Małgorzata Jelińska, Andrzej Tokarz
NOWE OBLICZA STARYCH ZNAJOMYCH – PRZECIWZAPALNE METABOLITY N-3 WNKT
CZ. II. POCHODNE DHA*
Zakład Bromatologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: dr hab. A. Tokarz
Hasła kluczowe: DHA, resolwiny, protektyny, stan zapalny, dieta. Key words: DHA, resolvins, protectins, infl ammation, diet.
W pierwszej części artykułu przedstawiono grupę metabolitów wielonienasy-conych kwasów tłuszczowych z rodziny n-3, wykazujących działanie przeciwza-palne, nazwanych resolwinami (ang. resolvins) (1). Nazwa pochodzi od zestawie-nia części angielskich słów – „resolution phase cell-cell interaction products”, co można tłumaczyć jako związki powstające w fazie wchłaniania/wygaszania stanu zapalnego, w wyniku interakcji międzykomórkowych. Pierwszymi przedstawicie-lami tej grupy były resolwiny E (RvE), będące pochodnymi kwasu eikozapenta-enowego (EPA, C20:5), stwierdzane w cofających się zmianach zapalnych skóry u myszy (1).
Prekursorem podobnych, biologicznie aktywnych związków jest również kwas dokozaheksaenowy (DHA, C22:6) (2). Ich synteza może zachodzić zarówno w obec-ności kwasu acetylosalicylowego, analogicznie jak w przypadku resolwin z rodziny E, jak i bez jego udziału (ryc.1). Wśród odkrytych metabolitów DHA, określanych często w literaturze mianem dokozanoidów, wyodrębniono cztery grupy w zależno-ści od przebiegu i miejsca biosyntezy:
– resolwiny 17R z rodziny D, – resolwiny 17S z rodziny D, – protektyny (neuroprotektyny), – marezyny (3). BIOSYNTEZA Resolwiny z rodziny D
W badaniach przeprowadzonych na myszach, u których wywołano zmiany zapal-ne skóry, po podaniu im DHA i kwasu acetylosalicylowego stwierdzono obecność w wysiękach grupy nowych związków – kwasu
go (17R-HDHA) i jego metabolitów. Ich biosynteza zachodzi w podobny sposób, jak w przypadku resolwin z rodziny E. W ludzkich komórkach śródbłonka DHA jest konwertowany pod wpływem acetylowanej kwasem acetylosalicylowym cyklooksygenazy-2 (COX-2) do kwasu 17R-hydroperoksydokozaheksaenowego (17R-HpDHA), który po uwolnieniu przekształcany jest przez 5-lipoksygenazy (5-LOX) neutrofi lów do kwasów 7S-hydroperoksy,17R-HDHA i 4S-hydro-peroksy,17R-HDHA, a z nich szybko do odpowiednio 7(8)-epoksy-17R-HDHA oraz 4(5)-epoksy-17R-HDHA. W wyniku hydrolizy związków epoksydowych powstają pochodne o trzech grupach hydroksylowych, określane jako resolwiny powstające pod wpływem aspiryny (ang. aspirin-triggered resolvins, AT-RvD1 – AT-RvD-D6) (ryc. 1) (2, 4).
Ryc. 1. Biosynteza resolwin z rodziny D (ASA – kwas acetylosalicylowy) (4). Fig. 1. D-serie resolvin biosynthesis (ASA – acethylsalicylic acid) (4).
Resolwiny z rodziny D mogą być również syntetyzowane bez udziału kwasu ace-tylosalicylowego i egzogennego DHA na szlaku lipoksygenaz. Endogenny DHA jest
konwertowany in vivo przez 15-lipoksygenazę (15-LOX) do 17-HpDHA, przy czym powstają przede wszystkim enancjomery S (17S-HpDHA), przeciwnie niż w syn-tezie AT-RvD. Dalsze przemiany zachodzą podobnie, jak w przypadku AT-RvD. W neutrofi lach 17S-HpDHA jest utleniany w wyniku działania 5-LOX do dwóch kwasów – 7S-hydroperoksy,17S-HDHA i 4S-hydroperoksy,17S-HDHA, szybko przekształcanych do pochodnych epoksydowych – 7(8)S-epoksy-17S-hydroperok-sy-DHA oraz 4(5)epoksy-17S-HpDHA, z których powstają odpowiednio RvD1 i D2 oraz RvD3 i D4 (ryc. 1) (5).
