FOSFOMYCYNA W POSTACI DOŻYLNEJ CO WNOSI DO LECZENIA
ZAKAŻEŃ?
FOSFOMYCIN INTRAVENOUSLY WHAT IT BRINGS TO THE TREATMENT OF INFECTIONS
ORCID*: 0000-0002-1224-1560 | 0000-0003-3688-1877
1 Katedra i Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
} BEATA KOWALSKAKROCHMAL
Katedra i Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211A, 50-556 Wrocław, e-mail: beata.kowalska-krochmal @umed.wroc.pl
Wpłynęło: 04.09.2020 Zaakceptowano: 22.09.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020024 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: Fosfomycyna należy do najstarszych antybiotyków, choć w postaci dożylnej dostępna jest w Polsce dopiero od roku. Właściwości tego leku w formie dożylnej znacznie różnią się od postaci doustnej. Fosfomycyna podawana dożylnie ma znacznie szersze wska-zania do stosowania z uwagi na bardzo dobrą penetrację do narządów i szeroki zakres dzia-łania. Wyróżnić można możliwość penetracji do komórek w biofilmie oraz aktywność wobec wieloopornych szczepów, w tym karbapenemazo-dodatnich. Niestety odnośnie fosfomycyny łatwo może dojść także do selekcji oporności w trakcie monoterapii antybiotykiem, w związ-ku z czym wskazane jest stosowanie terapii skojarzonej. Konieczna jest też ocena wrażliwo-ści na ten chemioterapeutyk w celu optymalizacji terapii i monitorowania narastania oporno-ści bakterii. W niniejszej pracy przedstawiono charakterystykę mikrobiologiczną i farmakolo-giczną fosfomycyny.
SŁOWA KLUCZOWE: fosfomycyna i.v., parametry mikrobiologiczne i farmakologiczne, szcze-py wielooporne, terapia skojarzona
ABSTRACT: Fosfomycin is one of the oldest antibiotics, although it has been available intra-venously in Poland for a year. Its properties differ significantly from the oral form. It has much wider indications for use due to its very good penetration into organs and a wide range of ac-tion. It is distinguished by its ability to penetrate into cells in the biofilm and its activity against multi-resistant strains, including carbapenemase-positive strains. Unfortunately, it is also easy to select fosfomycin resistance during monotherapy with an antibiotic, hence its use in com-bination therapy. It is also necessary to assess the susceptibility to fosfomycin in order to opti-mize the therapy and monitor the development of bacterial resistance. The paper presents the microbiological and pharmacological characteristics of fosfomycin.
KEY WORDS: combination therapy, fosfomycin i.v., microbiological and pharmacological pa-rameters, multi-resistant strains
WSTĘP
Mała liczba nowych antybiotyków i stale narastająca le-kooporność bakterii sprawia, że poszukiwane są skuteczne opcje terapeutyczne wśród znanych już leków, które z róż-nych względów były w ograniczonym stopniu stosowane i z tych też powodów rzadko selekcjonowały szczepy opor-ne. Takim antybiotykiem okazała się kolistyna, bez której obecnie leczenie zakażeń szpitalnych wieloopornymi pa-łeczkami Gram-ujemnymi właściwie nie istnieje. Od kilku lat na nowo odkrywana jest także fosfomycyna. W Polsce ten antybiotyk znany jest od dawna, ale w postaci doustnej
(trometamol fosfomycyny), zarezerwowanej jedynie do nie-powikłanych zakażeń układu moczowego (ZUM). W do-bie szczepów wieloopornych znaczenia nabrała jednak for-ma dożylna leku, dostępna do niedawna w nielicznych kra-jach, takich jak: Niemcy, Grecja, Francja, Hiszpania, Holan-dia, Austria, Wielka Brytania; a od sierpnia 2019 roku tak-że w Polsce. Fosfomycyna parenteralna ma odmienne wła-ściwości od doustnej, rozszerzające znacznie wskazania do stosowania tego antybiotyku, oraz możliwości skutecznego leczenia ciężkich zakażeń w różnych grupach wiekowych. Wykazuje wysoką skuteczność wobec wieloopornych szcze-pów bakterii.
