Postêp w leczeniu szpiczaka mnogiego w ostatniej dekadzie dotyczy³ przede wszyst- kim wprowadzenia wysoko dozowanej chemio- terapii z podaniem autologicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej. Ta metoda postêpowania zwiêkszy³a czêstoœæ uzyskiwa- nych ca³kowitych remisji do ok. 25 proc., ale nadal 5-letnie prze¿ycie chorych poddanych chemioterapii nie przekracza 50 proc., a mo¿- liwoœci leczenia wznowy lub opornej postaci choroby s¹ bardzo ograniczone [1, 2].
W aktywnym szpiczaku mnogim, podobnie jak w innych nowotworach, stwierdza siê zwiêkszon¹ angiogenezê [3] oraz wzrost stê-
¿enia cytokin odpowiedzialnych za waskulary- zacjê (zasadowy fibroblastyczny czynnik wzro- stu – basic fibroblast growth factor – bFGF, na- czyniopochodny œródb³onkowy czynnik wzrostu – vascular endothelial growth factor – VEGF, transformuj¹cy czynnik wzrostu β – transfor- ming growth factorβ – TGFβ oraz czynnik mar- twicy guza – tumor necrosis factor – TNF) [4].
Za najwa¿niejszy czynnik wzrostu dla komó-
rek szpiczakowych uznana zosta³a IL6. Kon- cepcje nowych strategii postêpowania, pole- gaj¹cych na blokowaniu aktywnoœci IL6 po- przez przeciwcia³a monoklonalne dla IL6 lub przeciwcia³a dla receptorów IL6, do tej pory nie znalaz³y szerszego zastosowania klinicz- nego w terapii szpiczaka. [5].
Znajomoœæ procesów zwi¹zanych z pro- gresj¹ szpiczaka sk³oni³a badaczy do pod- jêcia prób leczenia talidomidem. Wœród po- tencjalnych mechanizmów dzia³ania talido- midu wymienia siê immunomodulacyjny wp³yw na sekrecjê cytokin (hamowanie IL6, TNF, IL1β, indukcja IL2, IFγ), hamowanie angiogenezy poprzez obni¿enie VEGF, bFGF, zwiêkszenie ekspresji cz¹steczek ad- hezyjnych na plazmocytach szpiczakowych oraz komórkach podœcieliska, jak równie¿
zwiêkszenie liczby limfocytów CD8+ [5, 6].
Pierwsze doniesienie o skutecznoœci lecze- nia szpiczaka mnogiego talidomidem pocho- dzi z 1965 r., ale wtedy informacja ta nie zo- 32 chorych z rozpoznaniem szpicza-
ka mnogiego, w tym 9 po wysoko daw- kowanej chemioterapii i autologicznym przeszczepie szpiku oraz 1 po alloge- nicznym przeszczepie szpiku, z opor- n¹ postaci¹ choroby, zosta³o zakwali- fikowanych do leczenia talidomidem.
Na stosowanie leku w tej grupie cho- rych uzyskano zgodê Niezale¿nej Ko- misji Bioetycznej ds. Badañ Nauko- wych. Przed w³¹czeniem do badania wszyscy chorzy byli poddani badaniu neurologicznemu. W odstêpach 4-ty- godniowych przeprowadzano kontro- lê stanu klinicznego, badanie neurolo- giczne oraz pe³en panel badañ labo- ratoryjnych z biopsj¹ szpiku kostnego.
Lek podawano w rosn¹cej dawce od 200 mg/dobê w 1. tyg. terapii do 400 mg/dobê w 4. tyg. 12 chorych otrzy- mywa³o równolegle deksametazon w dawce 40 mg/dobê przez 4 dni w mies. Czas podawania leku wynosi³ œrednio 14,5 tyg. (od 2 do 60 tyg.).
U 16 pacjentów (50 proc.) stwierdzo- no dobr¹ odpowiedŸ na leczenie, zde- finiowan¹ jako obni¿enie poziomu bia³- ka monoklonalnego o co najmniej 20 proc. w stosunku do poziomu wyjœcio- wego, w tym u 2 z nich – ca³kowit¹ re- gresjê choroby z eliminacj¹ bia³ka mo- noklonalnego, normalizacj¹ obrazu szpiku i parametrów krwi obwodowej.
Wzrost liczby krwinek bia³ych i p³ytek poprzedzony by³ ich spadkiem pomiê- dzy 4. a 12. tyg. leczenia.
