Psychospołeczne uwarunkowania postępowania terapeutycznego u chorych zakażonych wirusem HIV stosujących dożylne środki odurzające

(1)

Psychospołeczne uwarunkowania postępowania

terapeutycznego u chorych zakażonych wirusem

HIV stosujących dożylne środki odurzające.

Psychosocial aspects of therapeutic management among HIV

infected patients addicted to intravenous drugs.

Terapia uzależnionych i zakażonych HIV

Therapy addicts with HIV infection

Marek Beniowski, Grzegorz Wagner, Włodzimierz Mazur

S T R E S Z C Z E N I E

Na świecie zakażenie HIV u osób przyjmujących dożylne środki uzależnia-jące (OPDŚU) może wynosić 13,2 mln osób, a 80% z nich żyje w krajach rozwijających się. Wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART) przyjmuje ok. 15% OPDŚU. Złe wykorzystanie HAART u OPDŚU zosta-ło opisane zarówno w krajach europejskich jak i w USA. Czynnikiem, który warunkuje powodzenie terapii antyretrowirusowej jest adherencja. Pacjenci programów substytucyjnych często osiągają poziom adherencji i skuteczność HAART zbliżoną do uzyskiwanej u osób nigdy nieuzależ-nionych. Nie wszystkie osoby przyjmujące dożylne środki uzależniające mają możliwość stosować się do zaleceń terapeutycznych i mieć dobre wa-runki socjalno-ekonomiczne. Natomiast wiele badań wskazują, że HAART stosowane jeden raz dziennie jest równie efektywne, jak leczenie stoso-wane dwa razy dziennie. Większość badaczy zwraca uwagę na brak różni-cy w postępie zakażenia HIV pomiędzy OPDŚU a osobami, które nabyły zakażenie w inny sposób. Znacznie częstsze jest występowanie chorób, które nie należą do schorzeń deﬁ niujących AIDS, natomiast w istotny spo-sób wpływają na losy narkomanów dożylnych zakażonych HIV. Ważnym elementem jest współzakażenie wirusem HCV, które może dotyczyć po-nad 95% OPDŚU. U osób leczonych HAART sposobem na poprawienie adherencji jest tzw. leczenie bezpośrednio obserwowane – Directly Obser-ved Therapy. Leki antyretrowirusowe poprzez wpływ na układ cytochro-mu P450 (głównie na CYP3A4) wchodzą w interakcje, które cytochro-muszą być właściwie diagnozowane. Pacjenci programów substytucyjnych, u których

Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych SUM w Katowicach

PRACA POGLĄDOWA

A D R E S D O KO R E S P O N D E N C J I :

Marek Beniowski Katedra i Oddział Kliniczny

Chorób Zakaźnych 41-500 Chorzów, ul.Zjednoczenia 10. tel. 032 34 99 341 fax 032 24 17 192 e-mail:wlodekmazur@o2.pl Ann.Acad.Med.Siles. 2009, 63, 1, 48-58

(2)

W S T Ę P

Uzależnienie od środków odurzających jest zjawiskiem powszechnym na świecie i dotyczy wielu krajów. Szacuje się, że zakażenie HIV u OPDŚU (osób przyjmujących dożylne środki uzależniające) może dotyczyć 13,2 mln osób na świecie, a 80% żyje w krajach rozwijają-cych się (1). W czasie ostatniej dekady liczba takich krajów wzrosła z 80 do 134, a odsetek zakażonych HIV wzrósł z 65% do 84% (2). Zakażone igły są zasadniczą przyczyną infek-cji HIV m.in. w Azji Południowej, Południo-wo-wschodniej, w Azji Środkowej, Chinach, w Ameryce Łacińskiej, w regionie Karaibów, w całej Europie, w Środkowowschodniej i Pół-nocnej Afryce, Ameryce PółPół-nocnej (3).

Wśród OPDŚU znajdują się osoby najuboż-sze i będące na marginesie życia społecznego:

wdraża się HAART z udziałem leków antyretrowirusowych powinni być przygotowani na wzrost zapotrzebowania na opioidy i ewentualne objawy niedoboru.

S Ł O WA K L U C Z O W E :

zakażenie HIV, uzależnienie od dożylnych środków odurzających

A B S T R A C T

There are 13.2 million HIV infected persons addicted to intravenous drugs (AIDs) and 80% of them live to developing countries. Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) is provided to 15% of AIDs persons. Improper provision of HAART to AIDs persons was described both to Europe and to the USA. The factor which is responsible to HAART is adherence. The patients on substitutive treatment can achieve quite often the level of adherence and HAART eff ectiveness si-milar to persons not addicted to drugs. But not all addicted patients can follow medically advised treatment and live in good social position and that infl uences inappropriate results of provided support. Many investigators do confi rm that there is no diff erence for activity of HIV infection to general population comparing to AIDs patients. Still there is some data that HAART can be provided to patients even in once daily mode. There are many infections which are infl uencing drug users history – i.e. tuberculosis, abscesses or STDs. About 95% of patients do suff er from HCV infection world wide. Adherence is very important to the treatment provided to drug users and sometimes drugs could be provided as Directly Observed Therapy – DOT. Antireroviral drugs thanks to the infl uence of cytochrome P450 (mainly CYP3A4) can develop interactions and sho-uld be properly medically adapted. Patients from the substitutive programs who are receiving antiretrovirals should be prepared for increased requirement of opioids and signs of the drugs defi ciency to the patients.

K E Y W O R D S :

HIV infection, addiction to intravenous drugs

mniejszości etniczne, imigranci, osoby bez pracy, nie mające żadnych dochodów, mło-dzież i pracownicy seksualni – zarówno kobie-ty i jak i mężczyźni.

Istnieją dane dowodzące, że osoby przyjmują-ce dożylne środki uzależniająprzyjmują-ce mają ograni-czoną możliwość ART (leczenia antyretrowiru-sowego). Aceijas i wsp. wykazali, że na świe-cie ART przyjmuje ok. 15% OPDŚU, tj. ok. 216300 osób. W krajach Europy Wschodniej i w Azji Centralnej OPDŚU stanowią ponad 80% osób żyjących z HIV, lecz tylko 14%, tj. 2108 osób jest leczonych ART (4). W Polsce, do 29 lutego 2008 r. stwierdzono zakażenie HIV u 11392 obywateli polskich, wśród których było co najmniej 5443 zakażonych w związku z używaniem narkotyków (47,8%). Odsetek osób zakażonych HIV i uzależnionych w latach 1999-2006 wynosił średnio 40% (5). Dane ze Stanów Zjednoczonych z roku 2006

(3)

wskazu-ją na 1,1 mln osób żywskazu-jących z HIV, z których 23,5% była OPDŚU, przy czym połowa z nich pochodziła z miast (6,7,8).