Fosfomycyna pierwotnie została nazwana fosfonomycy-ną. Jest wytwarzana przez liczne szczepy promieniowców, takie jak: Streptomyces fradiae i Streptomyces wedmorensis. Substancję tę opisano po raz pierwszy stosunkowo dawno, w 1969 roku w Hiszpanii, zaś w praktyce klinicznej po raz pierwszy została zastosowana w 1971 roku.
Fosfomycyna [(2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propandiolo) (2R-cis)-(3- metyloksyranilo) fosfonian] jest antybiotykiem o małej cząsteczce, należącym do grupy pochodnych kwa-su fosfonowego (Ryc. 1) [1, 2, 4, 13, 14].
MECHANIZM DZIAŁANIA FOSFOMYCYNY
Fosfomycynę charakteryzuje jeden podstawowy mecha-nizm farmakodynamiczny, który jest związany z hamo-waniem pierwszego etapu syntezy peptydoglikanu. Anty-biotyk jest transportowany z udziałem permeaz, do któ-rych zalicza się transporter glicerolo-3-fosforanu (G3P) oraz transporter glukozo-6-fosforanu (G6P). Fosfomycy-na, penetrując do wnętrza komórki bakteryjnej, wykazu-je zdolność do hamowania aktywności enzymu transfe-razy UDP-N-acetyloglukozamino-enolopirogronianowej (MurA), który odpowiada za powstawanie kwasu N- -acetylomuraminowego (prekursor peptydoglikanu) po-przez zdolność wiązania N-acetyloglukozaminy i fosfoeno-lopirogronianu. Strukturalnie jest zaliczana do analogów fosfoenolopirogronianu, z obecnym w strukturze leku pier-ścieniem epoksydowym, który jest kluczowy dla mechani-zmu farmakodynamicznego działania antybiotyku. Posia-da także w swojej strukturze grupę fosfonową. Antybiotyk ten tworzy wiązanie kowalencyjne z MurA, powodując jej inhibicję, w następstwie czego dochodzi do lizy komórek
bakterii. Fosfomycyna jest antybiotykiem bakteriobójczym. Warto przypomnieć, że zarówno bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne wymagają do syntezy peptydoglikanu powstania kwasu N-acetylomuraminowego, a zatem jest to jeden z najskuteczniejszych mechanizmów działania bakte-riobójczego oraz istotny element szerokiego spektrum dzia-łania antybiotyku. Co więcej, mechanizm ten w istotny spo-sób wpływa na praktyczne możliwości łączenia fosfomycy-ny z infosfomycy-nymi lekami przeciwbakteryjfosfomycy-nymi w terapii skojarzo-nej [1, 3, 13, 16, 18, 22, 37]. Jest także elementem, który po-woduje brak możliwości powstawania oporności krzyżowej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.
ZAKRES DZIAŁANIA
Zgodnie z danymi z literatury – w tym z dokumentem opublikowanym na stronach Europejskiej Agencji ds. Le-ków (ang. European Medicines Agency – EMA) – fosfomy-cyna może wykazywać aktywność wobec:
• Gram-dodatnich bakterii, takich jak: Staphylococ-cus aureus, w tym MRSA (ang. methicillin-resistant S. aureus), Staphylococcus epidermidis, w tym MRSE (ang. methicillin-resistant S. epidermidis), Streptococ-cus pneumoniae, w tym penicylinoopornych szczepów (ang. penicillin-resistant S. pneumoniae – PRSP), En-terococcus spp., w tym szczepów wankomycynoopor-nych (ang. vancomycin-resistant Enterococcus – VRE), Peptostreptococcus;
• Gram-ujemnych bakterii, takich jak: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citro-bacter spp., Proteus spp., Providencia rettgeri, Neisseria meningitidis [6, 12, 36].
