Thalidomide in the treatment of multiple myeloma

WSTÊP

Talidomid zosta³ wprowadzony do lecz- nictwa w 1958 r. w Niemczech jako lek przeciwdrgawkowy. Na pocz¹tku lat 60. sto- sowano go w zapobieganiu porannym nud- noœciom towarzysz¹cym wczesnemu okre- sowi ci¹¿y, w leczeniu nadciœnienia têtnicze- go oraz migrenowych bólów g³owy. W 1961 r. w piœmiennictwie pojawi³y siê pierwsze doniesienia na temat mo¿liwoœci istnienia zwi¹zku pomiêdzy przyjmowaniem talidomi- du a wystêpowaniem ciê¿kich wad wrodzo- nych udzieci urodzonych przez matki za-

¿ywaj¹ce lek w czasie ci¹¿y. W nastêpnych latach wady wrodzone spowodowane przyj- mowaniem talidomidu okreœlono jako em- briopatiê potalidomidow¹. Lek uznano za te- ratogen, który na wielk¹ skalê spowodowa³ nieszczêœcia wielu rodziców i dzieci i wy- cofano z lecznictwa. Historia talidomidu przez wiele lat symbolizowa³a nieprzewidy- walne zagro¿enia, z jakimi mo¿e mieæ do czynienia wspó³czesna medycyna [1].

MECHANIZM DZIA£ANIA

W ostatnich kilku latach zwrócono ponow- nie uwagê na talidomid, tym razem ze wzglêdu na jego unikalne dzia³anie immuno- modulacyjne i przeciwzapalne, najwyraŸniej zaznaczone w leczeniu ró¿nych, ciê¿kich schorzeñ skóry, w tym zw³aszcza zwi¹za- nych z tr¹dem [2]. W 1998 r. lek zosta³ za- rejestrowany przez Amerykañsk¹ Agencjê do Spraw ¯ywnoœci i Leków (FDA) do leczenia rumienia guzowatego oraz innych stanów za- palnych skóry towarzysz¹cych tr¹dowi.

Wdro¿enie terapii uwarunkowano konieczno- œci¹ przestrzegania wielu zasad bezpieczeñ- stwa, a zw³aszcza stosowania pewnych me- tod antykoncepcji w czasie leczenia oraz œcis³ego monitorowania stanu pacjentów [1, 3]. Talidomid okaza³ siê skuteczny w terapii wielu chorób dermatologicznych, takich jak aftowe zapalenie jamy ustnej, choroba Beh- ceta, skórna postaæ tocznia rumieniowatego, choroba przeszczep przeciwko gospodarzo- wi, wyniszczenie towarzysz¹ce zaka¿eniu HIV oraz w nacieku limfocytarnym Jessnera, sarkoidozie, œwi¹dzie, tak¿e pochodzenia tr¹- dzikowego, towarzysz¹cemu mocznicy i ru- mieniowi wielopostaciowemu [4].

Jednym z najbardziej interesuj¹cych me- chanizmów dzia³ania talidomidu jest hamowa- nie angiogenezy oraz pobudzanie apoptozy w komórkach naczyñ krwionoœnych unaczy- niaj¹cych nowotwory [5, 6]. Angiogeneza jest to powstawanie nowych naczyñ krwionoœnych.

Fizjologicznie zjawisko to wystêpuje w proce- sach: wzrostu embrionalnego, gojenia siê ran i w cyklu menstruacyjnym. Angiogeneza od- grywa podstawow¹ rolê w rozroœcie niektó- rych nowotworów i powstawaniu przerzutów.

Mechanizm molekularny tego procesu nie zo- sta³ w pe³ni poznany. Sk³ada siê on z kilku etapów. Pierwsza faza – aktywacji angione- ogenezy, polega na postêpuj¹cej fragmenta- cji b³on podstawnych naczyñ, migracji i pro- liferacji naczyñ œródb³onka, które tworz¹ œwia- t³o naczyñ. Druga faza – rezolucji, polega na stabilizacji i dojrzewaniu nowo powsta³ych na- czyñ z udzia³em pericytów, zahamowaniu pro- liferacji komórek œródb³onka, powstaniu nowej b³ony podstawnej i tworzeniu siê nowych po-