Wœród tych, którzy otrzymywali równie¿
dexametazon, regresjê choroby obser- wowano u 7 chorych (58 proc.). Obni-
¿aniu poziomu bia³ka monoklonalnego towarzyszy³o zmniejszanie siê odsetka plazmocytów w szpiku oraz obni¿anie poziomu β-2-mikroglobuliny. Korzyst- ne efekty leczenia obserwowano naj- czêœciej (u 14 z 16 chorych – 87,5 proc.) w ci¹gu pierwszych 4–12 tyg.
podawania leku. U wiêkszoœci leczo- nych obserwowano objawy uboczne (zawroty g³owy, zaparcia, polineuropa- tiê, sennoœæ, sk³onnoœæ do pancytope- nii). U 8 chorych, w tym u 6 z dobr¹ odpowiedzi¹, przerwano leczenie ze wzglêdu na jego z³¹ tolerancjê. 5 cho- rych zmar³o z powodu progresji.
Talidomid uznaje siê za lek skuteczny u chorych z oporn¹ postaci¹ szpicza- ka mnogiego, równie¿ z nawrotem po wysoko dozowanej chemioterapii. Ce- lowe wydaje siê kojarzenie leku z dek- sametazonem, co pozwala na prze³a- manie opornoœci na chemioterapiê.
S³owa kluczowe: szpiczak mnogi, ta- lidomid, opornoœæ na chemioterapiê, deksametazon.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 66 ((227733––227777))
Talidomid w monoterapii
oraz w po³¹czeniu z deksametazonem u chorych z oporn¹ postaci¹
szpiczaka mnogiego
Thalidomide monotherapy or in combination with dexamethasone in patients with refractory multiple myeloma
Hanna Ciep³uch
1, Wojciech Baran
1, Witold Prejzner
1,
Wanda Knopiñska-Pos³uszny
2, Gra¿yna Dietrich
3, Andrzej Hellmann
11Klinika Hematologii Instytutu Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Gdañsku
2Katedra i Zak³ad Biochemii Klinicznej Akademii Medycznej w Gdañsku
3Katedra i Klinika Neurologii Doros³ych Akademii Medycznej w Gdañsku
Ryc. 1. Pacjenci w podziale na grupy wiekowe
35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–
grupy wiekowe liczebność
8 7 6 5 4 3 2 1 0
sta³a nale¿ycie doceniona [7]. By³ to czas, kiedy talidomid prawie ca³kowicie zosta³ wy- cofany z u¿ycia ze wzglêdu na silne dzia³a- nie teratogenne, jakie powodowa³ u p³odów matek przyjmuj¹cych lek ze wzglêdu na je- go dzia³anie przeciwwymiotne i uspokajaj¹ce.
W Polsce talidomid zacz¹³ byæ stosowa- ny od 1999 r. Ukaza³y ju¿ siê pierwsze do-
niesienia potwierdzaj¹ce skutecznoœæ leku u chorych na szpiczaka mnogiego, opornych na konwencjonaln¹ chemioterapiê [8, 9, 10].
Celem pracy jest przedstawienie w³a- snych doœwiadczeñ stosowania talidomidu u chorych na szpiczaka mnogiego, u któ- rych inne, klasyczne metody postêpowania zosta³y wyczerpane.
32 patients with refractory multiple my- eloma (9 out of the patients relapsed after high-dose chemotherapy and au- tologous peripheral blood stem cell transplantation and 1 patient after allo- geneic bone marrow transplantation) were treated with thalidomide. Appro- val of the Independent Bioethics Com- mittee for Scientific Research was ob- tained. Written informed consent was obtained from patients before entry to the study. Before entry to the study every patient had neurological exami- nation. During the treatment, physical and neurological examination, as well as blood chemistries and bone marrow biopsy were performed every 4 weeks.
Thalidomide was administrated for a median of 14,5 weeks (range 2 to 60 weeks). The starting dose was 200 mg a day during the first week and the do- se was increased to 400 mg a day in fourth week. Twelve patients were tre- ated parallelly with dexamethasone at the dose of 40 mg a day for 4 days a month. Good response, defined as decrease in monoclonal protein more than 20% in comparison to the monoc- lonal protein level at the beginning of the treatment, was observed in 16 (50%) patients. Two of them achieved complete remission with elimination of monoclonal protein, normalization of bone marrow and peripheral blood.
