Otyłość u dzieci i młodzieży a zaburzenia prokreacji wieku dojrzałego - spojrzenie pediatry

(1)

Otyłość u dzieci i młodzieży a zaburzenia prokreacji wieku dojrzałego — spojrzenie pediatry

Childhood and adolescent obesity and procreative disorders in adulthood — pediatrician’s point of view

Piotr Fichna, Bogda Skowrońska

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Piotr Fichna Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Szpitalna 27/33, 60–572 Poznań tel. (61) 604 464 505, 618 491 420 faks: 618 480 291 e-mail: pfichna@ump.edu.pl

STRESZCZENIE

Otyłość u dzieci i młodzieży jest epidemicznie narastającym problemem, który nie pozostaje w przedziale wieku rozwojowego, ale przenosi i nasila wszystkie swoje niekorzystne następstwa w wiek dojrzały. Zestawiono relacje, jakie zachodzą między otyłością u dzieci i młodzieży w czasie wczesnego dzieciństwa i dojrzewania a występowaniem zaburzeń czynnościowych układu płcio- wego u dorosłych. U płci żeńskiej najlepiej opisanym i najczęściej przytaczanym problemem są hiperandrogenizacja i zespół policystycznych jajników, które ujawniają swoje zwiastuny już u dziewczynek, często wraz z otyłością. Ponadto, okazuje się, że zaburzenia hormonalne cyklu miesięcznego w przebiegu otyłości nie tylko kojarzą się z nadmiarem androgenów i PCOS, a także mogą prowadzić do upośledzenia możliwości prokreacyjnych. Chłopcy i mężczyźni rów- nież ujawniają bądź nasilają wraz z otyłością zaburzenia dotyczące układu płciowego. Już w okresie prepubertalnym można stwierdzić potencjalnie niekorzystny wpływ otyłości na ze- wnętrzne narządy płciowe. W czasie zaawansowania dojrzewania płciowego zwiększa się w otyłości ryzyko steato- i/lub ginekomastii, a w wieku dojrzałym może wystąpić hipogonadyzm hipogonadotropowy z negatywnymi konsekwencjami dla płodności męskiej (zaburzenie erekcji, pogorszenie składu i jakości nasienia). Ponadto należy pamiętać o podwyższeniu, wraz z otyłością, ryzyka rozwoju nowotworów dotyczących także układu płciowego, zarówno u kobiet, jaki i u mężczyzn. Jak najwcześniejsze zapobieganie i leczenie otyłości już u dzieci daje szanse na ograniczenie jej niekorzystnego wpływu na dojrzewanie i na funkcje płciowe w wieku dojrzałym. (Forum Zaburzeń Metabolicznych 2010, tom 1, nr 1, 46–54)

słowa kluczowe: otyłość, dojrzewanie, gonadotropiny, steroidy płciowe, płodność

ABSTRACT

An obesity of children and adolescents is the problem growing by epidemic manner, which is tracking and exacerbating all pathological consequences into the adulthood. The review

(2)

WCZESNY I PRZEZPOKOLENIOWY WPŁYW OTYŁOŚCI NA ZDROWIE

Otyłość w swoim rozwoju jest uwarunkowana genetycznie oraz charakteryzuje się bardzo silnymi zależnościami środowisko- wymi. Nie powstaje raptownie, ale rozwija się z indywidualną dynamiką w ciągu róż- nych przedziałów życia. Jakie fragmenty tego procesu obserwuje pediatra? Są to te, które przypadają na zakończenie okresu płodowego — czas noworodkowy oraz roz- wój niemowlęcy, wczesnego i późniejszego dzieciństwa, a także czas dojrzewania i mło- dzieńczy (dojrzewanie dokonane, jednak wiek nadal bardzo młody). Właściwe dla oty- łości zaburzenia metaboliczne i hormonal- ne, które kształtowały się wcześniej, są prze- noszone w okresie rozwojowym życia z eta- pu na etap oraz kontynuowane i z reguły nasilane w dalszym życiu dojrzałego organi- zmu. Powstają pytania o to, jak najwcześniej rozpoznawać te nieprawidłowości, jak za- trzymywać ich postęp i jak odwracać ich