³¹czeñ naczyniowych. Ostatnia faza mo¿e przebiegaæ niekompletnie, co t³umaczy cha- rakterystyczne cechy unaczynienia nowotwo- rów, takie jak nieregularny przebieg lub ubyt- ki b³ony podstawnej naczyñ. Powstawanie no- wych naczyñ jest regulowane przez wiele substancji o dzia³aniu pobudzaj¹cym i hamu- j¹cym. Czynniki wzrostu dzia³aj¹ce pobudza- j¹co na powstawanie œródb³onka s¹ wydzie- lane przez komórki nowotworowe oraz komór- ki zapalne gospodarza. Zalicza siê do nich czynnik wzrostu komórek œródb³onka naczyñ (vascular endothelial growth factor – VEGF), kwaœny i zasadowy czynnik wzrostu fibrobla- stów (acid and basic fibroblast growth factor, a FGF i b FGF), p³ytkopochodny czynnik wzrostu komórek œródb³onka (platelet derived endothelial growth factor, PDEGF) transformu- j¹cy czynnik wzrostu β (transforming growth factorβ – TGF β), czynnik martwicy guzów (tumor necrosis factor – TNF). Wyodrêbniono tak¿e czynniki hamuj¹ce angiogenezê naczyñ, takie jak trombospondyna, angiostatyna i en- dostatyna. Angiogeneza jest dodatkowo mo- dyfikowana przez ró¿ne czynniki metabolicz- ne, stan utlenowania tkanek oraz zwolnienie lub/i zmienione warunki przep³ywu krwi zale¿- ne od zaburzeñ krzepniêcia oraz uszkodze- nia œródb³onka naczyñ [7, 8].

Po 30 latach nieobecnoœci na rynku ta- lidomid wzbudzi³ zainteresowanie ze wzglêdu na dzia³anie hamuj¹ce angio- genezê, immunomodulacyjne i prze- ciwzapalne. W Stanach Zjednoczonych zosta³ zarejestrowany do leczenia ru- mienia guzowatego towarzysz¹cego tr¹dowi. W artykule przedstawiono mo¿liwoœci leczenia szpiczaka mnogie- go za pomoc¹ talidomidu, dawkowa- nie leku oraz objawy uboczne leczenia.

S³owa kluczowe: szpiczak mnogi, ta- lidomid, leczenie nowotworów.

More than three decades after its with- drawal from the world market thalido- mide is attracting growing interest be- cause of its reported antiangiogenetic, immunomodulatory and anti-inflamma- tory properties. Recently, the drug was approved for sale in the United States for the treatment of erythrema nodosum leprosum. This review pre- sents a new possibility of treatment of multiple myeloma patients with thali- domide. The dosage and side effects of thalidomide are described.

Key words: multiple myeloma, thali- domide, cancer treatment.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((116611––116644))

Talidomid w leczeniu szpiczaka mnogiego

Thalidomide in the treatment of multiple myeloma

Ma³gorzata Rokicka-Piotrowicz

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie

162

waj¹c¹ kluczow¹ rolê w rozroœcie i szerzeniu siê guzów litych opisano tak¿e w szpiczaku mnogim [9]. Wystêpowanie tego zjawiska ma niekorzystn¹ wartoœæ prognostyczn¹ w tej cho- robie [10, 11]. Schreiber i wsp. wykazali po- nadto, ¿e gêstoœæ nowo tworzonych naczyñ szpiku w przypadkach szpiczaka z towarzy- sz¹cymi zaburzeniami cytogenetycznymi o nie- korzystnej wartoœci prognostycznej w postaci delecji chromosomu 13q, jest wiêksza w po- równaniu z chorymi bez tej aberracji chromo- somalnej [12]. Szpiczak jest nowotworem uk³a- du krwiotwórczego, w którym od 40 lat nie uda³o siê osi¹gn¹æ wyraŸnego postêpu w le- czeniu. Wprowadzenie w ostatnich latach wy- soko dawkowanej chemioterapii, wspomaga- nej przeszczepianiem komórek macierzystych uk³adu krwiotwórczego nie zmieni³o 5-letniego okresu prze¿ycia chorych leczonych chemio- terapi¹, który udaje siê uzyskaæ jedynie w 29 proc. przypadków. Choroba dotyka coraz czê- œciej m³odych ludzi – ok. 15 proc. chorych jest w wieku poni¿ej 45 lat. Istnieje zatem pil- na potrzeba poszukiwania nowych mo¿liwoœci leczenia tej choroby.

Olsen i wsp. ju¿ w 1965 r. zaobserwo- wali zahamowanie postêpu szpiczaka uchorego leczonego talidomidem [15].