The treatment was most effective in 14 (87,5%) of 16 patients between 4 and 12 weeks of drug administration. Whi- te blood cells and platelets count in- crease was preceeded by their decre- ase between 4 and 12 weeks of thali- domide treatment. Of the 12 patients who were treated with dexamethaso- ne and thalidomide, seven (58%) achieved regression of the disease.
Reduction in the level of monoclonal protein was associated with reduction in the percentage of plasma cells in bone marrow and β-2 microglobuline.
Most patients suffered from adverse events (vertigo, constipation, periphe- ral polyneuropathy, somnolence and a tendency to pancytopenia). 8 pa- tients (6 with good response) disconti- nued treatment due to adverse events.
5 patients died of multiple myeloma progression. Thalidomide may be an effective treatment for patients with re- lapsed after high-dose chemotherapy and refractory myeloma. It seems use- ful to combine dexamethasone with thalidomide, what can overcome resi- stance to chemotherapy.
Key words: multiple myeloma, thali- domide, refractory to chemotherapy, dexamethasone.
Ryc. 2. Czas leczenia, po którym obserwowano regresjê choroby 7
6 5 4 3 2 1
0 4 8 12 16 20 24 28 tydzień liczba pacjentów
Tab. 1. Charakterystyka kliniczna chorych zakwalifikowanych do leczenia talidomidem
W
Wsszzyyssccyy TTaall TTaall++DDeexx
liczba chorych 32 20 12
kobiety 14 10 4
mê¿czyŸni 18 10 8
œrednia wieku 62,2 64,3 53,7
b biiaa³³kkoo MM
IgGk 13 12 1
IgG
.
λ 4 1 3IgAk 6 3 3
IgAλ 4 3 1
BJλ 5 1 4
S
Sttaaddiiuumm zzaaaawwaannssoowwaanniiaa ((wwgg DDuurriiee ii SSaallmmoonnaa))
IA 5 5 0
IIA 2 2 0
IIIA 21 11 10
IIIB 4 2 2
P
Poopprrzzeeddnniiee lleecczzeenniiee
liczba rodzajów chemioterapii (œr.) 2,9 2,6 3,2
zakres 1–5 1–5 2–5
L
Liicczzbbaa zzaassttoossoowwaannyycchh ccyykkllii cchheemmiiootteerraappiiii
œrednio 20,3 19,8 21,4
zakres 6–51 9–41 6–51
przeszczep autologiczny 9 3 6
przeszczep allogeniczny 1 0 1
bia³ko M IgG (g/l) 38,3 43,22 28,55
bia³ko M IgA (g/l) 38,0 26,53 50,35
bia³ko M B-J (g/d) 4,04 2,18 4,66
Hb (g/100ml) 9,8 10,4 8,8
p³ytki (x103) 150 160 135
plazmocyty (proc.) 33,4 33,4 33,4
β-2-mikroglobulina (mg/l) 8,07 8,90 6,50
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 66 ((227733––227777))
MATERIA£ I METODY
Do leczenia talidomidem w Klinice Hema- tologii Akademii Medycznej w Gdañsku zosta-
³o zakwalifikowanych 32 chorych (14 kobiet, 18 mê¿czyzn) z rozpoznaniem szpiczaka mno- giego, opornych na chemioterapiê. Na stoso- wanie talidomidu w tej grupie chorych uzyska- no zgodê Niezale¿nej Komisji Etyki Badañ Na- ukowych, badania prowadzono zgodnie z programem STEPS (System for Thalidomide Educationand Prescibing Safety) [11]. Czas po- dawania leku wynosi³ œrednio 14,5 tyg. (odchy- lenie standardowe 13,9) i waha³ siê od 2 do 60 tyg. Charakterystykê kliniczn¹ chorych przedstawia tab. 1., natomiast rozk³ad chorych w poszczególnych grupach wiekowych ryc. 1.
Chorzy rozpoczynali leczenie po zapo- znaniu ich z mechanizmem dzia³ania leku, ze skutkami ubocznymi terapii i po wyra¿e- niu pisemnej zgody. Leczenie rozpoczynano od dawki 200 mg wieczorem przez 7 dni, nastêpnie dawkê zwiêkszano o 100 mg ty- godniowo, dochodz¹c do 400 mg/d. W ra- zie wyst¹pienia objawów ubocznych, Ÿle to- lerowanych przez chorego (zawroty g³owy, sennoœæ), dawkê leku zmniejszano o 100 lub 200 mg/d. Pacjenci, którzy w okresie poprze- dzaj¹cym terapiê talidomidem byli leczeni wg schematu VAD lub Dex, dla wzmocnie- nia efektu dzia³ania talidomidu otrzymywali deksametazon 40 mg/d przez 4 dni w od- stêpach 4-tygodniowych (12 chorych).