szkodliwe następstwa? Czy zatrzymanie oraz odwrócenie otyłościowej patologii jest moż- liwe i kiedy szanse na taki efekt są najwięk- sze? Zwykle problemy te są widoczne, kiedy w organizmie dotkniętym chorobą spo- strzega się już bardzo zaawansowane jej na- stępstwa i kiedy niestety wytworzyła się już inna, patologiczna równowaga, którą trudno przywraca się do normy. Charaktery- styczne jest zestawienie cech otyłości właści- wych dla dzieci i młodzieży, jakie można spo- tkać w niektórych publikacjach [1], które uwzględniają występowanie przedwczesne- go pubarche, ujawnienie lub zaostrzenie otyłości w czasie adrenarche, rozwój hirsuty- zmu i zespołu policystycznych jajników (PCOS, polycystic ovary syndrome) w czasie dojrzewania oraz występowanie steatoma- stii i ginekomastii wraz z otyłością. Zna- miennym jest, że w tym samym opracowaniu porównawczo zestawiono cechy typowe dla otyłości osób dorosłych, wśród których wy- mieniono oznaki skórne (acanthosis nigri- gathered relations which are between obesity in early childhood and/or at puberty and disorders of sexual function in adults. The best described and frequently remembered pro- blems in females are hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome (PCOS). They re- veal preliminary symptoms in girls, especially with their obesity appearance. Moreover, they are not only disorders limiting procreative possibilities in obese girls and women, but men- strual cycle irregularities without hyperandrogenemia are important too. Boys and men are also affected by obesity which can evoke and/or exacerbate sexual disorders. The obesity has noxious influence even in prepubertal boys, what is visible as pseudo-micropenis and abdominal fatty fold covering the upper part of scrotum. Steatomastia and gynecomastia appear frequently as features concomitant to obesity in course of puberty. Adult obese men may develop hypogonadotropic hypogonadism with further effects on male fertility due to erectile dysfunction and because the decreased sperm quality. At last, it should be mentio- ned, that there is an increased risk of cancer development in different parts of sexual sys- tem in both genders, when obesity is coexistent. The harmful influence of obesity on adult sexual functions in both genders can be prevented in childhood and adolescent period by preserving or restoring proper body mass. (Forum Zaburzen Metabolicznych 2010, vol. 1, no 1, 46–54)

key words: obesity, puberty, gonadotropins, sex steroids, fertility

vv

Właściwe dla otyłości zaburzenia metaboliczne i hormonalne są

przenoszone w okresie

rozwojowym życia

z etapu na etap

cc

(3)

cans, rozstępy), cechy antropometryczne i zaburzenia metaboliczne właściwe także dla otyłości wieku rozwojowego. Doświad- czenia zebrane z obserwacji następstw oty- łości u osób dorosłych należy wykorzystać do poszukiwania początków tych zaburzeń u dzieci oraz poprzez profilaktykę i/lub wczesną terapię hamować postęp patologii.

Niewątpliwie obszar dla takiego działania mieści się w gestii pediatrów, zwłaszcza wobec rozszerzającej się epidemii otyłości u dzieci, co już od wielu lat obserwuje się tak- że w krajach europejskich [2]. Czy rozwój otyłości lub ujawnienie jej predyspozycji w najwcześniejszym dzieciństwie mogą wpły- wać na sprawność dojrzałego organizmu?

Nie tylko szybkie zwiększanie masy ciała w okresie niemowlęcym [3, 4], ale nawet pewne cechy matek jeszcze z czasu ich dojrzewania oraz późniejsze, z czasu ciąży, wpływają na dalszy rozwój dzieci, a później na stan ich zdrowia w wieku dorosłym [5]. Okazuje się, że pewne predyspozycje są przenoszone przez pokolenia na potomstwo i to nie tylko ze względu na determinację genetyczną, ale także poprzez efekty epigenetyczne oraz wpływ środowiska kształtującego w interak- cji z genotypem ostateczny efekt fenotypo- wy, jakim jest stan zdrowia lub choroby, na przykład otyłość i jej następstwa [6, 7], w tym sprawność prokreacyjna [8].

OTYŁOŚĆ A DOJRZEWANIE

— RÓŻNICE PŁCIOWE

Już u dzieci w wieku prepubertalnym obserwuje się różnice płciowe w patologicz- nych zjawiskach związanych z otyłością [9].

Okazuje się, że markery zaburzeń metabolicznych u dzieci obu płci w wieku 5–8 lat paradoksalnie ulegają pewnej poprawie (wrażliwość na insulinę, hemoglobina gliko- wana, cholesterol frakcji HDL, triglicerydy), mimo dalszego narastania otyłości [przyję- to wskaźmik masy ciała (BMI, body mass index) i/lub pochodne tego wskaźnika jako miarę] oraz zwiększania glikemii na czczo.

Z drugiej strony u dziewczynek obserwuje się większe stężenia triglicerydów i cholestero- lu frakcji HDL, a mniejsze stężenie białka wiążącego hormony płciowe (SHBG, sex hormone binding globulin) w porównaniu z chłopcami, co przypisuje się insulinoopor- ności odmiennie manifestowanej zależnie od płci dzieci.