Zaobserwowano, że biosynteza dokozanoidów nie zachodzi wyłącznie w wyniku interakcji międzykomórkowych. Są one również wytwarzane przez pojedyncze ko-mórki m.in. koko-mórki glejowe, mózgu, krwi, czy leukocyty (6). Uważa się, że w ten sposób powstają protektyny i marezyny.
Protektyny
Pierwszy etap biosyntezy protektyn przebiega podobnie jak w przypadku resol-win. DHA jest utleniany przez 15-LOX do 17S-HpDHA, który jest przekształcany przez tę samą 15-LOX do epoksydu – 16(17)S-epoksy-DHA (4, 5). Ulega on hydro-lizie do kwasu 10R,17S-dihydroksydokozaheksaenowego (10R,17S-diHDHA) (ryc. 2). Ze względu na działanie ochronne, jakie związek ten wywiera na komórki mózgu, układu immunologicznego czy siatkówki został nazwany protektyną D1 (PD1) lub neuroprotektyną D1 (NPD1), jeżeli synteza zachodzi w komórkach ner-wowych.
Ryc. 2. Biosynteza protektyny D1 i marezyny (4). Fig. 2. Protectin and maresin biosynthesis (4).
17S-HpDHA może ulegać ponownemu utlenieniu katalizowanemu przez 15-LOX, w wyniku czego powstaje kwas 10S,17S-dihydroksydokozaheksaenowy (10S,17S-diHDHA) lub redukcji do kwasu 17S-hydroksydokozaheksaenowego (17S-HDHA). Utlenianie 17S-HpDHA może również zachodzić pod wpływem 5-LOX, co prowa-dzi do powstania dwóch regioizomerów – kwasów 4S,17S-dihydroksydokozahek-saenowego (7,17S-diHDHA) i 7S,17S-dihydroksydokozahek4S,17S-dihydroksydokozahek-saenowego (7S,17S-diHDHA) (ryc. 2) (4, 5).
Marezyny
Kolejną grupę metabolitów DHA o przeciwzapalnych i prowygaszeniowych właściwościach stanowią marezyny, syntetyzowane w mysich i ludzkich makrofa-gach podczas fazy wygaszania zapalenia – stąd pochodzi ich nazwa (ang. maresins,
macrophage mediator in resolving infl ammation). Marezyna MaR1 została po raz
pierwszy opisana w 2009 r. W doświadczeniach na wywołanym zymosanem zapale-niu otrzewnej u myszy badacze resolwin zaobserwowali intensywny napływ wielo-jądrzastych neutrofi lów w ciągu pierwszych 12. godz. rozwijania się stanu zapalne-go. Następnie ich liczba zmniejszała się, co wiązało się z ograniczonym napływem i nasiloną fagocytozą przez makrofagi. Jednocześnie w wysiękach ze zmienionych zapalnie miejsc wykryto dwa metabolity DHA – kwas 17-hydroksydokozaheksa-enowy (17-HDHA), który pełnił rolę biomarkera aktywacji i konwersji endogen-nego DHA, oraz kwas 14-hydroksydokozaheksaenowy (14-HDHA) (3). Uznano, że obecność 14S-HDHA może wskazywać na utlenianie cząsteczki DHA w nowym miejscu – przy węglu 14, co mogłoby prowadzić do syntezy nowych metabolitów DHA o silnych właściwościach biologicznych. Przypuszczenia te potwierdziły ba-dania in vitro na wyizolowanych mysich makrofagach otrzewnowych. Dodane do nich DHA lub 14S-HpDHA były konwertowane do nowych 22-węglowych związ-ków, podstawionych grupami hydroksylowymi w pozycjach 7 i 14. Zastosowanie metod LC/MS/MS i GC/MS/MS umożliwiło zidentyfi kowanie kwasu 7,14S-dihy-droksydokozaheksaenowego (7,14S-diHDHA), czyli MaR1 (3).
Początek biosyntezy zachodzi na szlaku 12- lub 15-LOX. DHA jest utleniany do 14S-HpDHA, który w wyniku enzymatycznej epoksydacji jest następnie przekształ-cany do pochodnej o budowie epoksydu i hydrolizowany do właściwej marezyny 1 (ryc. 2) (3).