Przez wiele lat nie kontynuowano tego kie- runku terapii, ze wzglêdu na dzia³ania nie- po¿¹dane leku, a zw³aszcza jego wp³yw te- ratogenny. Talidomid ponownie zastosowa- no w leczeniu szpiczaka ze wzglêdu na dzia³anie hamuj¹ce angiogenezê i immuno- modulacyjne [11, 12]. Nie uda³o siê jednak wykazaæ korelacji nasilenia angiogenezy ocenianej badaniem gêstoœci naczyñ w szpiku z reakcj¹ na leczenie u poszcze- gólnych chorych [13].

Wyniki wielu badañ przeprowadzonych w ostatnich latach nie przynios³y ostateczne- go wyjaœnienia przeciwnowotworowego me- chanizmu dzia³ania talidomidu. Udowodniono natomiast, ¿e ma on wielokierunkowe dzia³a- nia biologiczne, które mog¹ wp³ywaæ poœred- nio hamuj¹co na rozrost komórek szpiczaka lub/i zmieniaæ w³aœciwoœci mikroœrodowiska he- matopoetycznego, w którym rozwija siê nowo- twór. Shingal i wsp. sugeruj¹, ¿e talidomid dzia³a bezpoœrednio cytotoksycznie na nowo- tworowe plazmocyty, za czym przemawia krót- ki czas, po którym obserwuje siê korzystny efekt kliniczny podawania leku [13]. Mo¿na spekulowaæ, ¿e talidomid bezpoœrednio hamu- je wzrost nowotworowych plazmocytow lub/i komórek podœcieliska przez uszkodzeniem DNA za poœrednictwem wolnych rodników. Ten sam mechanizm odpowiada najprawdopodob- niej za dzia³anie teratogenne leku [26].

Talidomid hamuje wytwarzanie TNF-α przez monocyty i limfocyty T in vitro [16].

Z kolei in vivo, podczas leczenia talidomidem wystêpuje zwiêkszenie stê¿enia TNF-α w su - rowicy uchorych zaka¿onych HIV, co prze- mawia przeciwko zahamowaniu syntezy TNF

przez lek in vivo [17]. Trudno wyt³umaczyæ sprzecznoœæ pomiêdzy stê¿eniem TNF in vi- vo i in vitro, byæ mo¿e stê¿enie w surowicy nie odzwierciedla aktywnoœci biologicznej te- go czynnika. Zahamowanie syntezy TNF-α nie wspó³istnieje ze zmniejszeniem wydzielania in- terleukin, takich jak IL-2. Wrêcz przeciwnie, lek stymuluje wytwarzanie IL-2, która mo¿e dzia³aæ antyproliferacyjnie, a ponadto modu- lowaæ dzia³anie uk³adu odpornoœciowego w kierunku dzia³ania przeciwnowotworowego [18]. W dostêpnym piœmiennictwie przewa¿a pogl¹d, ¿e talidomid zwiêksza wytwarzanie IFN-γ [19, 20, 21]. Lek ten hamuje produkcjê IL-6, IL-10 i IL-12 [22], a zwiêksza wytwarza- nie IL-4 i IL-5 [19]. IL-6 jest silnym czynni- kiem pobudzaj¹cym wzrost plazmocytów, za- hamowanie wytwarzania tej cytokiny przez ta- lidomid mo¿e czêœciowo t³umaczyæ jego dzia³anie przeciwnowotworowe w tej chorobie.

Stwierdzono tak¿e, ¿e talidomid jest sil- nym kostymulatorem ludzkich limfocytów T in vitro oraz zwiêksza liczbê zarówno lim- focytów CD 4+, jak i CD 8+ [24]. Ponad- to wykazano, ¿e lek ma w³aœciwoœci zwiêk- szania ekspresji cz¹steczek adhezyjnych na komórkach szpiczaka i podœcieliska szpiku [25, 27]. Bellamy i wsp. stwierdzili,

¿e talidomid mo¿e hamowaæ ekspresjê VEGF i FGF 2 lub receptorów dla tych czynników wzrostu [28]. Zestawienie mo¿- liwych mechanizmów dzia³ania talidomidu w szpiczaku przedstawiono w tab. 1.

WYNIKI BADAÑ KLINICZNYCH Seah i wsp. opisali korzystn¹ reakcjê na podawanie talidomidu u 2 chorych z nawro- tem szpiczaka IgA. Po kilku tygodniach le- czenia zanotowano znaczn¹ redukcjê stê¿e- nia bia³ka monoklonalnego w surowicy [29].