Otyłość u dzieci wkraczających w dojrzewanie wiąże się z możliwością zaburzeń tego etapu rozwoju. Wyniki obserwacji wskazują na skłonność dziewcząt z otyłością do przy- spieszenia początku dojrzewania [10], a u chłopców do jego opóźnienia, chociaż w przypadku chłopców nie ma pełnej zgodno- ści [11]. Nie można poprzestać na tak ogól- nym widzeniu tego zjawiska, gdyż relacje otyłości i osi podwzgórzowo-przysadkowo- gonadalnej są bardziej skomplikowane.

Taka jest rzadko występująca, genetycznie uwarunkowana dysfunkcja receptora lepty- ny [12], kiedy u chorych stwierdza się bardzo wcześnie rozpoczynającą się w dzieciństwie i szybko postępującą otyłość, zaburzenia im- munologiczne oraz opóźnione dojrzewanie spowodowane hipogonadyzmem hipogona- dotropowym. Jednocześnie stężenia leptyny we krwi badanych chorych nie są na tyle wy- sokie, aby sugerować ten rodzaj zaburzenia i kierować diagnostykę w stronę defektu receptora. Jest to jednak bardzo dobry przy- kład, który wskazuje, jak ważne jest ośrod- kowe działanie tej właśnie adipokiny w zakresie regulacji czynności dokrewnej ukła- du płciowego. Opisy tego problemu, opiera- jące się na rozleglej analizie piśmiennictwa zarówno eksperymentalnego, jak i klinicz- nego, wskazują [13], że znany u ludzi seku- larny trend przyspieszający początek dojrzewania współwystępuje z przyspieszeniem rozwoju somatycznego i narastaniem otyło- ści w relacji wskazującej na pierwotne zmiany masy ciała, a wtórnie do nich wcześniej- sze dojrzewanie. Wiek menarche, początek rozwoju piersi i pojawiania się owłosienia łonowego spostrzegane w odniesieniu do vv

Otyłość u dzieci

wkraczających

w dojrzewanie wiąże się

z możliwością

zaburzeń tego

etapu rozwoju

cc

(4)

BMI mogłyby być niejako surogatem oceny zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie.

Natomiast leptyna ma raczej znaczenie przy- zwalające dla początku dojrzewania, a nie bez- pośrednio je indukujące. Celowość tego zjawi- ska tłumaczy się potrzebą zapewnienia w organizmie dziewczynki odpowiedniego depo- zytu energetycznego — tłuszczowego, zanim zostanie uaktywniona hormonalna oś repro- dukcyjna, co ma zabezpieczać w czasie przy- szłej ciąży ją jako matkę i jej dziecko.

Wyniki innych badań [14] wskazują, że fenomen wczesnego dojrzewania promowa- ny otyłością u dziewcząt (ale niewystępują- cy u chłopców) można zawęzić do wpływu jej centralnej postaci (ocenianej np. obwodem talii). Co więcej prognozuje on utrzymanie się otyłości także po zakończeniu dojrzewa- nia, zwłaszcza, jeżeli pokwitanie rozpoczy- nało się wcześnie. Może to być zwiastunem dalszego utrzymywania i/lub pogłębiania za- leżności osi adipo-insularnej oraz podwzgó- rzowo-przysadkowo-gonadalnej u dziew- cząt, potem też u kobiet dojrzałych w sposób powodujący nieprawidłową funkcję jajni- ków. Hiperandrogenemię u dziewcząt w okresie pokwitania traktuje się jako wczesny marker PCOS występującego w wieku doro- słym [15]. Okazuje się, że BMI, insulinemia i stężenie hormonu luteinizującego (LH, lu- teinizing hormone) dziewcząt otyłych kore- lują dodatnio z całkowitym stężeniem testosteronu i jego frakcją wolną oraz z siarcza- nem dehydroepiandrosteronu (DHEAS, de- hydroepiandrosterone sulfate) we krwi. Wskaź- nik masy ciała analizowany odrębnie koreluje negatywnie z obecnością SHBG w krążeniu.

Wyniki przytoczonych badań potwierdziły relację między BMI a hiperandrogenemią, także po korekcie badanych wartości wzglę- dem wieku, stadium Tannera, insulinemii i stężeń LH. Wyniki innych badań potwier- dzają również wpływ masy ciała na stężenia androgenów u otyłych dzieci, jednak chłopcy nie podlegają takim efektom jak dziewczyn- ki — nie znaleziono różnic między szczupły-

mi a otyłymi chłopcami i zmniejszenie masy ciała nie ogranicza u nich stężeń testosteronu ani DHEA-S, jak u dziewcząt [16]. Wyda- je się, że różnice te są uwarunkowane inną regulacją podwzgórzowo-przysadkową, jaką w zakresie pulsacyjności wydzielania gonadotropin obserwuje się u odmiennych płci.

Oceniono również zmiany wydzielania LH, jakie występują u dziewcząt otyłych i szczupłych wraz z postępem dojrzewania [17].