Z A S A D Y P O S T Ę P O WA N I A

Długotrwały sukces leczenia zakażenia HIV wymaga ścisłego wieloletniego kontaktu z lekarzem prowadzącym. Optymalna odpo-wiedź na ART jest ściśle związana ze zdolnoś-cią chorego do stałej współpracy i właściwego stosowania się do skomplikowanych zaleceń medycznych (9). Osoby przyjmujące dożylne środki uzależniające wielokrotnie spotykają się z wieloma czynnikami uniemożliwiający-mi prowadzenie ART (10). Są to m.in. nastę-pujące sytuacje:

1. Uzależnienie przeważa nad potrzebami zdrowotnymi.

2. Bieda.

3. Brak mieszkania.

4. Słabe wsparcie społeczne.

5. Choroby przewlekłe (przewlekłe wiru-sowe zapalenie wątroby typu B i typu C, gruźlica).

6. Choroby psychiczne.

7. Brak wsparcia ze strony służb medycz-nych i niechęć leczenia OPDŚU.

8. Brak możliwości stosowania metadonu. Kiedy pacjent traﬁ a do jednostki służby zdro-wia, negatywne odczucia pracowników me-dycznych mogą stanowić dodatkową barierę w podjęciu leczenia (10,11,12). Ponad 50% le-karzy badanych w roku 1990 miało negatywne odniesienie wobec OPDŚU (12). Podobne ob-serwacje wynikają z badania przeprowadzone-go w roku 1996, gdzie 67% lekarzy nie uwa-żało za konieczne podjęcie opieki nad osobą zakażoną HIV i uzależnioną (13).

Zaangażowanie w leczenie i wykorzystanie te-rapi.

Z A A N G A Ż O WA N I E W L E C Z E N I E I W Y K O R Z Y S T A N I E T E R A P I I .

Złe wykorzystanie stosowania ART u OPDŚU zostało opisane zarówno w USA, jak i krajach europejskich (11, 14, 15, 16, 17, 18, 19). Istnie-ją też dowody, że OPDŚU odpowiadaIstnie-ją gorzej na ART w porównaniu do innych grup. Ame-rykańskie opracowanie wykazało jako nieza-leżny czynnik rzadsze stosowanie przepisanej terapii antyretrowirusowej (16). Stosownym

wykładnikiem ograniczenia stosowania ART u OPDŚU są badania kohortowe. W badaniu ALIVE w Baltimore tylko 14% chorych stoso-wało inhibitor proteazy (PI) w czasie ostatnich 6 miesięcy. Brak wsparcia ze strony poradni był zasadniczą przyczyną nieleczenia się w tej grupie chorych (OR=6,9, CI=3,4-14,0) (15). W innym badaniu tylko 17% OPDŚU otrzyma-ło ART pomimo, że leki te są wydawane bez-płatnie w Kanadzie (17). Dlatego też zachodzi konieczność współpracy z ośrodkami prowa-dzącymi terapię antyretrowirusową, co powin-no zwiększyć dostęppowin-ność do leczenia OPDŚU. W związku z tym bariery ﬁ nansowe mogą ograniczać prowadzenie ART u osób czynnie zażywających heroinę.

S T O S O WA N I E S I Ę D O Z A L E C E Ń T E R A P E U T Y C Z N Y C H –

A D H E R E N C J A .

Zgromadzone do chwili obecnej informacje na temat ART wskazują jednoznacznie, że sukces terapeutyczny można osiągnąć wy-łącznie u pacjentów zdeterminowanych do podjęcia wieloletniego leczenia, którzy jed-nocześnie ściśle współpracują z prowadzą-cym lekarzem, posiadająprowadzą-cym szeroką wiedzę na temat leczenia zakażenia HIV. Bezpośredni wpływ na korzystne efekty leczenia ma ścisłe wypełnianie zaleceń terapeutycznych przeka-zywanych przez lekarza, określany mianem adherencji („przylegania”, „stosowania się”) (20). Uzależnienie rodzi, w kontekście lecze-nia antyretrowirusowego, szereg problemów, niekorzystnie odbijających się na podejmo-waniu leczenia przez osoby uzależnione, jak i na jego kontynuacji. Wynikają one po części z istoty uzależnienia (potrzeba zaspo-kojenia „głodu” narkotycznego przeważa nad potrzebą zaspokojenia innych potrzeb, w tym zdrowotnych; współistnienie innych schorzeń – m.in. psychicznych oraz wymie-nionych powyżej), lecz także z komponenty społecznej uzależnienia (brak środków do życia, brak oparcia w rodzinie, brak miesz-kania), a także z niekorzystnego nastawienia społeczeństwa do narkomanów, w co wpisu-je się często negatywny stosunek przedstawi-cieli służby zdrowia do osób uzależnionych. Wśród wspomnianych powyżej czynników warunkujących powodzenie terapii antyre-trowirusowej wpisuje się właśnie adheren-cja. Liczne badania potwierdzają, że trwały

(4)

efekt leczniczy uzyskuje się wyłącznie u osób przyjmujących leki codziennie w przepisany sposób. Przed wdrożeniem wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (Highly Active An-tiretroviral Therapy - HAART) rozwój zakaże-nia HIV i śmiertelność były porównywalne w grupie osób uzależnionych i u nie uzależ-nionych. Badania Patersona i wsp. dowiodły, że osoby zażywające powyżej 95% przepisa-nych dawek leków antyretrowirusowych w 81% osiągają nieoznaczalny poziom wiremii HIV RNA; przyjmując mniej niż 70% prze-pisanych leków, sukces terapii osiąga 6% le-czonych (9). Hogg i wsp. wykazali, że zmniej-szenie adherencji o 10% jest związane z 16% wzrostem ryzyka zgonu w następstwie postę-pu zakażenia HIV (21). W 1987 zarejestrowa-no zydowudynę jako pierwszy lek antyretro-wirusowy, potem podawano dwa leki mające przejściowy efekt terapeutyczny. Jednakże zmiany nastąpiły od momentu wprowadze-nia HAART w 1995 roku. Stosowanie dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej tran-skryptazy (Nucleoside Reverse Trancriptase Inhibitor – NRTI) z inhibitorem proteazy (Protease Inhibitor – PI) lub z nienukleozy-dowym inhibitorem odwrotnej transkryp-tazy (Non-Nucleoside Reverse Trancriptase Inhibitor – NNRTI) dało drastyczny spadek progresji zakażenia (7). W wielu krajach roz-poczęto stosowanie HAART u OPDŚU, czę-sto u pacjentów programów metadonowych. Przy nieoptymalnym stosowaniu leków ART i niewłaściwym stosowaniu się do zaleceń te-rapeutycznych u OPDŚU może dochodzić do nieproporcjonalnego udziału zachorowalno-ści i zgonów u chorych w erze HAART. Jed-no z badań amerykańskich potwierdziło tę sugestię. Porównując dane z lat 1990-1995, OPDŚU miały o 30% większe względne ry-zyko progresji choroby lub zgonu przed erą HAART, tj. w latach 1996-1999, niż osoby nieuzależnione od narkotyków (22).