WŁAŚCIWOŚCI BIOLOGICZNE METABOLITÓW DHA
Metabolity DHA należące do wszystkich przedstawionych powyżej rodzin odzna-czają się silnym działaniem przeciwzapalnym, wynikającym z hamowania przeni-kania neutrofi li do zmienionych zapalnie miejsc. Pierwsze, potwierdzające tę właś-ciwość doświadczenia przeprowadzono podobnie jak w przypadku RvE, na modelu ostrego stanu zapalnego, jakim jest grzbietowa torebka powietrzna (ang. dorsal air pouch), uzyskana na grzbiecie myszy lub szczura przez podskórne wstrzyk-nięcie sterylnego powietrza (6). Stan zapalny torebki wywołuje się wstrzykując do niej czynnik martwiczy nowotworu (ang. tumour necrosis factor, TNF-α). Hong
i współpr. zaobserwowali hamowanie przenikania neutrofi lów do torebki grzbieto-wej po podaniu zwierzętom 100 ng resolwin z rodziny 17S – bezpośrednio do toreb-ki (hamowanie o ok. 82%) lub dożylnie (ok. 45%) (6). Ci sami badacze zauważyli, że dożylne podanie resolwin z rodzin 17S i 17R w wywołanym zymosanem stanie zapalnym otrzewnej u myszy powoduje zmniejszenie przenikania neutrofi li o ok. 42%, co nieznacznie przewyższa działanie 100 ng indometacyny (40%) (5).
Resolwiny z rodziny D – 17S-DHA i 10,17S-diHDHA – hamują również tran-skrypcję interleukiny 1β (IL-1β) w ludzkich komórkach glejowych stymulowanych przez TNF-α (5). Poziom transkrypcji maleje wraz ze wzrostem stężenia resolwin. Interleukina 1β należy do głównych regulatorów odpowiedzi immunologicznej i za-palnej, a jej działanie obejmuje m.in. stymulowanie produkcji przeciwciał przez limfocyty B, powstawania neutrofi lów i monocytów, wzrostu temperatury (7).
Resolwina D1 w ilościach nanomolarnych (10 nM) blokuje stymulowaną leuko-trienem B4 (LTB4) proliferację aktyny, co ma istotne znaczenie w migracji neutro-fi lów oraz istotnie zmniejsza ekspresję integryny CD11b na ich powierzchni (8). Zaobserwowano, że RvD1 osłabia indukowaną przez interleukinę 8 (IL-8) chemo-taksję neutrofi lów. Prawie natychmiast po ekspozycji na tę resolwinę (10 nM) gwał-townie zmieniały one kształt i wstrzymywały ruchy chemotaktyczne (9).
Gromadzenie się neutrofi lów w tkankach blokuje również resolwina D2. Wykazu-je ona silne działanie ochronne w bakteryjnym zapaleniu otrzewnej (10). 10 pg RvD2 podane myszy wywoływało, zmniejszenie stymulowanego zymosanem przenikania neutrofi li do zmienionych zapalnie miejsc aż o 70%. RvD2 może również odgrywać istotną rolę w kontrolowaniu zakażeń bakteryjnych. Podana dootrzewnowo w stanie zapalnym kątnicy, przypominającym sepsę u ludzi, gwałtownie zmniejszała liczbę bakterii zarówno we krwi, jak i w otrzewnej (10). Wiązało się to ze znacznym ob-niżeniem liczby leukocytów oraz hamowaniem przenikania neutrofi li do otrzewnej. RvD2 istotnie obniżała także stężenie prozapalnych cytokin takich, jak interleukiny 6, 8, 23, TNF-a, oraz prostaglandyny E2 i leukotrienu B4 (10), natomiast nasilała fagocytozę. Tym samym zwiększała ona przeżycie zwierząt z wywołaną sepsą.
Resolwiny wydają się mieć również działanie przeciwmiażdżycowe (11). Uwa-ża się, że u podstaw miażdżycy leży stan zapalny naczyń krwionośnych, w czasie którego komórki śródbłonka naczyń wydzielają prozapalne mediatory i komórki adhezyjne ułatwiające przyleganie do nich leukocytów. Zaobserwowano, że RvD1 powoduje znaczne hamowanie uwalniania chemokin neutrofi li z ludzkich komórek śródbłonka aorty, w tym IL-8 i białka chemotaktycznego dla monocytów (MCP-1), które przyciąga monocyty, limfocyty T, eozynofi le, komórki tuczne i bazofi le do miejsca zapalnego i jest zaliczane do białek warunkujących rozwój zapalenia i for-mowania się płytki miażdżycowej (11).