Przed w³¹czeniem do badania wszyscy chorzy byli poddani badaniu neurologiczne- mu. Kontrole neurologiczne powtarzane by-
³y co miesi¹c. Podobnie u wszystkich cho- rych co 4 tyg. przeprowadzano kontrolê sta- nu klinicznego z pe³nym panelem badañ dodatkowych oraz punkcj¹ szpiku kostnego.
Za kryterium odpowiedzi na leczenie przy- jêto redukcjê bia³ka monoklonalnego o co naj- mniej 25 proc. w stosunku do stanu wyjœcio- wego, za ca³kowit¹ regresjê choroby przyjêto brak bia³ka monoklonalnego w elektroforezie bia³ek surowicy krwi, brak bia³ka w moczu, normalizacjê obrazu szpiku i morfologii krwi obwodowej. Za progresjê choroby przyjêto wzrost bia³ka monoklonalnego w surowicy krwi lub w moczu o co najmniej 25 proc.
WYNIKI LECZENIA
U 16 chorych (50 proc.) poddanych te- rapii talidomidem stwierdzono dobr¹ odpo- wiedŸ na leczenie, w tym u 2 chorych (6 proc.) uda³o siê uzyskaæ ca³kowit¹ remisjê choroby. Efekt leczenia by³ lepszy u chorych, którzy równolegle z talidomidem otrzymywa- li deksametazon. W tej grupie dobr¹ odpo- wiedŸ na leczenie zanotowano u 7 pacjen- tów (58,3 proc.). Wœród tych, którzy otrzy- mywali tylko talidomid dobr¹ odpowiedŸ stwierdzono u 9 osób (45 proc.) (tab. 2.).
Korzystne efekty leczenia obserwowano najczêœciej w ci¹gu pierwszych 4–12 tyg.
podawania leku. Tak by³o u 14 z 16 chorych z dobr¹ odpowiedzi¹ (87,5 proc.) (ryc. 2.).
Równolegle z obni¿aniem poziomu bia³ka monoklonalnego (ryc. 3.) dochodzi³o do zmniejszania siê odsetka plazmocytów w szpi- ku (ryc. 4.), obni¿ania stê¿enia β-2-mikroglo- buliny (ryc. 5.) oraz poprawy parametrów mor- fologii krwi obwodowej. Wzrost liczby krwinek
bia³ych i p³ytek poprzedzony by³ ich spadkiem pomiêdzy 4. a 12. tyg. leczenia (ryc. 6.).
W tym czasie wykonywana ocena szpiku kostnego wykaza³a, poza redukcj¹ plazmo- cytów, tendencjê do hipoplazji ze zmniejsza- niem komórkowoœci krwi szpikowej. Analiza badañ biochemicznych wykaza³a obni¿anie siê poziomu kwasu moczowego oraz wzrost aktywnoœci LDH w surowicy krwi (ryc. 7).
5 chorych zmar³o z powodu progresji szpiczaka mnogiego, w tym 4 w ci¹gu pierw- szych 2 mies. terapii, 1 chora zmar³a po 18 tyg. Objawy uboczne wystêpowa³y u 80 proc.
leczonych. Skar¿yli siê oni na zaparcia, su-
choœæ skóry, zawroty g³owy, nadmiern¹ sen- noœæ, dr¿enie r¹k oraz objawy polineuropatii (tab. 3.). U 8 chorych, w tym u 6 z dobr¹ odpowiedzi¹, autorzy zmuszeni byli przerwaæ leczenie (œrednio po 20 tyg.) ze wzglêdu na bardzo z³¹ tolerancjê leku.
DYSKUSJA
Doniesienia mówi¹ce o stosowaniu talido- midu u chorych z oporn¹ postaci¹ lub wzno- w¹ szpiczaka mnogiego zgodnie eksponuj¹ fakt, ¿e jest to lek skuteczny u 30–50 proc.
chorych. Opisuje siê nawet ca³kowit¹ remisjê, Talidomid w monoterapii oraz w po³¹czeniu z deksametazonem u chorych z oporn¹ postaci¹ szpiczaka mnogiego
275
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 g/l
3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 tygodnie g/24 godz.