Ryc. 1. Porównanie cząsteczki fosfomycyny z innymi antybiotykami. O O O O O O O O O O O O O O O O O O HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HN HN HN HN NH2 HO N H N H H N H N Cl Cl Teikoplanina O OO O O O O O O O O O O O HO HO HO HO HO HN NH2 H2N NH HO HO HO HO HO Cl Cl Wankomycyna N H NH N H H N HN O O O O F N N Linezolid H N O O O O O N N NH2 H H HO HO HO HO Tygecyklina N H H N OH O O O N H S Benzylopenicylina H N Fosfomycyna P O O O -O -CH3 Na+ Na+
Dodatkowo według Williams oraz Cao i wsp. fosfomycy-na obejmuje też swoim działaniem Streptococcus pyogenes i Streptococcus agalactiae, a również Salmonella spp., nato-miast według Falagas i wsp. także Peptostreptococcus spp. i Helicobacter pylori [6, 14, 36]. Jednak – zgodnie z reko-mendacjami EUCAST (ang. European Committee on An-timicrobial Susceptibility Testing) z 2020 roku – antybiotyk ten nie działa wobec Enterococcus spp. i Streptococcus z gr. A i B, a dane na temat aktywności wobec S. pneumoniae i Haemophilus spp. są niewystarczające [11]. Większość au-torów jest natomiast zgodna, że fosfomycyna nie wykazuje działania, z uwagi na naturalną oporność szczepów, wobec: Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Mor-ganella morganii, Bacteroides spp., Staphylococcus saprophy-ticus oraz Staphylococcus capitis [6, 14, 36]. Diez-Aguilar i Canton zaznaczyli też możliwą aktywność in vivo wobec Listeria monocytogenes – mimo jej braku w warunkach in vitro [9]. Okazuje się, że bakteria ta in vitro jest oporna na fosfomycynę z powodu syntezy enzymu FosX inaktywują-cego antybiotyk oraz niezdolności wniknięcia do komór-ki bakteryjnej. W warunkach in vivo sytuacja zmienia się, gdyż L. monocytogenes produkuje permeazę G6P, która uła-twia wniknięcie antybiotyku do miejsca docelowego dzia-łania. W dokumentach zatwierdzonych przez EMA oraz na stronie EUCAST, a także w wielu publikacjach wskazuje się też na potencjalną aktywność fosfomycyny wobec Pseudo-monas aeruginosa [9–12, 14, 36]. Zaznacza się jednak nie-wielką skuteczność tego antybiotyku w przypadku stosowa-nia w monoterapii. Wynika to z produkcji przez tę niefer-mentującą pałeczkę enzymu FosA, który inaktywuje fosfo-mycynę, oraz z braku systemu transportu białek typu UhpT aktywowanych przez G6P. Pseudomonas aeruginosa posia-da system białek GlpT indukowany przez G3P, przez któ-ry omawiany antybiotyk może wniknąć do komórki bak-terii. Zgodnie z danymi z literatury, fosfomycyna może być skuteczna wobec P. aeruginosa jedynie w terapii skojarzo-nej. Dodatkowo Hirakawa i wsp. wykazali, że omawiany antybiotyk lepiej działa w warunkach obniżonej zawartości tlenu, co może wpływać na wzrost jego aktywności wobec P. aeruginosa w takich warunkach [19]. Autorzy ci w ba-daniach in vitro stwierdzili 8-krotnie niższe wartości MIC fosfomycyny dla P. aeruginosa w przypadku hodowli pro-wadzonej w warunkach beztlenowych niż tlenowych (MIC 8 vs. 64 mg/l) oraz 4,5-krotnie wyższą ekspresję białek GlpT wpływających na zwiększoną kumulację wewnątrzkomór-kową antybiotyku.