Używanie nielegalnych środków psychoak-tywnych, sprowadzając osoby uzależnione na margines życia społecznego, jest czynni-kiem w istotny sposób ograniczającym moż-liwość przestrzegania zaleceń terapeutycznych. W jednym z badań, u chorych leczonych me-tadonem i HAART w latach 2000-2005, wy-kazano utrzymywanie się stabilnej liczby limfocytów CD4+ na poziomie od 290 do 310 komórek/mm3, a supresję wirusologiczną na poziomie poniżej 400 kopii/ml uzyskano u 60-77%. (23). Można stwierdzić, że

pacjen-ci programów substytucyjnych często osiągają poziom adherencji zbliżony do osób nieuza-leżnionych, również skuteczność ART jest po-dobna do skuteczności u osób nigdy nieuza-leżnionych. Jednak nie zawsze tak się dzieje, jak wynika np. z opracowania kanadyjskiego, gdzie u leczonych HAART adherencja w pro-gramie metadonowym wynosiła tylko 80-90% (24). Należy także pamiętać, że brak adheren-cji może być niezależnie negatywnie związany z możliwością prowadzenia ART i być połą-czony z nielegalnym przyjmowaniem środków odurzających. Badania z Johns Hopkins Uni-versity wykazały, że kombinowana ART była rzadziej uzyskiwana u OPDŚU, niż u nie uży-wających takich środków (25). Niestety, nie wszystkie osoby przyjmujące dożylne środki uzależniające mają możliwość stosować się do zaleceń terapeutycznych i mieć dobre warunki socjalno-ekonomiczne.

U P R O S Z C Z E N I E T E R A P I I A N T Y R E T R O W I R U S O W E J .

Ważnym czynnikiem poprawiającym adheren-cję jest uproszczenie terapii antyretrowiruso-wej. Liczne badania wskazują, że przyjmowa-nie leków przez chorego tylko jeden raz dzien-nie może dawać korzystne efekty. Pierwszym randomizowanym badaniem z podażą leków jeden raz dziennie były dydanozyna z lami-wudyną i efawirenzem, gdzie uzyskano więk-szą supresję HIV-1 RNA do poziomu niższego niż 400 kopii/ml (26). Połączone zestawienie abakawiru z lamiwudyną i efawirenzem było podobnie efektywne i dobrze tolerowane jak abakawir podawany dwa razy dziennie z lami-wudyną i efawirenzem jeden raz dziennie (27). W badaniu ﬁ rmy Gilead 934 stosowano jeden raz dziennie tenofowir z emtrycytabiną i efa-wirenzem lub zydowudynę z lamiwudyną dwa raz dziennie z efawirenzem jeden raz dziennie. Chorzy, którym podawano tenofowir z em-trycytabiną, zgodnie z oceną „time to loss of virologic response” (TLOVR), mieli HIV RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 48 z 80% skutecz-nością, w porównaniu do 71% w ramieniu zydowudyna z lamiwudyną. U tych pacjentów korzystnie wypadło również porównanie, co do liczby limfocytów CD4+ - 189 wobec 158 komórek/mm3. Tolerancja była również lepsza w grupie leczonej jeden raz dziennie (28). Aktualnie stosowane leki podawane raz dzien-nie obejmują m.in. zestawione w Tabeli 1.

(5)

Leki do podawania jeden raz dziennie

NRTI/NtRTI NNRTI PI

Abakawir Efawirenz Amprenawir/ritonawir

Dydanozyna Atazanawir

Emtrycytabina Atazanawir/ritonawir

Lamiwudyna Fosamprenawir/ritonawir

Tenofowir Lopinawir/ritonawir

Sakwinawir/ritonawir

Pewne połączone zestawy leków antyretrowi-rusowych są już stosowane w schemacie jeden raz dziennie, są to m.in. abakawir + lamiwu-dyna czy tenofowir + emtrycytabina lub efa-wirenz + emtrycytabina + tenofowir. Jednak proﬁ l farmakokinetyczny wielu leków unie-możliwia takie ich łączone stosowanie, do-tyczy to zwłaszcza inhibitorów proteazy (PI). W upraszczaniu stosując ART z użyciem PI wykorzystuje się hamujący wpływ ritonawiru na aktywność cytochromu P450 (29). Zastoso-wanie nawet małych dawek tego leku (zwykle – 100mg/dobę) wraz z indynawirem, sakwi-nawirem, lopinawirem powoduje podwyższe-nie wartości stężeń minimalnych tych leków i przedłużenie czasu utrzymywania się stężeń terapeutycznych, co warunkuje skuteczność te-rapii, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężeń maksymalnych, odpowiedzialnych za objawy toksyczne. W niektórych przypadkach korzyst-ny proﬁ l farmakokinetyczkorzyst-ny uzyskiwakorzyst-ny w wyniku „wzmocnienia” ritonawirem umożli-wia podawanie inhibitorów proteazy jeden raz dziennie (np. połączenie z sakwinawirem czy amprenawirem) (30).

Powyższe badania wskazują, że leczenie stoso-wane jeden raz dziennie jest równie efektywne, jak leczenie stosowane dwa razy dziennie. Ma ponadto pewną przewagę w odniesieniu do ta-kiej samej skuteczności, trwałości i tolerancji. W związku z tym powinno się rozważyć częst-sze stosowanie tej terapii.

A S P E K T Y M E D Y C Z N E D O T Y C Z Ą C E O P D Ś U Z A K A Ż O N Y C H H I V.

Większość badaczy zwraca uwagę na brak różnicy w postępie zakażenia HIV pomiędzy OPDŚU a osobami, które nabyły zakażenie w inny sposób – okres od zakażenia do AIDS wy-nosi przeciętnie 8-10 lat (31). Jednak w grupie

OPDŚU notuje się znacznie częstsze występo-wanie chorób, które nie należą do schorzeń deﬁ niujących AIDS, natomiast w istotny spo-sób wpływają na losy narkomanów dożylnych zakażonych HIV. Mają one pośredni lub bez-pośredni wpływ na przebieg zakażenia HIV. Przedstawiono je w Tabeli 2 .