Resolwiny mogą wykazywać ochronne działanie w stanach zapalnych płuc, co potwierdzają badania na modelu ostrego uszkodzenia płuc u myszy (12). Podawanie zwierzętom syntetyzowanej pod wpływem aspiryny resolwiny D1 (AT-RvD1, 0,5 – 5 μg/kg) zmniejszało stan zapalny, w tym aż o 75% liczbę neutrofi lów w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Jednocześnie zaobserwowano poprawę integralności nabłonka i śródbłonka i zmniejszenie oporu dróg oddechowych. AT-RvD1 hamowała także interakcje neutrofi li z płytkami krwi blokując selektynę P i jej ligand CD24. Powodowała również zmniejszenie stężenia prozapalnych
cyto-kin, m.in. IL-1β, IL-6 i TNF-α w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, co potwierdza opisane wyżej badania (12).
RvD1 i AT-RvD1 odgrywają również istotną rolę w cofaniu się stanów zapalnych dróg oddechowych o podłożu alergicznym, w tym astmy (13). RvD1 podawana myszom uczulanym alergenem istotnie zmniejszała rozwój odpowiedzi alergicz-nej ze strony dróg oddechowych i szybko wyhamowywała stan zapalny płuc (14). Podobne, choć znaczenie silniejsze działanie wywołała dożylna iniekcja 100 ng AT-RvD1, co przełożyło się na niższe stężenia eozynofi lów i leukocytów w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego w porównaniu do RvD1. AT-RvD1 dzia-łała także korzystnie w stanach zapalnych płuc i metaplazji błon śluzowych dróg oddechowych (14).
Badania na myszach karmionych bogatotłuszczową dietą, mającą na celu wywo-łanie otyłości wykazały, że podawanie DHA – prekursora resolwin (4 μg/g m.c.) zmniejsza charakterystyczne dla otyłości zmiany zapalne w tkance tłuszczowej oraz poprawia uwrażliwienie na insulinę. Działanie to tłumaczone jest obecnością RvD1 w tkance tłuszczowej myszy (15). Potwierdzają to eksperymenty, w których syne-tyczną RvD1 (2 μg/g m.c.) podawano myszom z niedoborem receptora dla lepty-ny. (U zwierząt tych rozwija się ciężka insulinooporność, hiperglikemia i otyłość. Są one wykorzystywane jako model otyłości). Zaobserwowano poprawę tolerancji glukozy i obniżenie jej stężenia na czczo, a także zmniejszenie liczby prozapalnych makrofagów, których zawartość jest podwyższona w tkance tłuszczowej ze stanem zapalnym (15, 16, 17). RvD1 przeciwdziałała również produkcji adipokin i gro-madzeniu się monocytów w spowodowanej otyłością tkance tłuszczowej (15, 16, 17). Przypuszcza się więc, że stymulowanie „wygaszania” stanu zapalnego przez resolwiny z rodziny D może okazać się nową strategią w leczeniu cukrzycy wywo-ływanej otyłością.
Resolwiny z rodziny D wykazywały działanie cytoprotekcyjne w ostrym uszko-dzeniu nerek u myszy. Podane myszom w ilości 5 μg przed lub po niedokrwieniu ne-rek blokowały przenikanie leukocytów i aktywację makrofagów, ograniczając w ten sposób zmiany morfologiczne i funkcyjne nerek (18).
Zaobserwowano także, że resolwiny z rodziny D mogą zapobiegać retinopatii. Podawane myszom przez 17 dni w ilości 10 ng/dzień zmniejszały zatory i tworzenie się nowych naczyń w siatkówce (19).
Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że AT-RvD1, RvD2 i 17R-HDHA zapobiegają zapaleniu okrężnicy (20). Podawane w ilościach 1 μg dziennie prze-ciwdziałały utracie masy ciała, mikro- i makroskopowym uszkodzeniom jelita, zwiększając jednocześnie ich długość i generalnie wydłużając przeżywalność zwie-rząt. Korzystne działania resolwin były związane z ich zdolnością do hamowania wydzielania prozapalnych cytokin i chemokin oraz niektórych cząsteczek adhezyj-nych. Eksperymenty te sugerują, że pochodne DHA mogłyby zostać wykorzystane w leczeniu zapalenia jelit u ludzi (20).