PENETRACJA FOSFOMYCYNY PRZEZ BIOFILM
BAKTERYJNY
W literaturze dostępne są przede wszystkim dane doty-czące penetracji fosfomycyny przez biofilm tworzony przez
P. aeruginosa i S. aureus. Jak już wspomniano wcześniej, ak-tywność omawianego antybiotyku ulega zwiększeniu w wa-runkach beztlenowych, a takie warunki są też charaktery-styczne dla struktury biofilmu. Jeśli weźmie się pod uwagę doniesienia, że w tych warunkach u szczepów P. aeruginosa zwiększa się również ekspresja białek transportowych GlpT dla fosfomycyny, to nie dziwią wyniki badań wskazujące na aktywność fosfomycyny wobec komórek biofilmowych [19]. Skuteczność antybiotyku wobec biofilmu P. aerugino-sa wykazali m.in. Wang i wsp. w publikacji z 2019 roku [33]. W badaniach in vitro na szczepach klinicznych pochodzą-cych z zakażeń implantów stawów dowiedziono, że kom-binacja fosfomycyny z gentamycyną lub z cyprofloksacyną przyniosła synergistyczne działanie wobec 57% szczepów. Wykazano, że synergizm osiągnięto również wtedy, gdy szczep był oporny na gentamycynę, jednak takiego efek-tu nie uzyskano w przypadku oporności na fosfomycynę. Prawdopodobnie pożądany klinicznie synergizm fosfomy-cyny z cyprofloksacyną lub gentamycyną wynika z hamo-wania syntezy ściany komórkowej przez fosfomycynę i ła-twiejszego dotarcia w większym stężeniu fluorochinolonu lub aminoglikozydu do miejsca docelowego działania [8, 21, 25, 26, 33]. Mikunija i wsp. wskazywali, że fosfomycyna może być aktywna wobec komórek biofilmowych pozosta-jących w fazie stacjonarnej i ma zdolność wnikania w głęb-sze warstwy biofilmu, co również zawdzięcza niewielkim rozmiarom cząsteczki [25]. Cyprofloksacyna – według ba-dań Wang i wsp. – cechuje się lepszą penetracją przez bio-film niż fosfomycyna, ale z kolei jej działanie ogranicza śro-dowisko beztlenowe oraz narastająca oporność na fluoro-chinolony [33]. Gentamycyna wymaga z kolei komórek w fazie logarytmicznego wzrostu, a jej transport aktywny jest ściśle zależny od tlenu. Dlatego też skojarzona terapia wobec P. aeruginosa z udziałem fosfomycyny jest wyszcze-gólniana jako jedna z kluczowych. Według MacLeod i wsp. fosfomycyna, wzmacniając aktywny transport aminogliko-zydu (w tych badaniach tobramycyny), wpływa tym samym na silniejszy efekt hamowania białek, a następnie bakterio-bójczość i obniżenie narastania lekooporności [21]. Auto-rzy ci dowiedli skuteczności kombinacji fosfomycyny z to-bramycyną w inhalacji wobec biofilmu tworzonego przez P. aeruginosa w dolnych drogach oddechowych. Również wobec biofilmu tworzonego na implantach stawów przez E. coli wykazano in vitro najwyższą skuteczność połącze-nia fosfomycyny z gentamycyną – synergizm u 75% bada-nych szczepów [33]. W badaniach z 2013 roku wykonabada-nych przez międzynarodowy zespół Corvec i wsp. wykazano z kolei, że najlepszy efekt w eradykacji biofilmu E. coli przy-nosi połączenie fosfomycyny z kolistyną – synergizm 67%, natomiast skojarzenie z gentamycyną – 40% [8]. Dodatko-wo fosfomycyna była jedynym antybiotykiem, który poje-dynczo był w stanie eliminować biofilm, choć w niewielkim odsetku – u 17% szczepów.
Udokumentowana jest również aktywność fosfomycyny wobec biofilmu S. aureus [7, 9, 24, 27, 32]. Stwierdzono sku-teczność tego antybiotyku w połączeniu z linezolidem, dap-tomycyną i ryfampicyną [7, 27, 24, 32].
AKTYWNOŚĆ WOBEC WIELOOPORNYCH
SZCZEPÓW BAKTERII
Większość szczepów wieloopornych z rzędu Enterobacte-rales, jak też z rodzaju Staphylococcus i Enterococcus wyka-zuje wrażliwość na fosfomycynę w warunkach in vitro. Ak-tywność wobec bakterii z różnymi mechanizmami oporno-ści przedstawiono w Tabeli 1 [4, 5, 16, 20, 23, 35].