Schorzenia bakteryjne nieswoiste

Zapalenie płuc Streptococcus pneumoniae Haemophilus inﬂ uenzae Bakteryjne zapalenie wsierdzia Staphylococcus aureus Streptococcus sp Gram-ujemne pałeczki jelitowe. Posocznice Staphylococcus aureus Bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich: Staphylococcus aureus Gruźlica: reaktywacja zakażenie pierwotne Nowotwory płuc nosogardzieli krtani szyjki macicy Zespół otępienny związany z AIDS Zakażenia wirusem Herpes simplex i Herpes zoster Zakażenia wirusami zapaleń wątroby (HCV, HBV) Zakażenie wirusami HTLV-I/II

Tabela 1. Leki stosowane w terapii u chorych zakażonych HIV

sto-sowane jeden raz dziennie.

Table 1. Drugs used once daily in HIV infected patients

Tabela 2. Schorzenia częściej występujące u chorych zakażonych

HIV stosujących dożylne środki odurzające.

Table 2. Diseases observed more frequently among patients

in-fected with HIV addicted to intravenous drugs

Wśród powyższych schorzeń znajdują się cho-roby wskaźnikowe dla AIDS – nawracające zapalenia płuc, gruźlica płuc i pozapłucna, rak szyjki macicy i zespół otępienny związany z AIDS. Pozostałe, pomimo, że nie spełniają kryteriów choroby wskaźnikowej, mają u osób uzależnionych, zakażonych HIV, zmieniony przebieg, wpływając jednocześnie na choro-bowość i śmiertelność w tej grupie osób. Część z nich jest bezpośrednio związanych z dożyl-nym podawaniem narkotyków. Szczególdożyl-nym

(6)

zjawiskiem jest niezwykle częste występowanie zakażeń bakteryjnych. Dotyczy to wspomnia-nych wyżej zapaleń płuc, zapalenia wsierdzia i posocznicy. Bakteryjne zapalenie płuc powo-dowane S. pneumoniae jest cztery razy częstsze u OPDŚU niż u niezakażonych (32). Wiadomo także, że bakteryjne zapalenie płuc rozwija się szybciej u chorych z CD4 w przedziale 300-400 k/mm3_{niż u osób z infekcją P. carinii (33).} Kolejnym problemem jest współzakażenie wi-rusem HCV, które może dotyczyć ponad 95% OPDŚU. Już wczesne badania wykazały, że za-każenie HIV przyspiesza kilkukrotnie rozwój przewlekłej choroby wątroby. Badania Di Perri i wsp. wykazały, że współzakażenie HCV było podstawową przyczyną zgonów w latach 1998-1999, w porównaniu do okresu przed 1997 (34). W Swiss HIV Cohort Study opisano ry-zyko koinfekcji HCV wobec zaburzonej odpo-wiedzi na HAART, nawet w przypadku dobrej kontroli wiremii HIV RNA (35). Badania Paulaa i wsp. wykazały, że po pierwszym roku stoso-wania ART u chorych współzakażonych HCV/ HIV adherencja była istotnie niższa - 42% wo-bec 72%. Ponadto znacznie częściej dochodziło do zaprzestania lub przerwania leczenia HCV. Aktywność transaminazy alaninowej przekra-czająca 2,5-krotnie górną granicę normy poja-wiała się częściej u osób zakażonych HCV i HIV – 26% wobec 8% (36). Ostatnio przeprowadzo-ne badanie w ramach programu EuroSIDA wy-kazały istotny wzrost liczby zgonów u chorych współzakażonych HIV i HCV (37).

L E C Z E N I E O P D Ś U Z A K A Ż O N YC H H I V .

Udział osób zakażonych w związku z używa-niem środków odurzających drogą dożylną wśród żyjących z HIV w Polsce wynosi niemal 70% (5). Natomiast udział tej grupy zakażo-nych w populacji osób leczozakażo-nych lekami prze-ciwwirusowymi jest znacząco mniejszy.

Dla zwiększenia dostępu do leczenia tej grupy chorych należałoby:

− poprawić dotarcie do środowiska, − zwiększyć programów substytucyjnych − upowszechniać programy redukcji szkód, − stosować holistyczne podejście do

zakażo-nych narkomanów,

− umożliwić leczenie do „abstynencji”, − zabezpieczyć minimalną opiekę medyczną

wszystkim uzależnionym, również czyn-nym narkomanom,

− udzielać stosownego wsparcia socjalnego dla tej grupy osób.

Gotowość pacjenta do rozpoczęcia skompliko-wanej terapii antyretrowirusowej jest uważana za krytyczny czynnik w zaleceniach terapeu-tycznych (38). Wstępna rozmowa z OPDŚU powinna zawierać ocenę stabilizacji socjalnej, a potem dopiero rozmowę na temat leczenia, z uwzględnieniem sugestii badania psychia-trycznego. Ważnym byłoby posiadanie zespo-łu, dzięki któremu można byłoby dyskutować poszczególne przypadki dotyczące chorych, w odniesieniu do HAART.

Brak leczenia psychiatrycznego jest częsty u OPDŚU i może być zasadniczym powodem nawrotów w leczeniu uzależnienia. Np. u 50 pacjentów leczonych w Johns Hopkins HIV Clinic, 54% miało zaburzenia psychiczne, a u 24% występowały zaburzenia psychiczne z połączone z aktywnym uzależnieniem (39). Uzależnienie jest przewlekle nawracającą cho-robą, dlatego też pacjent powinien się zgłaszać do lekarza relatywnie często. Pytania dotyczące adherencji w odniesieniu do uzależnienia po-winny być zupełnie otwarte i nie sugestywne.

P O D E J Ś C I E W I E L O K I E RU N KOW E I S T R AT E G I E Z I N T E G ROWA N E

W literaturze dotyczącej terapii uzależnień wskazuje się na dwa czynniki, które promują optymalne podejście terapeutyczne: podejście wielokierunkowe i zintegrowane strategie. Le-czenie uzależnień jest problemem wieloczyn-nikowym, np. badanie McLellan i wsp. wy-kazało, że w grupie leczonych metadonem i otrzymujących wsparcie medyczno-psycholo-giczne, uzyskiwano największy odsetek braku stosowania środków odurzających w porówna-niu do grupy standardowej (40). Zintegrowane leczenie uzależnień połączonych ze wsparciem medycznym prowadzone w jednym miejscu, jest kolejnym elementem. Ośrodki prowadzące leczenia metadonem, czy też specjalne progra-my terapeutyczne są miejscami, gdzie można oferować opiekę medyczną. Ułatwione podej-ście do opieki medycznej powinno umożliwiać ewentualne zgłaszanie się do poradni i popra-wiać wyniki leczenia. W badaniu Umbricht-Schneitera i wsp. pacjenci byli kierowani do poradni lub bezpośrednio do programu meta-donowego. Tylko 4% z tych chorych zgłosiło się do poradni, natomiast 76% do programu metadonowego (41).

