyczna z t¹, któr¹ maj¹ wirusy rezyduj¹ce w szpiku kostnym, a nie z t¹, któr¹ wykazuj¹ wirusy „nerkowe”. Dlatego te¿ najprawdopodobniej do objawów PML przyczy-nia siê ta komponenta dzia³aprzyczy-nia natalizumabu, która dzia³a na limfocyty B(29)_.

W trakcie opisywanych badañ klinicznych oceniano rów-nie¿ wystêpowanie przeciwcia³ przeciwko natalizuma-bowi. By³o ono stwierdzane w obu badaniach, niezale¿-nie od ich fazy i czasu trwania. W badaniach AFFIRM i SENTINEL stwierdzano obecnoœæ przeciwcia³ odpo-wiednio u 9% i 12% leczonych(30)_{. Przeciwcia³a}

prze-trwa³e – definiowane jako wystêpuj¹ce w dwóch ozna-czeniach wykonywanych w odstêpie minimum 42 dni – stwierdzono u 6% pacjentów w obu badaniach. Obec-noœæ przeciwcia³ przeciwko natalizumabowi prowadzi do obni¿enia efektywnoœci tego leku(31)_.

Z

ZAASSAADDYY LLEECCZZEENNIIAA NNAATTAALLIIZZUUMMAABBEEMM

Ze wzglêdu na wyst¹pienie tak groŸnego powik³ania, jak PML, w czerwcu 2004 r. FDA (Food and Drug

Admini-Tabela 2. G³ówne za³o¿enia programu TOUCHTM

1. TYSABRI®_{jest dostêpny wy³¹cznie i pod szczególnym nadzorem w ramach programu TOUCH}TM_.

2. TYSABRI®_{mo¿e byæ przepisywany pacjentom wy³¹cznie przez lekarzy zarejestrowanych w programie TOUCH}TM_.

3. Tylko centra kliniczne zarejestrowane i autoryzowane w ramach programu TOUCHTM_{mog¹ podawaæ pacjentom TYSABRI}®_.

4. Tylko apteki zarejestrowane w ramach programu TOUCHTM_{mog¹ sprzedawaæ lek autoryzowanym centrom klinicznym.}

5. Lek mog¹ otrzymywaæ tylko ci pacjenci, którzy s¹ zarejestrowani w programie TOUCHTM_.

6. Wszyscy lekarze, farmaceuci, pracownicy autoryzowanych centrów klinicznych oraz pacjenci s¹ kszta³ceni w zakresie ryzyka terapii TYSABRI®_.

Tabela 1. Kryteria w³¹czenia do terapii natalizumabem

1. Brak skutecznoœci terapii SM interferonem beta czy octanem glatirameru.

2. Odpowiedni okres od podania ostatniej dawki leku immunosupresyjnego lub immunomodulacyjnego (tzw. wash-out period) (np. dla IFN-β – 6 tygodni, dla azatiopryny – 3 miesi¹ce, dla mitoksantronu – 6 miesiêcy). 3. Nieobecnoœæ infekcji:

– grzybiczych (Candida, Aspergillus) w ci¹gu 6 miesiêcy przed w³¹czeniem leczenia; – wirusowych (szczególnie herpetycznych) w ci¹gu 3 miesiêcy przed w³¹czeniem leczenia;

– innych infekcji oportunistycznych (szczególnie pr¹tkami gruŸlicy) w ci¹gu minimum 3 miesiêcy przed w³¹czeniem leczenia; – wirusem HIV.

4. Badania laboratoryjne:

– iloœæ krwinek bia³ych: neutrofile: >1500 komórek/µl, limfocyty: >1000 komórek/µl; – liczba limfocytów T: CD4+_{: >500 komórek/µl, CD8}+_{: >250 komórek/µl;}

– liczba limfocytów B: CD19+_{nie ma znaczenia we w³¹czaniu do terapii natalizumabem.}

200

stration) w USA wycofa³a rejestracjê natalizumabu. Od momentu wycofania tego leku z rynku ca³y czas trwa³y jednak intensywne prace nad przywróceniem go do ko-lejnych badañ klinicznych, gdy¿ wyniki badañ AFFIRM i SENTINEL by³y bardzo obiecuj¹ce. Po dok³adnej analizie danych zebranych od wszystkich chorych le-czonych natalizumabem ryzyko wyst¹pienia PML oce-niono na 1:1000. Analiza ta spowodowa³a przywróce-nie rejestracji natalizumabu do leczenia SM w czerwcu 2006 r. Ze wzglêdu na ww. powik³ania leczenia natali-zumabem zosta³y ustalone szczegó³owe kryteria w³¹-czenia pacjentów do tego lew³¹-czenia(32,33)_.