W 1999 r. Singhal i wsp. opublikowali analizê kliniczn¹ skutecznoœci leczenia tali- domidem u84 chorych z nawrotowym szpi- czakiem mnogim. Badana grupa obejmowa-

³a tak¿e chorych poddanych leczeniu wyso- ko dawkowan¹ chemioterapi¹. U 8 chorych uzyskano 90-procentow¹ redukcjê stê¿enia bia³ka monoklonalnego w surowicy lub mo-

czu, u6 chorych o 75 proc., u7 chorych o 50 proc. Ogó³em reakcjê na leczenie za- notowano w 32 proc. przypadków. Odpo- wiedŸ na terapiê wystêpowa³a œrednio po 2 mies. przyjmowania leku. Prze¿ycie co naj- mniej roku uzyskano u 58 proc. chorych, na- tomiast jednoroczne prze¿ycie bez objawów choroby zanotowano u22 proc. pacjentów [13]. Po 2 latach obserwacji u60 proc. cho- rych, uktórych uzyskano odpowiedŸ na le- czenie wyst¹pi³ nawrót choroby [30].

Kneller i wsp. podawali talidomid 17 chorym z opornymi lub nawrotowymi po- staciami szpiczaka, uzyskuj¹c odpowiedŸ u11 chorych, w tym u5 leczenie by³o bardzo skuteczne, poniewa¿ zanotowano unich znaczne, przekraczaj¹ce 75 proc.

wartoœci wyjœciowej, zmniejszenie stê¿enia bia³ka M w surowicy lub moczu [31].

Grupa szwedzka [32] potwierdzi³a skutecz- noœæ leczenia talidomidem w grupie 23 cho- rych z zaawansowanym lub opornym szpicza- kiem mnogim. Zanotowano czêœciow¹ remi- sjê choroby u43 proc. chorych. W niektórych przypadkach korzystny efekt terapeutyczny talidomidu by³ silniejszy ni¿ po uprzednio sto- sowanej chemioterapii, takiej jak VAD lub wy- soko dawkowany melfalan wspomagany prze- szczepieniem komórek macierzystych.

Rajkumar i wsp. z Mayo Clinic przed- stawili analizê skutecznoœci talidomidu u 16 chorych z nawrotem szpiczaka po lecze- niu cytostatycznym. W 25 proc. przypad- ków uzyskano czêœciow¹ remisjê choroby wyra¿aj¹c¹ siê zmniejszeniem stê¿enia bia³- ka monoklonalnego w surowicy lub moczu o ponad 50 proc. [33].

Polskie doœwiadczenia leczenia talido- midem chorych z nawrotow¹ lub oporn¹ postaci¹ szpiczaka przedstawi³ Hus i wsp.

[34]. Badania wykonano w grupie 30 cho- rych. OdpowiedŸ na leczenie uzyskano u60 proc. leczonych, u33 proc. redukcja stê¿enia bia³ka monoklonalnego w surowi- cy lub moczu i odsetka plazmocytów w szpiku przekracza³a 50 proc.

Tab. 1. Proponowane mechanizmy dzia³ania talidomidu

P

Prrooppoonnoowwaannee mmeecchhaanniizzmmyy ddzziiaa³³aanniiaa ttaalliiddoommiidduu 1. Zahamowanie wytwarzania TNF.

2. Zwiêkszenie syntezy IL-2 przez komórki jednoj¹drowe.

3. Zwiêkszenie lub zmniejszenie syntezy IFN-γ.

4. Zahamowanie wytwarzania IL-6, IL-10 i IL-12.

5. Zwiêkszenie wytwarzania IL-4 i IL-5.

6. Zwiêkszenie liczby limfocytów CD4+ i CD8+.

7. Kostymulacja limfocytów T.

8. Zahamowanie angiogenezy.

9. Zwiêkszenie ekspresji cz¹stek adhezyjnych.

10. Wp³yw na ekspresjê cz¹stek adhezyjnych na komórkach szpiczaka i mikroœrodowiska.

Talidomid w leczeniu szpiczaka mnogiego

163

Podsumowanie wyników leczenia cho- rych z nawrotowymi lub opornymi postacia- mi szpiczaka zamieszczono w tab. 2. S¹ to wstêpne analizy kliniczne, obejmuj¹ce gru- py chorych o niedu¿ej liczebnoœci. Wyniki s¹ jednak zachêcaj¹ce, zwa¿ywszy ¿e do- tychczasowe rezultaty leczenie szpiczaka s¹ wysoce niezadowalaj¹ce, a mo¿liwoœci leczenia alternatywnego s¹ ograniczone.