IgA
Bence-Jones
Ryc. 3. Poziomy bia³ka monoklonalnego u chorych odpowiadaj¹cych na leczenie 60,0
50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 tygodnie g/l
IgG
tygodnie
Tab. 2. Efekty leczenia talidomidem chorych na szpiczaka mnogiego
L
Liicczzbbaa RReeggrreessjjaa PPrrooggrreessjjaa SSttaabbiilliizzaaccjjaa c
chhoorryycchh NN pprroocc.. NN pprroocc.. NN pprroocc..
talidomid 20 9 45 4 20 7 35
talidomid + Dex 12 7 58,3 3 25 2 16,7
wszyscy 32 16 50 7 22 9 28
276
Wspó³czesna Onkologiazazwyczaj jednak nie wiêcej jak u 5 proc. le- czonych chorych [8, 9, 10, 12,13]. W prezen- towanym przez autorów materiale dobr¹ od- powiedŸ na leczenie uda³o siê uzyskaæ u 50 proc. chorych. Czêœæ chorych równolegle z talidomidem otrzymywa³a cyklicznie co 28 dni pulsy deksametazonowe. Deksametazon, jako jeden z najsilniejszych leków przeciwsz- piczakowych dzia³a poprzez hamowanie pro- liferacji i indukowanie apoptozy komórek szpi- czakowych. Mechanizmy autokrynne blokuj¹ produkcjê IL6 i hamuj¹ ekspresjê receptora dla IL6 na komórkach szpiczakowych [14].
Deksametazon w przeciwieñstwie do IL6 za- trzymuje komórki szpiczakowe w fazie G1, podczas gdy IL6 zwiêksza liczbê komórek w fazie S cyklu komórkowego. Efekt ten jest
zale¿ny od dawki i wzrasta wraz ze wzrostem stê¿enia deksametazonu w hodowli. Przeciw- ne dzia³anie deksametazonu i IL6 dotyczy równie¿ ekspresji bia³ka p21 na komórkach szpiczakowych [15].
Wykazano równie¿, ¿e mechanizmy dzia³a- nia deksametazonu i talidomidu w efekcie sprowadzaj¹ siê do neutralizowania IL6 – naj- wa¿niejszej cytokiny promuj¹cej rozwój szpi- czaka. Mechanizmy te s¹ jednak niezale¿ne, po³¹czenie deksametazonu z talidomidem zwiêksza ich efekt antyproliferacyjny, co by³o sugerowane w piœmiennictwie na podstawie badañ doœwiadczalnych i obserwacji klinicz- nych [1, 16]. Tak wiêc jednoczesne stosowa- nie deksametazonu i talidomidu wydaje siê
byæ uzasadnione, a efekty badañ autorów mo- g¹ to potwierdzaæ. Chorzy, którzy otrzymywa- li takie w³aœnie leczenie odpowiedzieli na nie w wy¿szym stopniu (58,3 proc. dobrych od- powiedzi) w porównaniu do chorych leczonych samym talidomidem (45 proc. dobrych odpo- wiedzi), jednak¿e ró¿nica ta nie jest istotna statystycznie. Podkreœlenia wymaga fakt, ¿e wszyscy ci chorzy w okresie poprzedzaj¹cym w³¹czenie talidomidu byli leczeni deksameta- zonem, b¹dŸ to w monoterapii, b¹dŸ to w ra- mach schematu VAD, nie uzyskawszy cech regresji choroby. Wa¿ne jest równie¿ spostrze-
¿enie, ¿e talidomid, poza wp³ywem na mecha- nizmy autokrynne, dzia³a równie¿ bezpoœred- nio na plazmocyty, a efekt tego dzia³ania jest zale¿ny od dawki [16]. Niestety, lek podawa- ny w wy¿szych dawkach (400 mg) u wiêkszo- œci pacjentów wywo³uje dzia³ania uboczne.