Wykazano, że w czasie przedpokwitaniowym i na początku tego procesu (Tanner 1 i 2) wy- dzielanie hormonu luteinizującego w otyłości jest ograniczone w zakresie amplitudy oraz częstości pulsów i nie zauważa się zmian jego sekrecji nocnej, podczas gdy u dziewcząt szczupłych w tym samym okresie rozwojowym te parametry są większe. Natomiast w kolej- nych stadiach dojrzewania u dziewcząt oty- łych, mimo że nadal występuje u nich niższa amplituda sekrecji LH, zwiększa się jednak u nich częstość pulsów, co łączy się z następo- wym rozwojem hiperandrogenemii. Obser- wacje te są zbieżne z innymi doniesieniami dotyczącymi otyłości u dojrzewających dziew- cząt [18, 19], a razem sugerują rodzaj supre- sji piętra podwzgórzowo-przysadkowego, która współistnieje z hiperinsulinemią i wią- że się z nadmiarem androgenów, jednak z drugiej strony, nadal nie tłumaczy to wczesnego początku pokwitania.

Tkanka tłuszczowa modyfikuje wrażli- wość na insulinę oraz wpływa na metabolizm innych narządów poprzez wydzielane adipo- cytokiny, dlatego nie tylko wspomnianą wy- żej leptynę uwzględnia się w relacjach z ukła- dem płciowym w okresie dojrzewania i w wieku dojrzałym. Okazuje się, że adiponek- tyna, którą ocenia się w przebiegu rozwoju, w tym dojrzewania płciowego, ujawnia zmienność stężeń we krwi zależną nie tylko od szczupłości bądź otyłości, ale także uwa- runkowaną płcią i stężeniami androgenów [20–22]. U szczupłych, zdrowych chłopców stężenia adiponektyny stopniowo się obni- żają wraz z postępem dojrzewania oraz pod-

vv

Hiperandrogenemię

u dziewcząt w okresie

pokwitania traktuje

się jako wczesny marker

PCOS występującego

w wieku dorosłym

cc

(5)

wyższaniem stężeń DHEA-S i testosteronu we krwi, co ostatecznie prowadzi do niższych stężeń adiponektyny w porównaniu z dziew- czętami (takie zróżnicowanie obserwuje się także u dorosłych). Stadium dojrzewania okazało się najsilniejszym i niezależnym wskaźnikiem spodziewanej adiponektynemii. Z drugiej strony, u dzieci i młodzieży z otyłością stężenie adiponektyny było obni- żone w porównaniu ze szczupłymi rówieśni- kami i to w ścisłej relacji do wrażliwości na insulinę oraz do wykrywanych parametrów właściwych dla zespołu metabolicznego.

ZABURZENIA CYKLU, ZESPÓŁ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW A OTYŁOŚĆ U DZIEWCZĄT I KOBIET

Przywołane wyżej opisy relacji otyłości i hiperandrogenemii oraz zaburzenia w zakresie wydzielania LH i SHBG, a także ich powiązania z insulinoopornością, podobnie jak inne prace [23], wskazują na silne związki otyłości i PCOS już w okresie dojrzewania.

Chociaż trudno odnaleźć publikacje na temat adiponektynemii u dziewcząt w relacji do ich otyłości i dojrzewania równocześnie, to jednak przeprowadzono wiele badań wskazują- cych na występowanie PCOS oraz zmienio- nych stężeń adiponektyny u kobiet. W meta- analizie obejmującej 16 publikacji opisano obniżoną adiponektynemię niezależnie od tego, czy kobiety z PCOS były szczupłe, czy otyłe [24]. Niemniej jednak potwierdzono związek tego efektu z współwystępowaniem insulinooporności, chociaż nie stwierdzono go w odniesieniu do zwiększonych stężeń testosteronu. Autorzy sugerują istotną wartość oceny całkowitej adiponektynemii jako mar- kera ostrości zaburzeń w PCOS (znana szcze- gólna rola formy wielkocząsteczkowej tego hormonu nie jest pewna ze względu na ogra- niczoną liczbę danych).

Z przytoczonymi obserwacjami na temat adiponektynemii bardzo dobrze korespon- dują dane dotyczące zmienności stężeń in- nego hormonu tkanki tłuszczowej — wisfa-

tyny [25]. W badaniach przeprowadzonych u: a) kobiet szczupłych z PCOS, b) u kobiet z nadwagą lub otyłością bez PCOS oraz bez hiperandrogenemii i z normalną owulacją, a także u c) kobiet zdrowych szczupłych wykazano, że hormon ten występuje w niższym stężeniu u kobiet bez nadmiaru masy ciała i zdrowych w porównaniu zarówno ze szczu- płymi z PCOS, jak i z otyłymi bez PCOS.