W przypadkach nawrotu szpiczaka po le- czeniu talidomidem stosowane s¹ próby ko- jarzenia podawania leku z chemioterapi¹ sko- jarzon¹ lub deksametazonem. Zastosowanie schematu leczenia DT-PACE (deksametazon, talidomid, cisplatyna, doksorubidomycyna, cy- klofosfamid, etopozyd) pozwoli³o na uzyska- nie zmniejszenia o 50 proc. stê¿enia bia³ka monoklonalnego u70 proc. uprzednio leczo- nych chorych. Zanotowano jednak 3 zgony w grupie 43 leczonych chorych, co œwiad- czy o du¿ej toksycznoœci terapii [35]. Inn¹ mo¿liwoœci¹ leczenia opornych przypadków jest dobrze tolerowane klinicznie skojarzenie klarytromycyny, talidomidu i deksametazonu [36]. W skojarzeniu tym klarytromycyna ma byæ biomodulatorem talidomidu. Wskazaniem do zastosowania skojarzonego leczenia tali- domidem i chemioterapi¹ mo¿e byæ szybkie tempo progresji choroby.

Leczenie talidomidem mo¿e byæ opcj¹ uchorych nie wyra¿aj¹cych zgody na kon- wencjonaln¹ chemioterapiê [30]. W grupie 12 chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem, którzy odmówili leczenia chemioterapi¹ Sin- ghal i wsp. uzyskali w 8 przypadkach zmniej- szenie stê¿enia bia³ka monoklonalnego, u7 chorych dobra reakcja na terapiê utrzy-

mywa³a siê przez 8 mies. Podanie talidomidu mo¿na rozwa¿aæ w leczeniu podtrzymuj¹cym chorych na szpiczaka po zabiegu wysoko dawkowanej chemioterapii i autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych z przeciwwskazaniami lub nietolerancja inter- feronu α lub/i chemioterapii. Tab. 3. przedsta- wia kryteria selekcji chorych na szpiczaka do podtrzymuj¹cego leczenia talidomidem po au- totransplantacji komórek krwiotwórczych za- proponowane przez Singhala [30].

DAWKOWANIE

Leczenie talidomidem rozpoczyna siê od ma³ej dawki wynosz¹cej 200 mg/dobê. Auto- rzy amerykañscy zalecaj¹ przyjmowanie do- bowej porcji leku jednorazowo na noc, w ce- lu zmniejszenia objawów niepo¿¹danych ze strony uk³adu nerwowego. Jednak zgodnie z parametrami farmakokinetycznymi – okres pó³trwania talidomidu wynosi 6 godz. – bar- dziej racjonalne wydaje siê podawanie leku w dawkach podzielonych 2 razy/dobê. Ob- serwacje Juliussona i wsp. wskazuj¹, ¿e sto- sowanie talidomidu w dawkach podzielonych jest skuteczniejsze, poniewa¿ reakcja na lek wystêpuje po krótszym okresie stosowania [32]. Dawkê leku zwiêksza siê o 100 mg co 7 dni. Najczêœciej chorzy dobrze toleruj¹ przyjmowanie 300–400 mg talidomidu/dobê.

Docelowa maksymalna dawka leku wynosi 800 mg/dobê, ale jest rzadko stosowana ze wzglêdu na wystêpowanie objawów niepo¿¹- danych. Nie jest znana minimalna skuteczna dawka talidomidu, ale reakcjê na leczenie no- towano ju¿ po 50–100 mg/dobê. Terapiê pro- wadzi siê przez wiele miesiêcy odpowiednio dobran¹ dawk¹ podtrzymuj¹c¹ [37].

OBJAWY NIEPO¯¥DANE

Talidomid wywo³uje liczne objawy niepo-

¿¹dane, które bywaj¹ nawet powodem rezy- gnacji z leczenia. Najczêœciej wystêpuj¹ ob- jawy ze strony uk³adu nerwowego: sennoœæ, brak koordynacji ruchowej, zespó³ splatania.