Czêœæ z nich, takie jak zaparcia udaje siê zmi- nimalizowaæ poprzez zmianê nawyków ¿ywie- niowych, czy sennoœæ poprzez przyjmowanie leku przed snem, ale inne np. zawroty g³owy, czy postêpuj¹ca polineuropatia uniemo¿liwia- j¹ codzienne ¿ycie. Rozwi¹zaniem, stosowa- nym równie¿ przez innych autorów, jest obni-
¿enie dawki leku do 200 mg/d [8, 14]. Pomi- mo redukcji dawki u 8 chorych, w tym u 6 z dobr¹ odpowiedzi¹, trzeba by³o prze- rwaæ leczenie (œrednio po 20 tyg.) ze wzglê- du na bardzo Ÿle tolerowane objawy ubocz- ne. U nikogo nie obserwowano bradykardii, o czym donoszono w innych publikacjach [8].
Comiesiêczne, szczegó³owe kontrole oraz nad- zór neurologiczny pozwoli³y na unikniêcie po- wa¿niejszych powik³añ.
Po pierwszych 4–8 tyg. leczenia u wszyst- kich chorych notowano tendencjê do pancy- topenii oraz hipoplazji szpiku nie wymagaj¹- cych dzia³añ. Wydaje siê, ¿e zahamowanie nowotworzenia naczyñ krwionoœnych szpiku kostnego poprzez wp³yw na VEGF i bFGF, co nale¿y do mechanizmu dzia³ania talidomidu, w efekcie doprowadza do przejœciowej hipo- plazji szpiku kostnego [17]. Wydaje siê, ¿e 4 tyg. to najkrótszy czas, po którym mo¿na spodziewaæ siê redukcji bia³ka monoklonalne- go w surowicy. Wiêkszoœæ (87 proc.) dobrych odpowiedzi mia³a miejsce w ci¹gu pierwszych 12 tyg. terapii talidomidem. Uwa¿a siê wiêc kontynuowanie leczenia powy¿ej 16–20 tyg.
w przypadku braku efektu za bezcelowe.
Trudn¹ do wyjaœnienia i nie opisan¹ do- tychczas w piœmiennictwie jest obserwacja autorów, dotycz¹ca wzrostu aktywnoœci dehy- drogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy krwi u chorych w trakcie leczenia wraz z po- jawianiem siê cech regresji choroby. Dotych- czas podwy¿szony poziom LDH traktowany by³ jako wyraz aktywnej fazy choroby i, po- dobnie jak β-2-mikroglobulina czy CRP, by³ z³ym czynnikiem prognostycznym [18, 19].
Talidomid nale¿y uznaæ za lek, którego skutecznoœæ potwierdzono w leczeniu szpi- czaka mnogiego, równie¿ u chorych z nawro- tem po wysoko dozowanej chemioterapii [20].
Podawanie talidomidu w kombinacji z deksa- metazonem lub cytostatykami mo¿e okazaæ siê bardziej korzystne, poniewa¿ mechanizmy ich dzia³ania s¹ ró¿ne i pozwalaj¹ na prze³a- manie opornoœci na chemioterapiê [16].
Tab. 3. Objawy uboczne w trakcie leczenia talidomidem
O
Obbjjaawwyy NN pprroocc..
zaparcia 11 37,0
zawroty g³owy 10 34,0
neutropenia 7 24,0
polineuropatia 6 20,0
sennoϾ6 20,0
ma³op³ytkowoœæ4 13,0
dr¿enie miêœni 3 10,0
suchoœæ skóry 3 10,0
zespó³ spl¹tania 1 3,5
45 40 35 30 25 20 15 10 5
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 proc.
Ryc. 4. Odsetek plazmocytów w szpiku chorych odpowiadaj¹cych na leczenie
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 tygodnie mg/l
Ryc. 5. Poziom beta-2 mikroglobuliny u chorych odpowiadaj¹cych na leczenie
tygodnie
Talidomid w monoterapii oraz w po³¹czeniu z deksametazonem u chorych z oporn¹ postaci¹ szpiczaka mnogiego
277
14,0
13,0
12,0
11,0
10,0
9,0
8,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 tygodnie g/100 ml
Ryc. 6. Parametry morfologii krwi obwodowej u chorych odpowiadaj¹cych na leczenie 8,0
7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 tygodnie x 106/l
600 550 500 450 400 350 300 250 200
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 tygodnie u/l
Ryc. 7. Aktywnoœæ LDH w surowicy chorych odpowiadaj¹cych na leczenie
hemoglobina
leukocytoza
płytki 300
250
200
150
100
50
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 tygodnie x 106/l
PIŒMIENNICTWO
1. Anderson KC, Kyle RA, Dalton WS, Landowski T, Shain K, Jove R, Hazlehurst L, Berenson J.
Multiple myeloma: New Insights and Therapeutic approaches. Hematology 2000, 42ndAnnual Meeting – The American Society of Hematolo- gy, San Francisco, California Dec 1 – 5,2000;
Education book: 147 – 163.