Podobnie przedstawiała się proporcja

— wisfatyna:insulina, chociaż obserwuje się wyższe stężenie wisfatyny u kobiet szczu- płych z PCOS w porównaniu z kobietami otyłymi (tu zachodzi matematyczny efekt hiperinsulinemii w mianowniku) bez PCOS.

Ponadto wisfatyna pozytywnie koreluje ze stężeniami LH i androgenów oraz negatywnie z SHBG. W grupach kontrolnych stęże- nia wisfatyny korelowały z parametrami an- tropometrycznymi typowymi dla nadmiaru tkanki tłuszczowej. W danych tych podwyż- szone stężenia wisfatyny wiążą się z PCOS, chociaż nie wyjaśnia się mechanizmu tej re- lacji, czy jest on przyczynowo-skutkowy, czy też tylko koincydentalny. Podobnie przed- stawiają się wyniki badań adiponektynemii

— nie stwierdzono bezpośredniego udziału w patogenezie PCOS.

Nie zawsze stwierdza się u kobiet cechy PCOS lub hiperandrogenemię, jednak z oty- łością kojarzą się nieprawidłowości, które wiążą się z pogorszoną możliwością prokre- acji [26], gdyż częściej występują nieregular- ności cyklu miesięcznego, brak owulacji, poronienia, okołourodzeniowe problemy dotyczące potomstwa. Zmniejszenie masy ciała wpływa na ograniczenie tych zjawisk.

Istnieje wiele danych na temat nierównowa- gi hormonalnej, która może być przyczyną takich negatywnych następstw dla płodno- ści. Wśród nich stwierdza się zmniejszone wydzielanie LH oraz progesteronu (efekt dotyczący fazy lutealnej) u kobiet otyłych bez PCOS w porównaniu z kobietami z pra- widłową masą ciała [27]. Również we wczesnej fazie folikularnej stwierdza się zaburze- vv

Z otyłością kojarzą

się nieprawidłowości,

które wiążą się

z pogorszoną

możliwością

prokreacji

cc

(6)

nia u kobiet otyłych bez hiperandrogenizacji, ponieważ występują u nich zmniejszone stę- żenia FSH, LH, inhibiny B i estradiolu kore- lujących z masą ciała, a niezależnych od wieku, działania insuliny lub innych hormonów [28]. Wobec obserwacji wielokrotnie potwier- dzanych w różnych publikacjach [29, 30], któ- re wskazują na kontynuację otyłości od wie- ku dziecięcego po wiek dorosły wraz z jej na- stępstwami, należy rozpatrywać niekorzyst- ne jej efekty dla płodności kobiet w sposób poszukujący przyczyn także w czasach ich dzieciństwa. Ponadto, zmniejszenie masy cia- ła powinno następować u dziewczynek jeszcze w wieku przedpokwitaniowym. Jeżeli w tym wieku występowały u nich nadwaga lub oty- łość, to ich ryzyko pozostania otyłymi po 30 latach jest ponad 7 razy większe, niż wte- dy, gdy tej wczesnej otyłości nie było.

OTYŁOŚĆ U CHŁOPCÓW I PROKREACJA U MĘŻCZYZN

U chłopców z otyłością często występu- je spóźnienie dojrzewania płciowego, a w innych przypadkach steato- i/lub gineko- mastia. Ginekomastię stwierdza się także u chłopców szczupłych szybko dojrzewają- cych, jednak przy współistniejącej otyłości może być rzadziej wykrywana ze względu na nadmiernie rozwiniętą komponentę tłusz- czową piersi. Ponadto, lokalnie występują- ca w nadmiarze tkanka tłuszczowa może efektywniej prowadzić proces aromatyzacji androgenów i zwiększać obecność estroge- nów wpływających na gruczoł piersiowy.

Również często współistniejące z otyłością niealkoholowe stłuszczenie wątroby może pogarszać metabolizm i następnie wydalanie steroidów z organizmu, co dodatkowo sprzy- ja nierównowadze hormonalnej. Innym pro- blemem pojawiającym się u chłopców z oty- łością jest pseudomikropenis. Stan ten ob- jawia się nadmiarem tkanki tłuszczowej podbrzusza, który pogrąża nasadę prącia głębo- ko w obrębie tkanki podskórnej, a także roz- przestrzenia się w obszar górnej części mosz-

ny. Powoduje to, że powrózki nasienne z ich systemem naczyń w znacznej mierze nie przebiegają swobodnie w worku moszno- wym, ale ściśle przylegają do otaczających je tkanek powłok podbrzusza, co utrudnia wła- ściwą dla jąder kontrolę ciepłoty. Przytoczo- ne tu odstępstwa od normalnego rozwoju chłopców obok wskazanych zaburzeń fizjo- logicznych wiążą się także z bardzo obciąża- jącym ładunkiem emocjonalnym, psychicz- nym w wieku dojrzewania i w wieku doro- słym, a dotyczącym ich płciowości.