Metabolity DHA mogą wspomagać skuteczność antybiotykoterapii (21). RvD1, RvD5 oraz protektyna D1 podawane (50 ng) razem z ciprofl oksacyną (25 μg) my-szom zakażonym Eschericha coli skracały czas rozpoczęcia się „wygaszania” sta-nu zapalnego oraz zmniejszały liczbę bakterii we krwi i w wysięku w porównaniu do samej ciprofl oksacyny. Jednoczesne podanie antybiotyku i resolwiny bądź
pro-tektyny istotnie nasilało fagocytozę bakterii, czego nie zaobserwowano przy osob-nym podawaniu wyżej wymienionych związków (21). Wspomagały one również działanie wankomycyny w spowodowanych przez Staphylococus aureus stanach zapalnych grzbietowych torebek powietrznych myszy. Resolwiny lub wankomycy-na zaaplikowane zwierzętom odrębnie wywoływały ok. 10-krotną redukcję liczby bakterii w wysięku, natomiast zastosowane razem – nawet 100-krotne zmniejszenie ilości bakterii (21). Badania te sugerują, że stosowanie antybiotyków razem z meta-bolitami DHA umożliwiłoby obniżenie terapeutycznej dawki leku, co miałoby nie-bagatelne znaczenie przy wzrastającej oporności bakterii na antybiotyki.
Podobnymi właściwościami, prowadzącymi do likwidowania stanu zapalnego, odznacza się protektyna D1. W badaniach in vitro zaobserwowano, że syntetyczna protektyna w stężeniu 10 nM zmniejszała o ok. 50% migrację ludzkich neutrofi lów (2, 5, 22). Takiego działania nie wykazywał jej izomer – ∆15-transPD1. W ostrym stanie zapalnym otrzewnej u myszy PD1 w ilości nawet 1 ng/mysz hamowała prze-nikanie leukocytów o ok. 40% (22 ). Znacznie niższe stężenia PD1 oraz 17S-HDHA wykryto w kondensatach wydychanego powietrza osób chorych na astmę w po-równaniu z ludźmi zdrowymi, co może wskazywać na regulacyjną rolę metaboli-tów DHA w stanach zapalnych dróg oddechowych (23). Protektyna była też obecna w płucach mysich. Zaaplikowana dożylnie (2 – 200 ng) zwierzętom uczulonym na alergen, tuż przed jego podaniem w postaci aerozolu chroniła je przed rozwojem nadreaktywności oskrzeli oraz stanu zapalnego (23). W płynie z płukania oskrzelo-wo-pęcherzykowego zaobserwowano obniżoną liczbę leukocytów i eozynofi li pod wpływem PD1. Hamowała również wzrost stężenia prozapalnych mediatorów – in-terleukiny-13 (IL-13), leukotrienów cysteinylowych (CysLT) i prostaglandyny D2 (PGD2) (24). Ochronną rolę protektyny D1 zaobserwowano także w nerkach, gdzie po przeszczepie często zdarzają się uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne, z któ-rymi związana jest ostra odpowiedź zapalna. Jej mediatorami są neutrofi le. W odpo-wiedzi na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne nerki mysie produkowały PD1, co wskazuje na jej endogenną syntezę w sytuacji zmian zapalnych (18).
Znacznie niższe stężenia DHA i NPD1 w porównaniu do zdrowej tkanki wykryto w hipokampie w chorobie Alzheimera (25). Towarzyszyła temu zmieniona ekspresja enzymów biorących udział w biosyntezie NPD1 – fosfolipazy A2 i 15-LOX. W bada-niach in vitro zauważono, że DHA wprowadzony do hodowli komórek nerwowych ograniczał tworzenie się nierozpuszczalnych złogów 42 i β-amyloidu-40 indukujących procesy zapalne prowadzące do dysfunkcji i śmierci sąsiednich komórek nerwowych. Jednocześnie wzrastało stężenie NDP1, która hamowała zai-nicjowaną przez β-amyloid apoptozę zwiększając ekspresję antyapoptycznych bia-łek Bcl-2, Bcl-xl i Bfl -1 (25). Syntezę NPD1 z DHA stymulowało również białko prekursorowe rozpuszczalnego amyloidu (sAPPα). NPD1 zmniejszała uszkodzenia mózgu spowodowane udarem przez ograniczanie przechodzenia leukocytów do miejsca udaru (24).