(7)

T E R A P I A B E Z P O Ś R E D N I O O B S E R W O WA N A

Stosowanym u OPDŚU sposobem na popra-wienie adherencji jest tzw. leczenie bezpośred-nio obserwowane (Directly Observed Thera-py – DOT), kiedy pacjent przyjmuje leki pod wzrokową kontrolą personelu. Wykazano, że terapia bezpośrednio obserwowana daje bar-dzo korzystne efekty lecznicze w przypadku gruźlicy (42). W związku z tym spróbowano tego podejścia u chorych zakażonych HIV. Jed-nakże leczenie zakażenia HIV musi być prowa-dzone przez całe życie. Uważa się w związku z tym, że DOT u chorych z HIV może być sto-sowana w szczególnych okolicznościach, np. u pacjentów leczonych metadonem czy w wię-zieniach.

Badania Conwaya i wsp. dotyczyły stosowania ART u pacjentów zakażonych HIV przyjmują-cych środki psychoaktywne. Pacjentom poda-wano łącznie metadon i wysoce aktywną te-rapię antyretrowirusową (HAART) w systemie DOT. U 54 chorych zakażonych także wirusem HCV, z których część otrzymywała HAART je-den raz dziennie, a część dwa razy dziennie, uzyskano spadek wiremii do poziomu poniżej 400 kopii/ml (43).

Podobną metodę, tzw. „directly administered antireroviral therapy” – DAART, zastosowali badacze z Johns Hopkins University w Balti-more u chorych leczonych metadonem. Po 12 miesiącach leczenia, 56% uczestników leczo-nych DAART uzyskało wiremię poniżej 400 kopii/ml, w porównaniu do 32% chorych, którzy samodzielnie przyjmowali metadon (p=0,009), 33% uzyskali narkomani nie biorą-cy metadonu i samodzielnie stosująbiorą-cy HAART (p=0,001), a 44% mieli chorzy nie uzależnieni (p=0,077). Z badania tego wynika m.in., że nie można sugerować braku możliwości stosowa-nia HAART u aktywnych narkomanów, przy właściwej adherencji (44).

W opracowaniu Flanigana i Mitty podkreślo-no, że stosowanie programów strukturalnych przy użyciu DAART czy też programów meta-donowych mogłoby stanowić podstawę właś-ciwego podejścia terapeutycznego w tej grupie chorych (45). Wskazuje się również na moż-liwość stosowania DOT u ciężarnych kobiet, młodzieży i osób z innych kultur (46).

Badania Fischl i wsp. przeprowadzone u osób zakażonych HIV przebywających w więzieniu wykazały natomiast, że u osób osadzonych

liczba komórek CD4 była wyższa, a wiremia HIV RNA była nieoznaczalna w porównaniu do 50 osób uzależnionych, zakażonych HIV. Ponadto 100% pacjentów w badaniu DOT miało ilość wirusa HIV wynoszącą poniżej 50 kopii, a 81% uzyskało taki wynik w grupie nieosadzonych (47).

I N T E R A K C J E L E K O W E M I Ę D Z Y L E K A M I A N T Y R E T R O W I R U S O W Y M I

A M E T A D O N E M .

Leki antyretrowirusowe poprzez wpływ na układ cytochromu P450 (głównie na CYP3A4) wchodzą w interakcje z szeregiem leków (48). Interakcje te dotyczą również metadonu, który jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny. Ich manifestacja może polegać zarówno na zmianach stężenia metadonu, bądź leków antyretrowirusowych. Newira-pina, efawirenz, amprenawir, lopinawir/ri-tonawir, nelﬁ nawir i rilopinawir/ri-tonawir, zmniejszają stężenie metadonu (o 57%, 51%, 35%, 36%, 40% i 36%) i mogą wywoływać u pacjentów leczonych metadonem objawy zespołu abs-tynencyjnego (49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56) – Tabela 3. Podobnie zachowuje się także stężenie tipranawiru, spadające, do 50%, co może powodować konieczność zwiększenia dawki metadonu (57). Objawy abstynencyjne pojawiają się zwykle w 4-8 dni po wdrożeniu ART z zastosowaniem jednego z ww. leków, i chociaż nie stanowią zagrożenia dla zdrowia i życia pacjenta, mogą być przyczyną przerwa-nia terapii. Pacjenci programów substytucyj-nych, u których rozpoczyna się stosowanie HAART, muszą być przygotowani na ewentu-alny wzrost zapotrzebowania na metadon. Na przykład dla newirapiny konieczne może być zwiększenie dawki metadonu o 24% od po-ziomu wyjściowego, pamiętając o nie przekra-czaniu wzrostu dawki o 10 mg na dobę (58). Stosowanie atazanawiru nie wymaga zmiany dawkowania tego leku (59).

U pacjentów leczonych efawirenzem należy różnicować objawy zespołu abstynencyjnego z neurologicznymi objawami ubocznymi wy-nikającymi z podawania tego leku, które zwy-kle pojawiają się później.

Lekami, na których stężenie może z kolei wpływać podawanie metadonu są zydowudy-na, stawudyna i dydanozyna. Wykazano po-nad 40% wzrost stężenia zydowudyny u osób

(8)

przyjmujących metadon, zaleca się u tych chorych monitorowanie objawów toksycz-ności zydowudyny, choć nie opisano jak do-tąd jawnych klinicznie zaburzeń tego rodzaju (60). Dla stawudyny dochodzi do spadku AUC (pole powierzchni pod krzywą) o 23%. Nato-miast zastosowanie dydanozyny (ddI) u osób leczonych metadonem wiąże się z ryzykiem zmniejszenia skuteczności działania ddI, gdyż

metadon zmniejsza stężenie tego leku o 60%, poza ddI powleczoną warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego (EC- en-teric-coated), która nie daje zmian w zakresie AUC (61). Ponadto, na ART może mieć wpływ przyspieszenie klirensu metadonu o 34% przez abakawir i zmniejszenie stężenia stawudyny o 23% (62). Natomiast stosowanie tenofowi-ru nie daje żadnych działań niepożądanych

LEK Wpływ terapii antyretrowirusowej na metadon Wpływ metadonu na terapię antyretrowirusową