MECHANIZMY OPORNOŚCI BAKTERII NA
FOSFOMYCYNĘ
Oporność na fosfomycynę nie jest zjawiskiem częstym, jakkolwiek opisuje się cztery możliwe sposoby nabycia przez bakterie takiej oporności [6, 10, 14]:
• zaburzenie penetracji do miejsca docelowego; • zmiany w miejscu docelowym – MurA; • nadprodukcja MurA;
• enzymatyczna modyfikacja cząsteczki antybiotyku. Zaburzenia penetracji wynikają z mutacji w genach ko-dujących systemy białek transportowych dla fosfomycyny GlpT i UhpT. Ekspresja tych białek jest zależna od wyso-kiego poziomu cAMP, który jest regulowany przez cyklazę
CyaA lub fosfotransferazę PtsI; mutacja w tych enzymach prowadzi do oporności na fosfomycynę.
Drugi z mechanizmów oporności polega na mutacjach doprowadzających do zmiany miejsca docelowego działa-nia, jakim jest transferaza enolopirogronowa UDP-N acety-loglukozaminy, czyli MurA, w wyniku czego antybiotyk tra-ci powinowactwo do receptora.
Kolejny też dotyczy miejsca docelowego, jednak wynika z naprodukcji MurA, a nie jego modyfikacji. Mechanizm ten jest rzadko uruchamiany przez bakterie.
Ostatni z mechanizmów to produkcja enzymów o cha-rakterze metaloenzymów, które zdolne są do zmian czą-steczki fosfomycyny w wyniku rozbicia pierścienia oksira-nilowego. Wyróżnia się 4 typy enzymów: FosA, FosB, FosX i FomB. FosA jest transferazą przyłączającą glutation do czą-steczki antybiotyku, zależną od jonów K+ i Mn2+, kodowaną
przez gen fosA. FosB jest transferazą katalizującą dodatnie bacilithiolu, zależną do jonów Mg2+ i Mn2+, kodowaną przez
gen fosB. FosX jest hydrolazą zależną do jonów Mn2+
kodo-waną przez gen fosX. FomB (FosC) katalizuje dodanie grupy fosforanowej do fosfomycyny i tym samym inaktywację an-tybiotyku. Geny fosA są przenoszone na plazmidach i mogą występować obok genów odpowiedzialnych za produkcję enzymów ESBL (blactx-M) czy karbapenemaz (blaNDM, blakpc), co może prowadzić do oporności na różne antybiotyki jed-nocześnie. Enzymy FosA produkowane są przede wszyst-kim przez bakterie Gram-ujemne, FosB przez Staphylococ-cus, Enterococcus oraz Bacillus subtilis, FosX przez Listeria monocytogenes, a FosC (FomB) przez Pseudomonas syringae i sporadycznie P. aeruginosa [9, 14].
Rodzaj/gatunek bakterii Liczba badanych szczepów Odsetek (%) szczepów
wrażliwych Źródło ESBL-dodatnie E. coli 24 100 [23] 22 100 [16] 100 98 [5] 775 96 [4] 356 93 [24] K. pneumoniae 21 100 [16] 201 88 [4] 50 86 [5] Karbapenemazo-dodatnie E. coli 11 82 [16] K. pneumoniae 12 83 [16] 56 78 [23]
Karbapenemooporne, w tym karbapenemazo-dodatnie
Enterobacteriaceae 107 78 [20] Niewrażliwe na meropenem P. aeruginosa 20 MIC50=32 MIC90=128 [16] Metycylinooporne S. aureus 101 99 [16]
Tabela 1. Wrażliwość wieloopornych szcze-pów bakterii na fosfomycynę.
Ważną cechą charakterystyczną dla pałeczek Gram- -ujemnych, a nawet Streptococcus pneumoniae, jest heterogenna oporność na fosfomycynę. Bakterie prezentują niewielką subpo-pulację z obniżoną wrażliwością lub opornością na antybiotyk, izolowaną z częstością 10-7–10-5, dla której wartości MIC
miesz-czą się w zakresie 32–64 mg/l. Mogą też prezentować znacznie bardziej oporne komórki (MIC 512–1024 mg/l), ale izolowa-ne znacznie rzadziej – 10-11–10-7 [9]. Wykazano, że ryzyko
prze-trwania subpopulacji opornej rośnie przy monoterapii fosfomy-cyną. Z tych też względów antybiotyk powinien być stosowa-ny w terapii skojarzonej oraz w wysokich dawkach [9, 28, 30].