Obwodowe uszkodzenie nerwów po talidomi- dzie mo¿e byæ nieodwracalne, nie stwierdza siê korelacji pomiêdzy czasem stosowania le- ku i dawkowaniem a pojawieniem siê zmian neurologicznych. Konieczne jest uprzedzenie chorego o objawach prodromalnych tego po- wik³ania: drêtwieniu i mrowieniu koñczyn.

W przypadku wyst¹pienia takich symptomów lek nale¿y natychmiast odstawiæ. Wskazana jest kontrola wstêpna EMG oraz okresowe, co 3 mies., badanie neurologiczne podczas leczenia. Mo¿na stosowaæ profilaktycznie wi- taminê B₆ 100 mg/dobê. U niektórych cho- rych wystêpuje uci¹¿liwe dr¿enie miêœni.

Chorzy nie mog¹ prowadziæ aktywnego ¿y- cia ze wzglêdu na uczucie znacznego zmê- czenia i os³abienia towarzysz¹cego terapii.

Powszechnie wystêpuj¹ objawy niepo¿¹- dane ze strony przewodu pokarmowego, ta- kie jak: przede wszystkim zaparcia (rzadko biegunki), co wymaga zmiany nawyków ¿y- wieniowych oraz okresowo stosowania leków przeczyszczaj¹cych. W nielicznych przypad- kach wystêpuj¹ nudnoœci, wymioty oraz za- palenie jamy ustnej. Czasami chorzy chud- n¹ i gor¹czkuj¹ w czasie leczenia. Ciê¿kie powik³anie, które opisano w kilku przypad- kach to nekroliza naskórka ca³ego cia³a. Nie- bezpieczeñstwo to wzrasta w przypadku le- czenia skojarzonego talidomidu z deksame- tazonem [38]. Opisano tak¿e objawy uboczne ze strony uk³adu krwiotwórczego i naczynio- wego: ma³op³ytkowoœæ, granulocytopeniê, nie- dokrwistoœæ oraz zakrzepicê ¿yln¹. Z drugiej strony uchorych z korzystnym efektem dzia-

³ania talidomidu zaobserwowano poprawê niektórych wskaŸników morfologii krwi, takich jak niedokrwistoœæ i ma³op³ytkowoœæ (Dmo- szyñska, doniesienie nie opublikowane).

Ze wzglêdu na dzia³anie teratogenne, sto- sowanie leku jest uwarunkowane uzyskaniem indywidualnej zgody chorego na terapiê oraz pod warunkiem uzyskania zgody w³aœciwej komisji bioetycznej. Kobiety w wieku rozrod- czym s¹ zobowi¹zane do stosowania 2 ro- dzajów leczenia antykoncepcyjnego, mê¿- czyŸni musz¹ stosowaæ prezerwatywy lub po- wstrzymywaæ siê od kontaktów seksualnych.

PODSUMOWANIE

Talidomid jest od dawna oczekiwan¹ no- w¹ opcj¹ leczenia chorych na szpiczaka o unikalnym i ci¹gle ma³o poznanym mecha- nizmie dzia³ania. Na razie z powodzeniem stosuje siê go jako monoterapiê w grupie chorych z nawrotowym i opornym szpicza- kiem mnogim. Okres obserwacji pacjentów jest zbyt krótki, aby oceniæ d³ugofalowe efek- ty terapii. Pewne ograniczenie leczenia sta- nowi doœæ d³uga lista objawów niepo¿¹da- nych. W przysz³oœci zostanie poznana odpo- wiedŸ na wiele pytañ, które nasuwaj¹ siê w zwi¹zku ze stosowaniem talidomidu. Jak d³ugo trwa odpowiedŸ na leczenie? Czy sko- jarzenie z chemioterapi¹ jest korzystne i do- brze tolerowane? Czy nie by³oby celowe za- stosowanie leku przed chemioterapi¹?