Analogi nukleozydowe/nukleotydowe

Abakawir Klirens metadonu zmniejszony o 25% Zmniejszone Cmax abakawiru o 34%

Dydanozyna, tabletka powlekana nieznany Zmniejszone AUC dydanozyny o 57%

Dydanozyna, o wydłużonym czasie

wchłaniania (eneteric- coated) nieznany Brak istotnych zmian w AUC dydanozyny

Lamiwudyna nieznany Brak istotnych zmian przy łącznym podawaniu

zydowudyny i lamiwudyny

Stawudyna nieznany Zmniejszone AUC stawudyny o 23%

Tenofowir nieznany Brak isotnych zmian w odniesienu do tenofowiru

Zalcytabina nieznany nieznany

Zydowudyna nieznany Zmniejszenie AUC zydowudyny o 41%

Analogi nienukleozydowe

Delawirydyna Nieznany, choć możliwy potencjalny wzrost

stężenia metadonu

Brak zmian w stosunku do delawirydyny lub N-delawirydyny

Efawirenz Zmniejszenie stężenia metadonu o 57% nieznany

Newirapina Zmniejszenie stężenia metadonu o 51% nieznany

Inhibitory proteazy (PI)

Amprenawir Zmniejszenie AUC metadonu o 35% Dla amprenawiru: zmniejszenie AUC, Cmax, Cmin

Indynawir Brak zmian w AUC metadonu

Znaczące zmiany w zakresie AUC indynawiru; Wzrost Cmin indinawiru o 50%-100% Spadek Cmax indinawiru o 16%-36%

Lopinawir/ritonawir Zmniejszenie AUC metadonu o 36% nieznany

Nelﬁ nawir Zmniejszenie AUC metadonu o 40% Zmniejszony metabolizm nelﬁ nawiru w odniesieniu

do AUC o 53%; znaczenie kliniczne nieznane

Ritonawir Zmniejszenie AUC metadonu o 36% nieznany

Sakwinawir, kapsułka twardo żelowa

Nieznany przy stosowaniu sakwinawiru jako jedynego PI

Nieznany, przy stosowaniu sakwinawiru jako jedynego PI

Sakwinawir, kapsułka miękko żelowa

Nieznany przy stosowaniu sakwinawiru jako jedynego PI

Nieznany, przy stosowaniu sakwinawiru jako jedynego PI

Tabela 3 Interakcje pomiędzy metadonem a lekami stosowanymi w ramach terapii HAART

(9)

przy terapii metadonem (63). Należy również pamiętać o konieczności zmniejszenia dawki metadonu u chorych, którzy przerywają tera-pię antyretrowirusową.

P O D S U M O WA N I E

W Polsce narkoman jest synonimem osoby uzależnionej, która ze względu na chaotyczny tryb życia nie jest w stanie normalnie funk-cjonować. Dotyczy to także ewentualnego le-czenia, w tym leczenia antyretrowirusowego i koniecznej ścisłej realizacji zaleceń terapeu-tycznych. Ponadto używanie narkotyków jest silnie związane z brakiem właściwej adhe-rencji i narastaniem wiremii u tych chorych. U osób uzależnionych zakażenie HIV istotnie komplikuje koncepcję takiego leczenia. Liczne badania potwierdzają niechęć do wdrażania HAART, czy też opóźnienie możliwości jej za-stosowania u chorych. Taka sytuacja dotyczy wielu krajów świata, lecz nie dzieje się tak za-wsze. Wiadomo, że w sytuacji swoistej stabil-ności możliwe jest prowadzenie HAART u osób aktywnie uzależnionych, a w wielu państwach stosuje się leczenie przy pomocy metadonu lub buprenorﬁ ny. Leki te dla wielu chorych są

swoistym wyzwoleniem od nałogu mogłyby stać się zasadniczym sposobem terapii OPDŚU. Konieczne jest jednak pamiętanie o objawach niepożądanych u chorych leczonych metado-nem i HAART oraz występowaniu nowych interakcji przy stosowaniu leków antyretrowi-rusowych. Od kilku lat z dużym powodzeniem prowadzi się leczenie osób uzależnionych przy pomocy terapii bezpośrednio obserwowanej (DOT). Poprawia to w zasadniczy sposób efek-ty terapii anefek-tyretrowirusowej, nawet u chorych stale biorących heroinę. Współzakażenie HIV i HCV u OPDŚU jest zjawiskiem powszech-nym. Przed erą HAART i przy spodziewanym niskim okresie przeżycia, postępujące choroby wątroby nie były problemem. Jednak chwili obecnej zaawansowane schorzenia wątroby są zasadniczą przyczyną postępującej niewydol-ności tego narządu u OPDŚU. Konieczne jest umożliwienie jak najwcześniejszego leczenia chorych zakażonych HIV i HCV, zwłaszcza tym z rozwiniętą marskością wątroby. Leczenie OPDŚU powinno być realizowane przy współ-udziale wieloosobowego zespołu i zintegrowa-nych strategii terapeutyczzintegrowa-nych. Tylko w ten sposób można doprowadzić do swoistej stabi-lizacji i dać szansę normalnego funkcjonowa-nia osobom uzależnionym żyjącym z HIV.

P I Ś M I E N N I C T W O.

1. Aceijas C., Stimson G.V., Hickman M.,

Rhodes T., Global overview of injecting drug use and HIV infection among in-jecting drug users, AIDS. 2004; 18: 2295– 2303.

2. Needle R., Ball A., Des Jarlais D., i wsp.:

The Global Research Network on HIV pre-vention in drug using populations (GRN) 1998-2000: trends in the epidemiology, ethnography, and prevention of HIV/AIDS in injecting drug users, w: 2000 Global Research Network Meeting on HIV Pre-vention in Drug Using Populations, Third Annual Meeting Report, 5-7 July, Durban, South Africa, 2000.

3. Strathdee S., Poundostone K., The

inter-national epidemiology and burden of dis-ease of injecting drug use and HIV/AIDS; w: Reducing the risks, harms, costs of HIV/AIDS and injection drug use (IDU): a synthesis of the evidence base for devel-opment of policies and programs. J.Rhem, B.Fischer, and E.Haydon, Toronto, Health Canada, 2003.

4. Aceijas C., Oppenheimer E., Stimson

G.V., Ashcroft R., Matic M., Hickman M. on behalf of the Reference Group on HIV/ AIDS Prevention and Care among IDU in Developing and Transitional Countries,

Antiretroviral treatment for injecting drug users in developing and transitional coun-tries 1 year before the end of the ‘Treating 3 million by 2005. Making it happen. The WHO strategy’ (‘3by5’), Addiction. 2006; 101:1246-1253.