OZNACZANIE WRAŻLIWOŚCI BAKTERII NA
FOSFOMYCYNĘ
Ocena wrażliwości bakterii na fosfomycynę nie jest prosta. Najbardziej wiarygodna jest, pracochłonna i trudna do za-adaptowania w rutynowej diagnostyce, metoda rozcieńczeń antybiotyku w podłożu stałym. Jest to metoda referencyjna, jako jedyna uznawana przez amerykański instytut CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) i najbardziej za-lecana przez europejską organizację EUCAST [37]. Jedynie dla szczepów E. coli obie instytucje dodatkowo dopuszczają metodę dyfuzyjno-krążkową. W Europie, zgodnie z EUCAST, a także zgodnie z polskimi zaleceniami Krajowego Ośrod-ka Referencyjnego ds. Oceny Lekowrażliwości (KORLD), do oznaczenia wrażliwości na fosfomycynę bakterii z rzędu Enterobacterales, P. aeruginosa i Staphylococcus spp. dopusz-czono również metodę z użyciem pasków wysyconych gra-dientem stężeń antybiotyku [11, 31]. Ta ostatnia jest dosko-nale znana laboratoriom mikrobiologicznym i łatwa do wy-konania, choć w przypadku fosfomycyny nastręcza trudności związanych z odczytem wyniku testu. Wiadomo, że nie nale-ży uwzględniać w odczycie wartości MIC kolonii rosnących w strefie zahamowania wzrostu bakterii. Zasady odczytu MIC fosfomycny, czytelnie zobrazowane na rycinach, można zna-leźć m.in. w materiałach firmy Liofilchem [17]. Podobnie nie należy uwzględniać wtórnego wzrostu kolonii E. coli w strefie zahamowania wzrostu uzyskanej metodą dyfuzyjno-krążko-wą [11]. Przy interpretacji wyników uzyskanych metodą pa-skową trzeba też liczyć się z odmiennymi wartościami MIC od stwierdzanych metodą rozcieńczeń w agarze. Obecnie ta-kie oznaczenia wrażliwości na fosfomycynę wykonywane są sporadycznie, trudno więc jest ocenić jak duży błąd niesie ze sobą metoda paskowa. Według niektórych autorów wartości
MIC ocenione paskami są wyższe od stwierdzonych w me-todzie referencyjnej, a więc częściej z ich udziałem stwierdza się szczepy oporne na fosfomycynę [15]. Autorzy ci sugeru-ją, aby szczepy uznane za oporne w metodzie paskowej wery-fikować testem rozcieńczeń w agarze [15]. W celu uzyskania wiarygodnych wyników oceny wrażliwości na fosfomycynę niezwykle ważne jest uwzględnienie w badaniu glukozo-6-fo-sforanu (G6P), który albo dodaje się do podłoża w ilości 25 mg/l w przypadku metody rozcieńczeń w agarze, albo nakra-pia się na krążki z fosfomycyną w ilości 50 μg, albo stosuje się paski wysycone 25 μg G6P. Brak uwzględnienia w bada-niu tego związku wiąże się z wyższymi wartościami MIC lub mniejszą strefą zahamowania wzrostu bakterii i tym samym fałszywymi wynikami oznaczeń [9]. Zasady interpretacji wy-ników oznaczeń wrażliwości bakterii na fosfomycynę zgodnie z wytycznymi EUCAST przedstawiono w Tabeli 2 [11].
WSKAZANIA DO STOSOWANIA
W chwili obecnej stosowanie fosfomycyny podawanej dożylnie jest rekomendowane głównie w leczeniu zakażeń, które są wywoływane przez bakterie wielolekooporne.