Powy¿sze kryteria powinny byæ uwzglêdnione zawsze u tych pacjentów, którzy leczeni byli wczeœniej takimi lekami, jak: mitoksantron, azatiopryna, cyklofosfamid, metotreksat czy mykofenolan mofetilu(33)_.

Do programu TOUCHTM_{kwalifikuje siê wy³¹cznie}

pa-cjentów, którzy spe³niaj¹ poni¿sze kryteria:

1. Pacjent musi byæ zarejestrowany w programie TOUCHTM_.

2. Pacjent musi rozumieæ ryzyko zwi¹zane z przyjmowa-niem leku, w³¹cznie z mo¿liwoœci¹ wyst¹pienia PML. 3. Pacjent musi wype³niæ formularz rejestracyjny oraz podpisaæ œwiadom¹ zgodê na udzia³ w badaniu i po-twierdzenie tego, i¿ zosta³ poinformowany o mo¿li-wych powik³aniach.

4. W przypadku przyjmowania leku pacjent musi in-formowaæ swojego lekarza o ka¿dych niepo¿¹da-nych dzia³aniach leku.

5. Pacjent musi informowaæ o ka¿dej zmianie lekarza prowadz¹cego terapiê czy zmianie miejsca infuzji leku.

Obecnie w kilkunastu oœrodkach w USA odbywaj¹ siê nowe badania kliniczne natalizumabu. Ich wyniki nie s¹ jeszcze znane, jak równie¿ nie ma jeszcze danych doty-cz¹cych efektów wprowadzenia programu TOUCHTM_.

PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1

1.. Sheremata W.A., Vollmer T.L., Stone L.A. i wsp.: A safe-ty and pharmacokinetic study of intravenous natalizum-ab in patients with MS. Neurology 1999; 52: 1072-1074. 2

2.. Hynes R.O.: Integrins: versatility, modulation, and sig-naling in cell adhesion. Cell 1992; 69: 11-25.

3

3.. Marlin S.D., Springer T.A.: Purified intercellular adhe-sion molecule-1 (ICAM-1) is a ligand for lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1). Cell 1987; 51: 813-819.

4

4.. Ben-Horin S., Bank I.: The role of very late antigen-1 in immune-mediated inflammation. Clin. Immunol. 2004; 113: 119-129.

5

5.. Hemler M.E., Elices M.J., Parker C., Takada Y.: Struc-ture of the integrin VLA-4 and its cell-cell and cell-matrix adhesion functions. Immunol. Rev. 1990; 114: 45-65. 6

6.. Elices, M.J., Osborn L., Takada Y. i wsp.: VCAM-1 on activated endothelium interacts with the leukocyte

inte-grin VLA-4 at a site distinct from the VLA-4/fibronectin binding site. Cell 1990; 60: 577-584.

7

7.. Wagner N., Löhler J., Kunkel E.J. i wsp.: Critical role for beta7 integrins in formation of the gut-associated lym-phoid tissue. Nature 1996; 382: 366-370.

8

8.. Hu M.C., Crowe D.T., Weissman I.L., Holzmann B.: Cloning and expression of mouse integrin beta p (beta 7): a functional role in Peyer’s patch-specific lymphocyte homing. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1992; 89: 8254-8258. 9

9.. Muller W.A.: Leukocyte-endothelial cell interactions in the inflammatory response. Lab. Invest. 2002; 82: 521-533. 1

100.. Berlin C., Berg E.L., Briskin M.J. i wsp.: Alpha 4 beta 7 integrin mediates lymphocyte binding to the mucosal vas-cular addressin MAdCAM-1. Cell 1993; 74: 185-195. 1

111.. Strauch U.G., Lifka A., Gosslar U. i wsp.: Distinct bind-ing specificities of integrins alpha 4 beta 7 (LPAM-1), alpha 4 beta 1 (VLA-4), and alpha IEL beta 7. Int. Immunol. 1994; 6: 263-275.