Niedawno odkryte metabolity należących do rodziny n-3 EPA i DHA – wydają się być obiecującą grupą związków. Ich właściwości wygaszania stanów zapalnych przekładają się na korzystne działanie w wielu procesach, u podstaw których leży zapalenie – m.in. w chorobach skóry, dróg oddechowych, astmie, w ostrych uszko-dzeniach narządów, miażdżycy, chorobie Alzheimera, zmianach zapalnych jelit, czy
w związanych ze stanem zapalnym chorobach nowotworowych – jelita grubego i trzustki. Nasilają również działanie antybiotyków, co być może umożliwiłoby ob-niżanie terapeutycznej dawki leku podawanego razem z resolwiną. Przypuszcza się, że przekształcenie DHA do resolwin i PD1 może wyjaśniać mechanizm korzystnego działania diety bogatej w wielonienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny n-3. Po-dejmowane są również próby zaprojektowania stabilnych analogów tych naturalnie występujących związków. Mogłyby być stosowane w terapii chorób, u podstawy których leży zapalenie.
M. J e l i ń s k a, A. T o k a r z
NEW FACES OF OLD FRIENDS – N-3 PUFA ANTI-INFLAMMATORY METABOLITES PART II. DHA DERIVATIVES
PIŚMIENNICTWO
1. Serhan C.N., Clish C.B., Brannon J., Cologan S.P., Chiang N., Gronert K.: Novel functional sets of lipid-derived mediators with anti-infl ammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclo-oxygenase 2-nonsteroidal anti-infl ammatory drugs and transcellular processing, J. Exp. Med. 2000; 192: 1197-1204. – 2. Serhan C.N., Hong S., Gronert K., Cologan S.P., Devchand P.R, Mirick G., Moussignac
R.-L.: Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated
by aspirin treatment that counter proinfl ammation signals, J. Exp. Med. 2002; 196: 1025-1037. – 3.
Ser-han C.N., Yang R., Martinod K., Kasuga K., Pillai P.S., Porter T.F., Oh S.F., Spite M.: Maresins: novel
macrophage mediators with potent anti-infl ammatory and proresolving actions, J. Exp. Med. 2009; 206: 15-23. – 4. Bannenberg G., Serhan C.N.: Specialized pro-resolving lipid mediators in the infl ammatory response: an update, Biochim. Biophys. Acta 2010; 1801: 1260-1273. – 5. Hong S., Gronert K., Devchand
P.R, Moussignac R.-L., Serhan C.N.: Novel docosatrienes and 17S resolvins generated from
docosahexa-enoic acid in murine brain, human blood and glial cells, J. Biol. Chem. 2003; 278: 14677-14687. – 6.
Stab-les M.J., Gilroy D.W.: Old and new generation lipid mediators in acute infl ammation and resolution, Prog.
Lipid Res. 2011; 50: 35-51. – 7. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W.: Immunologia, PWN, Warszawa 2002, 204-208. – 8. Krishnamoorthy S., Recchiuti A.,Chiang N., Yacoubian S., Lee Ch.-H., Yang R., Petasis N.A.,
Serhan C.N.: Resolvin D1 binds human phagocytes with evidence for proresolving receptors, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2010; 107: 1660-1665. – 9. Kasuga K., Yang R., Porter T.F., Agrawal N., Petasis N.A.,
Iri-mia D., Toner M., Serhan C.N.: Rapid appearance of resolving precursors in infl ammatory exudates: novel
mechanisms in resolution, J. Immunol. 2008; 181: 8677-8687. – 10 Spite M., Norling L.V., Summers L.,
Yang R., Cooper D., Petasis N.A., Flower R.J., Perretti M., Serhan C.N.: Resolvin D2 is a potent regulator
of leukocytes and controls microbial sepsis, Nature 2009; 461: 1287-1292.
11. Merched A.J., Ko K., Gotlinger K.H., Serhan C.N.: Atherosclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular infl ammation governed by specifi c lipid mediators, FASEB; 2008: 3595-3606. – 12.