5. http://www.pzh.gov.pl/epimeld/hiv_aids/ 6. Centers for Disease Control and

Preven-tion. HIV/AIDS Surveillance Report; 2005, Vol. 17.

7. Moore R.D., Chaisson R.E., Natural

his-tory of HIV infection in the era of combi-nation antiretroviral therapy. AIDS. 1999; 13: 1933-1942.

8. Campsmith M.L., Rhodes P., Hall H.I.,

Green T. HIV prevalence estimates -United States, 2006, MMWR, 2008; 57: 1073-1076

9. Paterson DL, Swindells S, Mohr J, i wsp.,

Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infec-tion. Ann Intern Med. 2000;133:21-30.

10. O’Connor P.G., Selwyn P.A., Schottenfeld

R.S., Medical care for injection-drug users with human immunodeﬁ ciency virus infec-tion. N Engl J Med. 1994; 331: 450-459.

11. Bassetti S., Battegay M., Furre H, i wsp.,

Why is highly active antiretroviral therapy (HAART) not prescribed or discontinued?

Swiss HIV Cohort Study. J Acquir Immune Deﬁ c Syndr Hum Retrovirol. 1999; 21: 114-119.

12. Gerbert B., Maguire B.T., Bleecker

T., Coates T.J., McPhee SJ, Primary care physicians and AIDS. Attitudinal and structural barriers to care. JAMA. 1991; 266: 2837-2842.

13. Beniowski M., Sawaryn T.,

Karcz-marz T., Czopik A., Ochocka B., Postawy, wiedza i zachowania pracowników służby zdrowia dotyczące HIV/AIDS w kontekście narażenia zawodowego na zakażenia krwi-opochodne. Nowa Klinika. 1996; 2: 53-58.

14. Murri R., Fantoni M., Del Borgo C. Izzi I,

Visona R, Suter F. i wsp., Intravenous drug use, relationship with providers, and stage of HIV disease inﬂ uence the prescription rates of protease inhibitors. J Acquir Im-mune Deﬁ c Syndr. 1999; 22: 461-466.

15. Celentano D.D., Vlahov D., Cohn S.,

Sha-dle V.M., Obasanjo O., Moore, R.D., Self-reported antiretroviral therapy in injection drug users. JAMA. 1998; 280: 544-546.

16. Shapiro M.F., Morton S.C., McCaﬀ rey

D.F., i wsp., Variations in the care of HIV-infected adults in the United States: results from the HIV Cost and Services Utilization Study. JAMA. 1999; 281: 2305-2315.

(10)

17. Strathdee S.A., Palepu A., Cornelisse

P.G., i wsp., Barriers to use of free anti-retroviral therapy in injection drug users. JAMA. 1998; 280: 547-549.

18. Chaisson R.E., Keruly J.C., Moore R.D.,

Race, sex, drug use, and progression of hu-man immunodeﬁ ciency virus disease. N Engl J Med. 1995; 333: 751-756.

19. Moore R.D., Poundstone K., Chaisson

R.E. Diﬀ erences in access to care and HIV progression by sex and injection drug use in the HAART era. Program i streszczenia: 8th Conference on Retroviruses and Op-portunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 488.

20. Hoﬀ mann C., Mulcahy F. Goals and

Principles of Therapy, 156-173, w: HIV Medicine 2005, ed. Hoﬀ mann C., Rock-stroh J.K., Kamps S.B., Steinhauser Verlag, 2005.

21. Hogg R.S., Yip B., O’Shaughnessy C.M.,

Montaner J.S.G., Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Program i streszczenia: 7th Conference on Retroviruses and Opportunis-tic Infections; January 30 - February 4, 2000; San Francisco, California. Abstract 73.

22. Palella F.J. Jr., Delaney K.M.,

Moor-man A.C., i wsp., Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeﬁ ciency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998; 338: 853-860.

23. Tossonian H., Raﬀ a J., Grebely J.,

Direct-ly observed therapy (DOT) for the treat-ment of HIV-infection in injection drug users (IDUs): 2000-2005, XVI Intern AIDS Conf, Toronto, Canada, 13 - 18 Aug 2006, Abstract THPE0154.

24. Raﬀ a J., Grebely J., Tossonian H.,

DeV-laming S., Conway B. What do we re-ally mean by adherence? XVI Intern AIDS Conf, Toronto, Canada, 13 - 18 Aug 2006, Abstract CDB0757.

25. Lucas G.M., Cheever L.W., Chaisson

R.E., Moore R.D. The detrimental eﬀ ects of continued illicit drug use on the treatment of HIV infection. J Acquir Immune Deﬁ c Syndr. 2001; 27: 251-259.

26. Maggiolo F., Arici C., Gregis G., A

con-trolled, randomized, prospective study on a once-a-day therapy for HIV infection, Program i streszczenia: 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 27-30, 2002; San Diego, California. Abstract H-163.

27. Moyle G., Nelson M., Higgs C., i wsp.,

A randomised open label comparative study of Combivir + efavirenz (2 class triple therapy) versus Trizivir + tenofovir (single class quadruple therapy) in initial therapy for HIV-1 infection. Program i streszczenia: 44th Interscience Conference on Antimi-crobial Agents and Chemotherapy; Octo-ber 30-NovemOcto-ber 2, 2004; Washington, DC. Abstract H-1131.

28. Gazzard B., DeJesus E., Campo R.,

i wsp., The combination of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) has signiﬁ cantly greater response vs ﬁ xed dose zidovudine/lamivudine (CBV)

and EFV in antiretroviral naive patients: a 24 week preliminary analysis. Program i streszczenia: 44th Interscience Confer-ence on Antimicrobial Agents and Chemo-therapy; October 30-November 2, 2004; Washington, DC. Abstract H-1137c.

29. Cameron D.W., Heath-Chiocci M.,

Dan-ner S., i wsp., Randomized placebo-con-tolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet. 1998; 351: 536-557.

30. Cooper C.L., van Heeswijk R.P.G.,Gallicano K., Cameron D.W., A re-viewoflow-doseritonavirinprotease in-hibitorcombinationtherapy, Clin Infect Dis. 2003; 36: 1585-1592.

31. Centers for Disease Control and

Preven-tion. HIV Prevalence Trends in Selected Populations in the United States: Results from National Serosurveillance, 1993– 1997. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; 2001:1–51.

32. Selwyn P.A., Feingold A.R., Hartel D.,

Increased risk of bacterial pneumonia in HIV-infected intravenous drug users with-out AIDS. AIDS. 1988; 2: 267-272.

33. Mientjes G.H., van Ameijden E.J., van

den Hoek A.J., Coutinho, R.A., Increas-ing morbidity without rise in non-AIDS mortality among HIV-infected intravenous drug users in Amsterdam. AIDS. 1992; 6: 207-212.