Istnieją przesłanki wskazujące na pogorszenie parametrów oceny nasienia (obję- tość, liczba i ruchliwość plemników) u męż- czyzn, których matki były otyłe w ciąży. Wy- stępuje u nich obniżone stężenie inhibiny B, FSH oraz testosteronu skorelowane z BMI matek [8]. Zjawisko to, obserwowane także przez innych badaczy [31], tłumaczy się mię- dzy innymi następstwem pogorszenia funk- cji lub zmniejszenia liczby komórek Sertolie- go u młodych mężczyzn w przebiegu otyło- ści, co może się ujawniać już podczas dojrzewania, a wpływać na ich płodność.

Zaburzenia erekcji występują ponad 2-krotnie częściej u mężczyzn z otyłością niż u mężczyzn z prawidłową masą ciała. Częścio- wo zależą one od zaburzeń hormonalnych objawiających się hiperestrogenizmem oraz hipoandrogenizmem hipogonadotropowym.

Skalę hiperestrogenizmu nie zawsze można uchwycić w oznaczeniach steroidów we krwi.

Znaczenie ma lokalnie zwiększone stężenie estrogenów, na przykład w podwzgórzu, dzięki wzmożonej aktywności aromatazy w otyłości, co powoduje hamowanie osi pod- wzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej i w efekcie obniżone stężenia androgenów [32].

OTYŁOŚĆ I RYZYKO NOWOTWORÓW UKŁADU PŁCIOWEGO

Wśród informacji łączących czas dojrzewania z równowagą hormonalną u dorosłych kobiet znajdują się także takie, które wska- zują na współwystępowanie wczesnego me-

vv

Zaburzenia erekcji

występują ponad

2-krotnie częściej

u mężczyzn z otyłością

niż u mężczyzn

z prawidłową

masą ciała

cc

(7)

narche z otyłością w wieku dojrzałym oraz z większymi stężeniami estradiolu w przebiegu cyklu miesięcznego [33]. Wskazuje to na trwającą prawdopodobnie od okresu rozwojowego inną równowagę w metabolizmie steroidów niż u osób szczupłych. Na przykła- dzie tym ujawnia się rola tkanki tłuszczowej w tym procesie. Znane są jej zdolności do aromatyzacji androgenów do estrogenów, co może przejawiać się w jeszcze inny sposób w przypadkach ginekomastii okresu dojrzewania, chociaż nie jest ona typowa jedynie dla osób otyłych, ale występuje także u szczu- płych chłopców. Zagadnienie patogenezy ginekomastii jest złożone, gdyż wiele czyn- ników może za nie odpowiadać, jednak zna- na jest ekspresja aromatazy także w tkance tłuszczowej [34], na przykład sąsiadującej z gruczołem piersiowym. Ponadto w warun- kach fizjologicznego rozwoju [35] oraz w patologii nowotworowej piersi u kobiet z otyłością wskazuje się na znaczenie interakcji adipocytów z sąsiadującymi strukturami, zwłaszcza przewodami wyprowadzającymi, gruczołów piersiowych, jednak interakcje bezpośrednie i pośrednie są wieloczynniko- we [36–39] i wykraczają poza lokalny efekt estrogenowy. Podobnie jest zawikłana pato- geneza raka prostaty, którego ryzyko wzra- sta wraz z otyłością [40, 41]. Należy również pamiętać o możliwości nakładania się wielu czynników kancerogennych, także hiperinsulinemii i ewentualnie podwyższonej glikemii, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju wielu nowotworów związanych epidemio- logicznie z występowaniem otyłości [42].

PODSUMOWANIE

Należy także uwzględniać okoliczności, które wtórnie wynikają ze zmian wywoływa- nych otyłością w czasie pokwitania, na przy- kład przyspieszone dojrzewanie szkieletu względem wieku metrykalnego i zmniejszenie wzrostu ostatecznego. Innym następstwem może być wczesne rozpoczęcie kontaktów płciowych, nieadekwatne do dojrzałości psy-

chicznej, a także ryzyko, że wcześnie dojrze- wające dzieci i młodzież mogą być obiektem nadużyć seksualnych. Wczesne dojrzewanie jest jednym z czynników większego ryzyka rozwoju nowotworów piersi u dojrzałych kobiet lub nowotworów jąder u dorosłych mężczyzn.

Przypuszcza się, że wcześniejsze uaktywnienie układu płciowego może narazić go na dłuższy czas oddziaływania zaburzających jego funkcje czynników chemicznych obecnych w śro- dowisku, co zwiększa ryzyko także patologii nowotworowej [43]. W dokonanym w niniej- szym opracowaniu przeglądzie relacji między otyłością występującą już w dzieciństwie, a jej następstwami dla układu płciowego, także u osób dorosłych, wykazano, jak ważne są zapobieganie i leczenie otyłości w jak najwcze- śniejszym wieku, również dla zachowania peł- nych możliwości prokreacyjnych.