Jest pewnym zaskoczeniem to, ¿e talido- mid znalaz³ do tej pory najwiêksze zastoso- wanie w szpiczaku mnogim, gdy¿ jest wiele innych nowotworów, w których zahamowanie agioneogenezy powinno wywieraæ wiêkszy efekt leczniczy. Na razie jednak dane klinicz-

Tab. 2. Zestawienie prób klinicznych leczenia talidomi- dem nawrotowych i opornych stadiów szpiczaka

A

Auuttoorr LLiicczzbbaa PPrroocc..

c

chhoorryycchh ooddppoowwiieeddzzii n

naa lleecczzeenniiee

Singhal i wsp. 84 32

Kneller i wsp. 17 64

Juliusson i wsp 23 43

Rajkumar i wsp. 16 25

Hus i wsp. 30 60

Tab. 3. Kryteria selekcji chorych na szpiczaka do leczenia podtrzymuj¹cego talidomidem po autotransplantacji komórek krwiotwórczych

S

Syyttuuaaccjjaa kklliinniicczznnaa SSeelleekkccjjaa cchhoorryycchh c

chhoorryycchh

Uprzednio leczeni 1. Wywiady dobrej reakcji na leczenie talidomidem uprzednio.

autotransplantacj¹ 2. Nietolerancja deksametazonu lub interferonu.

3. Brak odpowiedzi na deksametazon w przesz³oœci (jako alternatywa interferonu).

4. NiewydolnoϾ szpiku (jako alternatywa do deksametazonu).

Nieleczeni Próba leczenia talidomidem przez 6 tyg., chorzy z dobr¹ reakcj¹ autotransplantacj¹ na leczenie mog¹ otrzymaæ talidomid po autotransplantacji,

chorzy bez reakcji na talidomid powinni otrzymywaæ interferon lub/i deksametazon.

ne dotycz¹ce innych nowotworów s¹ ograni- czone. Pewne korzystne skutki obserwowa- no w miêsaku Kaposiego, raku piersi, raku nerki i raku jelita grubego [30]. Ponadto, po- prawê obserwowano te¿ w pewnych posta- ciach zespo³ów mielodysplastycznych. Nale-

¿y s¹dziæ, ¿e najbli¿sze lata przynios¹ wiele nowych danych dotycz¹cych tego leku oraz mo¿liwoœci jego stosowania w skojarzeniach z cytostatykami.

PIŒMIENNICTWO

1. Annas GJ, Sherman E. Thalidomide and the Titanic:

Reconstructing the technology tragedies of the twen- tieth century. Am J Public Health 1999; 89: 98-101.

2. Hales BF. Thalidomide on the comeback trail.

Nat Med 1999; 5: 489-90.

3. Ault A. Thalidomide makes a return to US health care. Lancet 1998; 352: 298.

4. Kontogiannis V, Powell RJ. Use thalidomide in der- matological indications. BioDrugs 2000; 13: 255-65.

5. D'Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis.

Proc Natl Acad Scie 1994; 91: 4082-5.

6. Folkman J. Clinical application of research on an- giogenesis. N Engl J Med 1995; 333: 1757-63.

7. Mc Namara DA, Harmey J, Walsh TN, et al.

Significance of angiogenesis in cancer therapy.

Br J Surg 1998; 85: 1044-55.

8. Dmoszyñska A. Talidomid – nowe mo¿liwoœci le- czenia szpiczaka mnogiego. Acta Hematol Pol 2000; 31: 5-9.

9. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone mar- row angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br J Haematol 1994; 87: 505-8.

10. Rajkumar SV, Witzig TE. A review of angiogene- sis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Treatment Rev 2000; 26: 351-62.

11. Ribatti D, Vacca A, Nico B, et al. Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase si- multaneously with progression of human multiple myeloma. Br J Cancer 1999; 79: 451-5.

12. Vacca A, Ribatti D, Presta M, et al. Bone mar- row neovascularisation, plasma cell angiogenic potential and matrix metalloproteinase-2 secre- tion parallel progression of human multiple my- eloma. Blood 1999; 93: 3064-73.

13. Singal S, Metha J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple my- eloma. N Engl J Med 1999; 341: 1565-71.

14. Schreiber S, Ackermann J, Obermaier A, et al.

Multiple myeloma with deletion of chromosome 13q is characterized by increased bone marrow neova- scularization. Br J Haematol 2000; 110: 605-9.

15. Olsen KB, Hall TC, Horton J, et al. Thalidomi- de in the treatment of advanced cancer. Clin Pharmacol Ther 1965; 6: 292-7.

16. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, et al. Thali- domide selectively inhibits tumor necrosis factor alfa production by stimulated human monocytes.

J Exp Med 1991; 173: 699-703.

17. Jacobson JM, Greenspan JS, Spritzel J i wsp.

Thalidomide for treatment of oral aphtous ulcers in patients with human immunodeficiency virus infection. NEJM 1997; 336: 1487-93.