Fosfomycyna w postaci dożylnej, dzięki najmniejszej wśród wszystkich antybiotyków hydrofilowej cząsteczce, po-siada optymalne właściwości farmakokinetyczne, w tym ulega efektywnej dystrybucji do wielu tkanek, co czyni ją antybio-tykiem o wysokiej skuteczności klinicznej, szczególnie tam, gdzie inne antybiotyki mogą ulegać suboptymalnej penetra-cji. Omawiany lek osiąga stężenia terapeutyczne w: surowi-cy, nerkach, płucach, kościach, zastawkach serca, pęcherzu moczowym, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych. Przenika przez łożysko, a także przez barierę krew-mózg, co daje wysokie stężenie antybiotyku w płynie mózgowo- -rdzeniowym (PMR) i może być wykorzystywana w leczeniu zakażeń OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Wykazuje tak-że bardzo dobrą penetrację do zmian ropnych, w których nie ulega hydrolizie – w przeciwieństwie do większości antybioty-ków beta-laktamowych. Wykazano także, że fosfomycyna po-siada in vitro efekt poantybiotykowy w stosunku do pałeczek Escherichia coli i Proteus mirabilis [1, 18, 22, 34].
Wybór antybiotyku w praktyce klinicznej musi uwzględ-niać nie tylko parametry mikrobiologiczne, lecz także – przede wszystkim – kliniczne. W praktyce obserwuje się nierzadko brak uwzględniania profilu PK/PD antybiotyku, co w konse-kwencji może doprowadzić do nieskuteczności klinicznej, a co
Drobnoustrój MIC (mg/l) Średnica strefy zahamowania
S≤ R> S≥ R<
Enterobacterales 32 32 – –
Tylko E. coli 32 32 24 24
Pseudomonas aeruginosa 128* 128 12* 12
Tabela 2. Zasady interpretacji wyników oce-ny wrażliwości na fosfomycynę zgodnie z EU-CAST (v. 10). Opracowane według [11]. * punkt odcięcia dla szczepów dzikich, jeśli wartość MIC fosfomycyny dla P. aeruginosa nie przekracza 128 mg/l lub strefa wynosi co najmniej 12 mm, to istnieje możli-wość zastosowania antybiotyku w terapii skojarzeniowej.
więcej – także do narastania oporności na stosowane antybio-tyki. Warto przypomnieć, że badanie lekowrażliwości drob-noustrojów wykonywane jest in vitro, a zatem w żaden spo-sób nie odnosi się do specyfiki leczonego pacjenta i może pro-wadzić do błędnych decyzji wyboru antybiotyku. Dlatego też zawsze racjonalna farmakoterapia musi uwzględniać zarów-no kryteria mikrobiologiczne, jak i farmakologiczne. W Tabe-li 3 zebrano istotne elementy postępowania przy wyborze an-tybiotyku, które mogą wpływać na skuteczność prowadzone-go leczenia przeciwbakteryjneprowadzone-go.
PROFIL FARMAKOKINETYCZNY
Infuzja dożylna w dawce 4 g i 8 g fosfomycyny powodu-je osiągnięcie maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax), wynoszącego odpowiednio 200 i 400 μg/ml. Okres półtrwa-nia w osoczu wynosi około 2 godzin, natomiast u pacjentów w stanie krytycznym może ulegać wydłużeniu do 3,6–3,8 go-dziny, jednak dotyczy to podania pojedynczej dawki wysoko-ści 8 g. Objętość dystrybucji leku wynosi 0,30 l/kg masy ciała. Fosfomycyna dobrze penetruje do tkanek, charakteryzuje ją liniowy profil farmakokinetyczny, co ułatwia kalkulację da-wek terapeutycznych u poszczególnych pacjentów. Lek osią-ga wysokie stężenia w osią-gałce ocznej, kościach, wydzielinach
z ran, mięśniach, skórze właściwej, tkance podskórnej, płu-cach, żółci oraz gruczole krokowym. U pacjentów z zapa-leniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie PMR osiąga 30–50% stężenia w surowicy. Fosfomycyna przenika przez barierę łożyskową. Nieznaczne ilości występowały w mleku ludzkim (5–8% stężenia w surowicy). Antybiotyk w uzasad-nionych klinicznie przypadkach może być stosowany u cię-żarnych, co wynika między innymi z mechanizmu farma-kodynamicznego działania antybiotyku. Wiązanie z białka-mi jest bardzo niskie. Fosfomycyna nie ulega metabolizmo-wi w wątrobie i krążeniu jelitowo-wątrobowemu, co metabolizmo-wiąże się z brakiem akumulacji leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Eliminacja leku odbywa się drogą nerko-wą, 80–90% dawki fosfomycyny jest eliminowane przez ner-ki w ciągu 10 godzin po jednorazowym podaniu dożylnym. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kre-atyniny ≥40 ml/minutę) około 50–60% dawki całkowitej jest wydalane w ciągu pierwszych 3–4 godzin. Jak już wspomnia-no, fosfomycyna dobrze penetruje do skóry i tkanek mięk-kich, kości, płynu otrzewnowego, żółci; stężenie w tkan-ce płucnej wynosi około 50–60% stężenia w surowicy, na-tomiast w wydzielinie oskrzelowej 13–20% stężenia w suro-wicy. W tkance podskórnej i mięśniach stężenie fosfomycy-ny wynosi około 70% stężenia, jakie osiąga lek w surowicy.