Praca powstała w toku realizacji progra- mu MNiSW N407 057 32/2522.

PIŚMIENNICTWO

1. Ten S., Maclaren N. Insulin Resistance Syndro- me in Children. J. Clin. Endo. Metab. 2004; 89:

2526–2539.

2. Wiegand S., Maikowski U., Blankenstein O. i wsp.

Type 2 diabetes and impaired glucose tolerance in European children and adolescents with obesity

— a problem that is no longer restricted to minority groups. Eur. J. Endocrinol. 2004; 151: 199–206.

3. Leunissen R.W.J., Kerkhof G.F., Stijnen Th., Hok- ken-Koelega A. Timing and tempo of first-year rapid growth in relation to cardiovascular and metabolic risk profile in early adulthood. JAMA 2009; 301: 2234–2242.

4. Chomtho S., Wells J.C., Williams J.E. i wsp. Infant growth and later body composition: evidence from the 4-component model. Am. J. Clin. Nutr.

2008; 87: 1776–1784.

5. Mingrone G., Manco M., Mora M.E. i wsp. Influen- ce of maternal obesity on insulin sensitivity and secretion in offspring. Diabetes Care 2008; 31:

1872–1876.

6. Ong K.K., Northstone K., Wells J.C. i wsp. Earlier mother’s age at menarche predicts rapid infan- cy growth and childhood obesity. PLoS Med.

2007; 4: e132.

7. Bouhours-Nouet N., Dufresne S., de Casson F.B.

i wsp. High birth weight and early postnatal weight gain protect obese children and adolescents from truncal adiposity and insulin resistance:

metabolically healthy but obese subjects? Diabe- tes Care 2008; 31: 1031–1036.

(8)

8. Ramlau-Hansen C.H., Nohr E.A., Thulstrup A.M.

i wsp. Is maternal obesity related to semen quality in the male offspring? A pilot study. Hum. Reprod.

2007; 22: 2758–2762.

9. Murphy M.J., Hosking J., Metcalf B.S. i wsp. Di- stribution of adiponectin, leptin, and metabolic correlates of insulin resistance: a longitudinal study in British children; 1: Prepuberty (Early Bird 15). Clin. Chem. 2008; 54: 1298–1306.

10. Lee J.M., Appugliese D., Kaciroti N. i wsp. Weight status in young girls and the onset of puberty.

Pediatrics. 2007; 119: 624–630.

11. Kindblom J.M., Lorentzon M., Norjavaara E.

i wsp. Pubertal timing is an independent predic- tor of central adiposity in young adult males: the Gothenburg osteoporosis and obesity determi- nants study. Diabetes 2006; 55: 3047–3052.

12. Farooqi I.S., Wangensteen T., Collins S. i wsp.

Clinical and molecular genetic spectrum of con- genital deficiency of the leptin receptor. N. Engl.

J. Med. 2007; 356: 237–247.

13. Kaplowitz P.B. Link between body fat and the timing of puberty. Pediatrics. 2008; 121: S208–

–217.

14. Bratberg G.H., Nilsen T.I., Holmen T.L., Vatten L.J. Early sexual maturation, central adiposity and subsequent overweight in late adolescence.

A four-year follow-up of 1605 adolescent Norwe- gian boys and girls: the Young HUNT study. BMC Public Health. 2007; 7: 54.

15. McCartney C.R., Prendergast K.A., Chhabra S.

i wsp. The association of obesity and hyperandrogenemia during the pubertal transition in girls:

obesity as a potential factor in the genesis of postpubertal hyperandrogenism. J. Clin. Endo- crinol. Metab. 2006; 91: 1714–1722.

16. Reinehr T., de Sousa G., Roth C.L., Andler W.

Androgens before and after weight loss in obese children. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:

5588–5595.

17. McCartney C.R., Prendergast K.A., Blank S.K.

i wsp. Maturation of luteinizing hormone (gonadotropin-releasing hormone) secretion across puberty: evidence for altered regulation in obese peripubertal girls. J. Clin. Endocrinol. Metab.

2009; 94: 56–66.

18. McCartney C.R., Blank S.K., Prendergast K.A.

i wsp. Obesity and sex steroid changes across puberty: evidence for marked hyperandrogenemia in pre- and early pubertal obese girls. J. Clin.

Endocrinol. Metab. 2007; 92: 430–436.

19. Bordini B., Littlejohn E., Rosenfield R.L. Blunted sleep-related luteinizing hormone rise in healthy premenarcheal pubertal girls with elevated body mass index. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94:

1168–1175.