18. Shannon EJ, Sandoval F. Thalidomide increases the synthesis of IL-2 in cultures of human mono- nuclear cells stimulated with concavalin A, sta- phylococcal enterotoxin A, and purified protein derivative. Immunopharmacology 1995; 31: 109.

19. Mc Hugh SM, Rifkin IR, Deighton J, et al. The immunosuppressive drug thalidomide induces T helper cell type 2 (Th2) and concomitantly inhibits Th1 cytokine production in mitogen- and antigen- -stimulated human peripheral blood mononuclear cell cultures. Clin Exp Immunol 1995; 99: 160-7.

20. Parida-Sanchez S, Favila-Castillo L, Pedraz-San- chez S, et al. IgG antibody subclasses, tumor ne- crosis factor and IFN-gamma levels in patients with type II lepra reaction on thalidomide treat- ment. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116: 60-6.

21. Rowland TL, McHugh SM, Deighton J, et al.

Differential regulation by thalidomide and dexa- methasone of cytokine expression in human peri- pheral blood mononuclear cells. Immunophar- macology 1998; 40: 11-20.

22. Moller DR, Wysocka M, Greenlee BM, et al. In- hibition of IL-12 production by thalidomide. J Im- munol 1997; 64: 971-8.

23. Calabrese L, Fleischer AB. Thalidomide: current and potential clinical application. Am J Med 2000; 108: 487-95.

24. Haslett PA, Corral LG, Albert M, et al. Thalido- mide costimulates primary human lymphocytes, preferentially inducing proliferation, cytokine pro- duction and cytotoxic response in CD8+ subset.

J Exp Med 1998; 187: 1885-92.

25. Vacca A, Di Loretto M, Ribatti D, et al. Bone marrow of patients with active multiple myeloma:

angiogenesis and plasma cell adhesion molecu- les LFA, VLA 4, LAM 1 and CD 44. Am J Hema- tol 1995; 50: 9-14.

26. Parman T, Wiley MJ, Wells PG. Free radical- -mediated oxidative DNA damage in the mecha- nism of thalidomide teratogenicity. Nat Med 1999; 5: 582-5.

27. Geitz H, Handt S, Zwingenberger K. Thalidomi- de selectively modulates the density of cell surfa- ce molecules involved in the adhesion cascade.

Immunopharmacology 1996; 31: 213-21.

28. Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, et al.

Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignancies.

Cancer Res 1999; 59: 728-33.

29. Seah HL, Maclean R, Burnett AK. Thalidomide in IgA multiple myeloma. 40th ASH Meeting 1998, Blood abstr. 4205.

30. Singhal S, Metha J. Thalidomide in cancer. Poten- tial uses and limitation. BioDrugs 2001; 15: 163-72.

31. Kneller A, Raanani P, Hardan I, et al. Therapy with Thalidomide in refractory multiple myeloma patients-the revival of an old drug. Br J Haemat 2000; 108: 391-3.

32. Juliusson G, Celsing F, Turesson I, et al. Fre- quent good partial remission from thalidomide in- cluding best response ever in patients with ad- vanced refractory and relapsed myeloma. Br J Haemat 2000; 19: 89-96.

33. Rajkumar SV, Fonseca R, Dispenzieri A, et al.

Thalidomide in the treatment of relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2000; 75: 897-901.

34. Hus M, Dmoszynska A, Soroka-Wojtaszko M i wsp. Monoterapia talidomidem chorych z opor- n¹ lub nawrotow¹ postaci¹ szpiczaka plazmocy- towego. Acta Haematol Pol 2000; 31: 407-14.

35. Munshi N, Desikan R, Zangari M, et al. Che- mangiotherapy with DT-PACE for previously tre- ated multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood 1999; Suppl. 1, no. 540.

36. Coleman M, Leonard JP. BLT-D (biaxin, low-do- se thalidomide and dexamethasone) produces consistent responses in myeloma and Walden- strom`s macroglobulinemia [abstract]. Proc ASCO 2000; 27.

37. Larkin M. Low-dose thalidomide seems to be effec- tive in multiple myeloma. Lancet 1999; 354: 925.

38. Rajkumar SV, Gertz MA, Witzing TE. Life-tre- ating toxic epidermal necrolysis with thalidomide for myeloma. N Engl J Med 2000; 343: 972-3.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. MMaa³³ggoorrzzaattaa RRookkiicckkaa--PPiioottrroowwiicczz Katedra i Klinika Hematologii

Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej

ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa

164