34. Di Perri G., Raiteri R., Bonora S., Liver

failure from HCV as the current leading cause of death in HIV-infected patients in Northern Italy. Program i streszczenia: 8th Conference on Retroviruses and Opportu-nistic Infections; February 4-8, 2001; Chi-cago, Illinois. Abstract 573.

35. Greub G., Ledergerber B., Battegay M.,

Grob P., Perrin L., Furrer H., Clinical pro-gression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfec-tion: The Swiss HIV Cohort Study. Lancet. 2000; 356: 1800-1805.

36. Paulaa B., Amyf P., Bangsberg D., i wsp.,

HCV coinfection is independently associ-ated with decreased adherence to antiret-roviral therapy in a population-based HIV cohort, AIDS. 2006; 20: 323-331.

37. Rockstroh J.K., Mocroft A., Soriano V.,

i wsp., EuroSIDA Study Group. Inﬂ uence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2005; 192: 992-1002.

38. Panel on Antiretroviral Guidelines for

Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infect-ed adults and adolescents. Department of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139.

39. Lyketsos C.G., Hanson A., Fishman M.,

McHugh PR, Treisman GJ, Screening for psychiatric morbidity in a medical outpa-tient clinic for HIV infection: The need for a psychiatric presence. Int J Psychiatry Med. 1994; 24: 103-113.

40. McLellan A.T., Arndt I.O., Metzger D.S.

i wsp., The eﬀ ects of psychosocial services in substance abuse treatment. JAMA. 1993; 269: 1953-1959.

41. Umbricht-Schneiter A., Ginn D.H.,

Pabst K.M., i wsp., Providing medical care to methadone clinic patients: Referral vs on-site care. Am J Public Health. 1994; 84: 207-210.

42. Chaulk C.P., Moore-Rice K., Rizzo R.,

i wsp., Eleven years of community-based directly observed therapy for tuberculosis. JAMA. 1995; 274: 945-951.

43. Conway B., Prasad J., Reynolds R. i wsp.,

Directly observed therapy for the manage-ment of HIV-infected patients in a metha-done program. Clin Infect Dis. 2004; 38: 402-404.

44. Lucas G.M., Mullen B.A., Weidle P.J.,

i wsp., Directly administered antiretroviral therapy in methadone clinics is associated with improved HIV treatment outcomes, compared with outcomes among concur-rent comparison groups, Clin Infect Dis. 2006; 42: 1636-1638.

45. Flanigan T.P., Mitty J.A., The good, the

bad, and the ugly: providing highly ac-tive antiretroviral therapy when it is most diﬃ cult. Clin Infect Dis. 2006; 42: 1636-1638.

46. Mitty J.A., Stone V.E., Sands M.,

Ma-calino G., T Flanigan, Directly observed therapy for the treatment of people with human immunodeﬁ ciency virus infection: a work in progress. Clin Infect Dis. 2002; 34: 984–90.

47. Fischl M., Castro J., Monroig R. i wsp.,

Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Program i streszczenia: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Ab-stract 528.

48. Meemken L., Dickinson L. Drug-Drug

Interactions, HIV Medicine 2005, 693-700, w: Hoﬀ mann C., Rockstroh J.K., Kamps S.B., Steinhauser Verlag. 2005.

49. Otero M.J., Fuertes A., Sanchez R., Luna

G. Nevirapine-induced withdrawal symp-toms in HIV patients on methadone main-tenance programme: An alert. AIDS. 1999; 13: 1004-1005.

50. Altice F.L., Friedland G.H., Cooney E.L.,

Nevirapine induced opiate withdrawal among injection drug users with HIV in-fection receiving methadone. AIDS. 1999; 13: 957-962.

51. Heelon M.W., Meade L.B., Methadone

withdrawal when starting an antiretroviral regimen including nevirapine. Pharmaco-therapy. 1999; 19: 471-472.

52. Pinzani V., Faucherre V., Peyriere H.,

Blayac J.P., Methadone withdrawal symp-toms with nevirapine and efavirenz. Ann Pharmacother. 2000; 34: 405-407.

53. Marzolini C., Troillet N., Telenti A.

i wsp., Efavirenz decreases methadone blood concentrations. AIDS. 2000; 14: 1291-1292.

54. Geletko S.M., Erickson A.D., Decreased

methadone eﬀ ect after ritonavir initiation. Pharmacotherapy. 2000; 20: 93-94.

55. Faragon J.J., Piliero J.P., Drug

interac-tions associated with HAART: focus on treatments for addiction and recreational drugs. AIDS Reader. 2003; 13: 433-450.

(11)

56. McCance-Katz E.F., Rainey P.M.,

Fried-land G., Jatlow P. The protease inhibitor lopinavir-ritonavir may produce opiate withdrawal in methadone maintained pa-tients. Clin Infec Dis. 2003; 37: 476-482.

57. Bruce R.D., Altice F.L., Gourevitch M.N.,

Friedland G.H., Pharmacokinetic drug in-teractions between opioid agonist therapy and antiretroviral medications: implica-tions and management for clinical prac-tice, J Acquir Immune Deﬁ c Syndr, 2006; 41: 563- 572

58. Stocker H., Kruse G., Kreckel P., i wsp.,

Nevirapine signiﬁ cantly reduces the levels of racemic methadone and (R)-methadone

in human immunodeﬁ ciency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4148-4153.

59. Friedland G., Andrews L., Schreibman

T., i wsp., Lack of an eﬀ ect of atazanavir on steady-state pharmacokinetics of meth-adone in patients chronically treated for opiate addiction. AIDS. 2005; 19: 1635-1641.

60. McCance-Katz E.F., Rainey P.M., Jatlow

P., Friedland G. Methadone eﬀ ects on zi-dovudine disposition (AIDS Clinical Trials Group 262). J Acquir Immune Deﬁ c Syndr Hum Retrovirol. 1998; 18: 435-443.

61. Rainey P.M., Friedland G.,

McCance-Katz E.F., i wsp., Interaction of methadone with didanosine and stavudine. J Acquir Immune Deﬁ c Synd. 2000; 24: 241-248.

62. Bart P.A., Rizzardi P.G., Gallant S. i wsp.,

Methadone blood concentrations are de-creased by the administration of abacavir plus amprenavir. Therapeutic Drug

Moni-toring 2001; 23:553-555.

63. Smith P., Kearney B.P., Liaw S. i wsp.,

Eﬀ ect of tenofovir disoproxil fumarate on the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of total, R-, and S-methadone. Pharmacotherapy. 2004; 24: 970-977.