2. Barlogie B, Jagannath S, DesikanKR, Mattox S, Vesole D, Siegel D, Tricot G. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55-65.
3. Ribatti D, Vacca A, Nico B, et al. Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase si- multaneusly with progression of human multiple myeloma. Br J Cancer 1999; 79: 451-5.
4. Vacca A, Ribatt D, Presta M, et al. Bone mar- row neovascularisation, plasma cell angogenetic potential and matrix metalloproteinase 2 secre- tion parallel progression of human multiple my- eloma. Blood 1999; 93: 3064-73.
5. Raje N, Anderson K. Thalidomide – a revival story. N Engl J Med 1999; 341: 1606-8.
6. Dmoszyñska A. Talidomid – nowe mo¿liwoœci lecze- nia szpiczaka plazmocytowego. Acta Haematol Pol 2000; 31: 5-9.
7. Olson KB, Hall TC, Khung CL, Hosley HF.
Thalidomide in the treatment of advanced can- cer. Clin Pharmacol Ther 1965; 6: 292-7.
8. Hus M, Dmoszyñska A, Soroka-Wojtaszko M. Tha- lidomide treatment of resistant or relapsed multiple myeloma patients. Haematologica 2001; 86: 404-8.
9. Hus M, Dmoszyñska A, Soroka-Wojtaszko M.
Monoterapia talidomidem chorych z oporn¹ lub nawrotow¹ postaci¹ szpiczaka plazmocytowego.
Acta Haematol Pol 2000; 31: 407-14.
10. Juliusson G, Celsing F, Turesson I, Lenhoff S, Adriansson M, Malm C. Frequent good partial re- mission from thalidomide including best response ever in patients with advanced refracory and relap- sed myeloma. Br J Haematol 2000; 109: 89-96.
11. Zeldis JB, Williams BA, Thomas D, Elsayed ME. STEPS: A comprehensive program for con- trolling and monitoring acces to thalidomide.
Clin Ther 1999; 21: 319-30.
12. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitu- mor activity of Thalidomide in refracory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341; 1565-71.
13. Yakoub-Agha I, Moreau P, Leyvraz S, et al.
Thalidomide in patients with advanced multipe myeloma. Hematol J 2000; 1: 186-9.
14. Hardin J, MacLeod S, Grigorieva I, Chang R, Barlogie B, Ziao H, Epstain J. Interleukin-6 prevents dexamethazone – induced myeloma death. Blood 1994; 8: 3063-72.
15. Urashima M, Teoh G, Chauhan D, et al. Inter- leukin 6 overcoms p21WAF1 upregulation and G1 growth arrest onduced by Dexamethasone and Interferon γ in Multiple Myeloma Cells. Blood 1997; 90: 279-89.
16. Hideshima T, Chauchan D, Shima Y, Raje N, Davies FE. Thalidomide and its analogs overco- me drug resistance of human myeloma cells to conventional therapy. Blood 2000; 96.
17. Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, Grogan TM.
Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and its receptors in Hematopoietic Malignancies.
Cancer Reasearch 1999; 59: 728-33.
18. Hata M, Matsuzaki H, Sonoki T. Establishment of a CD45 positive plasma cell line from an aggressi- ve multiple myaloma with high serum Lactate De- hydrogenase. Leucemia 1994; 8: 1768-73.
19. Wyszecka-Polk I, Ciep³uch H, I¿ycka E, Ha³a- burda K. Przypadek szpiczaka mnogiego o agresywnym przebiegu z wielonarz¹dowym naciekiem plazmatycznym. Pol Arch Med Wewn 1996; 96: 479-83.
20. Zomas A, Anagnostoopoulos N, Dimopoulos MA. Successful treatment of multiple myeloma relapsing after high – dose trerapy and autologo- us transplantation as a single agent. Bone Mar- row Transplant 2000; 25: 1319-20.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. Hanna Ciep³uch Klinika Hematologii Akademia Medyczna ul. Dêbinki 7 80-952 Gdañsk
e-mail: ciepluch@amg.gda.pl