1

122.. Danese S., Semeraro S., Marini M. i wsp.: Adhesion mol-ecules in inflammatory bowel disease: therapeutic impli-cations for gut inflammation. Dig. Liver Dis. 2005; 37: 811-818.

1

133.. Piccio L., Rossi B., Colantonio L. i wsp.: Efficient recruitment of lymphocytes in inflamed brain venules requires expression of cutaneous lymphocyte antigen and fucosyltransferase-VII. J. Immunol. 2005; 174: 5805-5813. 1

144.. Hughes P.E., Pfaff M.: Integrin affinity modulation. Trends Cell Biol. 1998; 8: 359-364.

1

155.. Johnston B., Butcher E.C.: Chemokines in rapid leuko-cyte adhesion triggering and migration. Semin. Immunol. 2002; 14: 83-92.

1

166.. Laudanna C., Kim J.Y., Constantin G., Butcher E.: Rapid leukocyte integrin activation by chemokines. Immunol. Rev. 2002; 186: 37-46.

1

177.. Cinamon G., Shinder V., Alon R.: Shear forces promote lymphocyte migration across vascular endothelium bear-ing apical chemokines. Nat. Immunol. 2001; 2: 515-522. 1

188.. Schenkel A.R., Mamdouh Z., Muller W.A.: Locomotion of monocytes on endothelium is a critical step during extravasation. Nat. Immunol. 2004; 5: 393-400. 1

199.. Schreiber T.H., Schinder V., Cain D.W. i wsp.: Shear flow-dependent integration of apical and subendothelial chemokines in T-cell transmigration: implications for locomotion and the multistep paradigm. Blood 2007; 109: 1381-1386.

2

200.. Engelhardt B., Wolburg H.: Mini-review: Transendothe-lial migration of leukocytes: through the front door or around the side of the house? Eur. J. Immunol. 2004; 34: 2955-2963.

2

211.. Stüve O., Bennett J.L.: Pharmacological properties, toxi-cology and scientific rationale for the use of natalizumab (Tysabri) in inflammatory diseases. CNS Drug Rev. 2007; 13: 79-95.

2

222.. Simmons D.L.: Anti-adhesion therapies. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 5: 398-404.

2

233.. Kent S.J., Karlik S.J., Cannon C. i wsp.: A monoclonal antibody to alpha 4 integrin suppresses and reverses active experimental allergic encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 1995; 58: 1-10.

2

244.. Sandborn W.J., Yednock. T.A.: Novel approaches to treat-ing inflammatory bowel disease: targettreat-ing alpha-4 inte-grin. Am. J. Gastroenterol. 2003; 98: 2372-2382. 2

255.. Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A. i wsp.: Natal-izumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 911-923. 2

266.. Dorsey E.R., Thompson J.P., Noyes K. i wsp.: Quantify-ing the risks and benefits of natalizumab in relapsQuantify-ing multiple sclerosis. Neurology 2007; 68: 1524-1528.

201

277.. Polman C.H., O’Connor P.W., Havrdova E. i wsp.: A ran-domized, placebo-controlled trial of natalizumab for relaps-ing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 899-910. 2

288.. O’Connor P.W., Goodman A., Willmer-Hulme A.J. i wsp. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects. Neurology 2004; 62: 2038-2043.

2

299.. Ransohoff R.M.: “Thinking without thinking” about natal-izumab and PML. J. Neurol. Sci. 2007; 259: 50-52. 3

300.. Rudick R.A., Sandrock A.: Natalizumab: alpha 4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS. Expert Rev. Neurother. 2004; 4: 571-580.

3

311.. Stüve O., Marra C.M., Jerome K.R. i wsp.: Immune sur-veillance in multiple sclerosis patients treated with natal-izumab. Ann. Neurol. 2006; 59: 743-747.

3

322.. Sweet B.V.: Natalizumab update. Am. J. Health Syst. Pharm. 2007; 64: 705-716.

3

333.. Gold R., Jawad A., Miller D.H. i wsp.: Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating ther-apies. J. Neuroimmunol. 2007; 187: 156-158.

Z

Zaassaad

dyy p

prreen

nu

um

meerraattyy kkw

waarrttaalln

niikkaa

„„A

Akkttu

uaalln

no

oœœccii N

Neeu

urro

ollo

oggiicczzn

nee””

1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.

Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres.

2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³.

Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.

3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.

4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.

5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.neurologia.com.pl