20. Reinehr T., Roth C., Menke T., Andler W. Adipo- nectin before and after weight loss in obese children. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 3790–

–3794.

21. Böttner A., Kratzsch J., Müller G. i wsp. Gender differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels. J. Clin. Endocrinol. Me- tab. 2004; 89: 4053–4061.

22. Tsou P.L., Jiang Y.D., Chang C.C. i wsp. Sex-related differences between adiponectin and insulin resistance in schoolchildren. Diabetes Care 2004; 27: 308–313.

23. Silfen M.E., Denburg M.R., Manibo A.M. i wsp.

Early endocrine, metabolic, and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS): comparison between nonobese and obese adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab.

2003; 88: 4682–4688.

24. Toulis K.A., Goulis D.G., Farmakiotis D. i wsp.

Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Hum. Reprod. Update 2009; 15: 297–307.

25. Panidis D., Farmakiotis D., Rousso D. i wsp. Pla- sma visfatin levels in normal weight women with polycystic ovary syndrome. Eur. J. Intern. Med.

2008; 19: 406–412.

26. Zain M.M., Norman R.J. Impact of obesity on fe- male fertility and fertility treatment. Womens He- alth (Lond Engl) 2008; 4: 183–194.

27. Jain A., Polotsky A.J., Rochester D. i wsp. Pulsa- tile luteinizing hormone amplitude and progeste- rone metabolite excretion are reduced in obese women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92:

2468–2473.

28. De Pergola G., Maldera S., Tartagni M. i wsp. In- hibitory effect of obesity on gonadotropin, estradiol, and inhibin B levels in fertile women. Obesi- ty (Silver Spring) 2006; 14: 1954–1960.

29. Must A., Naumova E.N., Phillips S.M. i wsp. Chil- dhood overweight and maturational timing in the development of adult overweight and fatness: the Newton Girls Study and its follow-up. Pediatrics 2005; 116: 620–627.

30. Pierce M.B., Leon D.A. Age at menarche and adult BMI in the Aberdeen children of the 1950s cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 82: 733–739.

31. Winters S.J., Wang C., Abdelrahaman E. i wsp.

Inhibin-B levels in healthy young adult men and prepubertal boys: is obesity the cause for the contemporary decline in sperm count because of fewer Sertoli cells? J. Androl. 2006; 27: 560–564.

32. Hammoud A.O., Gibson M., Peterson C.M., Ha- milton B.D., Carrell D.T. Obesity and male repro- ductive potential. J. Androl. 2006; 27: 619–626.

33. Emaus A., Espetvedt S., Veierød M.B. i wsp.

17-beta-estradiol in relation to age at menarche and adult obesity in premenopausal women.

Hum. Reprod. 2008; 23: 919–927.

34. Bellemare V., Laberge P., Noël S., Tchernof A., Luu-The V. Differential estrogenic 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity and type 12 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression levels in preadipocytes and differentiated

(9)

adipocytes. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2009;

114: 129–134.

35. Hu X., Juneja S.C., Maihle N.J., Cleary M.P. Lep- tin — a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development. J. Natl. Cancer Inst. 2002; 94: 1704–1711.

36. Cleary M.P., Grossmann M.E. Obesity and breast cancer: the estrogen connection. Endocrino- logy 2009; 150: 2537–2542.

37. Binai N.A., Damert A., Carra G. i wsp. Expression of estrogen receptor alpha increases leptin-indu- ced STAT3 activity in breast cancer cells. Int.

J. Cancer 2009 Oct 28. [Epub ahead of print].

38. Lautenbach A., Budde A., Wrann C.D. i wsp.

Obesity and the associated mediators leptin, estrogen and IGF-I enhance the cell proliferation and early tumorigenesis of breast cancer cells.

Nutr. Cancer 2009; 61: 484–491.

39. Carter J.C., Church F.C. Obesity and breast cancer: the roles of peroxisome proliferator-activa-

ted receptor-gamma and plasminogen activator inhibitor-1. PPAR Res. 2009; [Epub 2009 doi:10.1155/2009/345320].

40. Freedland S.J., Bańez L.L., Sun L.L., Fitzsimons N.J., Moul J.W. Obese men have higher-grade and larger tumors: an analysis of the duke prostate center database. Prostate Cancer Prosta- tic Dis. 2009; 12: 259–263.

41. van Roermund J.G., Bol G.H., Witjes A.J. i wsp.

Periprostatic fat measured on computed tomo- graphy as a marker for prostate cancer aggres- siveness. World J. Urol. 2009 Dec 22. [Epub ahead of print].

42. Becker S., Dossus L., Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development. Arch. Physiol. Biochem. 2009;

115: 86–96.

43. Golub M.S., Collman G.W., Foster P.M. i wsp.

Public health implications of altered puberty timing. Pediatrics 2008; 121: S218–230.