Eickmeier O., Seki H., Haworth O., Hilberath J.N., gao F., Uddin M., Croze R.H., Carlo T., Pfeffer M.A., Levy B.D.: Aspirin-triggered resolving D1 reduces mucosal infl ammation and promotes resolution in a
mu-rine model of acute lung injury, Mucosal Immunology 2012; streszczenie dostępne w internecie w dniu 11.07.2012 (doi:10.1038/mi.2012.66). – 13. Levy B.D.: Resolvin D1 and resolvin E1 promote the resolu-tion of allergic airway infl ammaresolu-tion via shared and distinct molecular counter-regulatory pathways. Front Immunol 2012; 3: artykuł dostępny w internecie w dniu 28.12.2012 (doi: 10.3389/fi mmu.2012.00390). – 14. Rogerio A.P., Haworth O., Croze R., Oh S.F., Uddin M., Carlo T., Pfeffer M.A., Priluck R., Serhan
C.N., Levy B.D.: Resolvin D1 and aspirin-triggered resolving D1 promote resolution of allergic airways
responses. J. Immunol. 2012; 187: 1983-1991. – 15. Titos E., Rius B., González-Périz A., López-Vicario
C., Morán-Salvador E., Martínez-Clemente M., Arroyo V., Clària J.: Resolvin D1 and its precursor
doco-sahexaenoic acid promote resolution of adipose tissue infl ammation by eliciting macrophage polarization toward an M2-like phenotype, J. Immunol. 2011; 187: 5408-5418. – 16. Hellmann J., Tang Y., Kosuri M.,
Bhatnagar A., Spite M.: Resolvin D1 decreases adipose tissue macrophage accumulation and improves
insulin sensitivity in obese-diabetic mice, FASEB J. 2011; 25: 2399-2407. – 17. Claria J., Dalli J.,
Yaco-ubian S., Gao F., Serhan C.N.: Resolvin D1 and resolvin D2 govern local infl ammatory tone in obese fat, J.
Immunol 2012; 189: 2597-2605. – 18. Duffi eld J.S., Hong S., Vaidya V.S., Lu Y., Fredman G., Serhan C.N.,
Bonventre J.V.: Resolvin D series and protectin D1 mitigate acute kidney injury, J. Immunol. 2006; 177:
5902-5911. – 19. Connor K.M., SanGiovanni J.P., Lofqvist C., Aderman C.M., Chen J., Higuchi A., Hong
S., Pravda E.A., Majchrzak S., Carper D., Hellstrom A., Kang J.X., Chew E.Y., Salem N. Jr, Serhan C.N., Smith L.E.H.: Increased dietary intake of ω-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal
an-giogenesis, Nat. Med. 2007; 13: 868-873. – 20. Bento A.F., Claudino R.F., Dutra R.C., Marcon R, Calixto
J.B.: Omega-3 fatty acid-derived mediators 17(R)-hydroxy docosahexaenoic acid, aspirin-triggered
resol-vin D1 and resolresol-vin D2 prevent experimental colitis in mice, J. Immunol. 2011; 187: 1957-1969. 21. Chiang N., Fredman G., Backhed F., Oh S.F., Vickery T., Schmidt B.A., Serhan C.N.: Infection regulates pro-resolving mediators that lower antibiotic requirements, Nature 2012; 484: 524-529. – 22.
Serhan C.N., Gotlinger K., Hong S., Lu Y., Siegelman J., Baer T., Yang R., Colgan S.P., Petasis N.A.:
Anti-infl ammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1, and its natural stereoisomers: Assignments of dihydroxy-containing docosatrienes, J. Immunol. 2006; 176: 1848-1859. – 23. Levy B.D., Kohli P.,
Got-linger K., Haworth O., Hong S., Kazani S., Israel E., Haley K.J., Serhan C.N.: Protectin D1 is generated
in asthma and dampens airway infl ammation and hyperresponsiveness, J. Immunol. 2007; 178: 496–502. – 24. Marcheselli V.L., Hong S., Lukiw W.J., Hua Tian X., Gronert K., Musto A., HardyM., Gimenez J.M.,
Chiang N., Serhan C.H., Bazan N.G.: Novel docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated
leukocyte infi ltration and proinfl ammatory gene expression, J. Biol. Chem. 2003; 278: 43807-43817. – 25.
Lukiw W.J., Cui J.-G., Marcheselli V.L., Bodker M., Botkjaer A., Gotlinger K.,Serhan C.N., Bazan N.G.:
A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease, J. Clin. Invest. 2005; 115: 2774-2783.