Czynnik mogący modyfi-kować efekty działania le-ków przeciwbakteryjnych
Konsekwencje kliniczne, możliwości modyfikacji terapii
Interpretacja mikrobiolo-giczna bez uwzględnienia czynników farmakologicz-nych – farmakodynamika + farmakokinetyka
Badanie mikrobiologiczne jest przeprowadzane w warunkach in vitro, nie uwzględnia specyfiki miejsca, w którym toczy się zakażenie oraz parame-trów dystrybucyjnych zastosowanego antybiotyku. Warto przypomnieć, że porównywanie wartości MIC różnych antybiotyków może prowadzić do błędnego wyboru leku przeciwbakteryjnego, są to wartości nieporów-nywalne
Cechy pacjenta Czynniki, które mogą modyfikować skuteczność oraz dawkowanie le-ków przeciwbakteryjnych: otyłość, szczególne okresy w życiu, takie jak ciąża i okres karmienia piersią, a także wiek pacjenta. Dawkowanie musi uwzględniać cechy pacjenta, a nie tylko dane z ChPL, ponieważ dawko-wanie w ChPL jest określone w odniesieniu do pacjenta populacyjne-go, a zatem nie dotyczy specyficznych grup chorych, takich jak: pacjen-ci otyli, dziepacjen-ci, pacjenpacjen-ci z niewydolnośpacjen-cią narządową, co więcej jest opar-te o farmakokinetyczny model jednokompartmentowy. Profil wskazań do stosowania określonych leków przeciwbakteryjnych może być tak-że modyfikowany w oparciu o indywidualizację wskazań, jak i dawkowa-nia w oparciu o indywidualne cechy pacjenta. Należy pamiętać, że u osób w ciężkim stanie klinicznym, szczególnie tych, którzy są hospitalizowani na OIT, dochodzi do ujawnienia istotnych dla przebiegu leczenia elemen-tów patofarmakokinetyki
Choroby współistniejące W praktyce obserwuje się możliwość występowania interakcji lek-choro-ba, co oznacza, że współchorobowość może modyfikować efektywność działania antybiotyków, może także wpływać na ich dawkowanie Stosowana terapia i jej
wpływ na leczenie prze-ciwbakteryjne
Zawsze należy ocenić wpływ jednoczasowo stosowanej terapii na pro-fil farmakokinetyczny leków przeciwbakteryjnych, należy pamiętać o po-tencjalnych interakcjach z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami. Techniki zewnątrzustrojowe, ECMO, płynoterapia, diuretykoterapia mogą modyfikować zarówno objętość dystrybucji oraz parametry eliminacyjne leków przeciwbakteryjnych, co należy uwzględnić zarówno w wysokości dawki, jak i w przedziale dawkowania
Tabela 3. Postępowanie przy wyborze an-tybiotyku, mogące mieć wpływ na skutecz-ność prowadzonego leczenia przeciwbakte-ryjnego.
Ze względu na małą cząsteczkę lek jest usuwany z krążenia w trakcie hemodializy. Należy pamiętać, że w przypadku do-żylnego stosowania leku czas trwania infuzji powinien wy-nosić co najmniej 15 minut w przypadku dawki 2 g, co naj-mniej 30 minut w przypadku dawki 4 g i co najnaj-mniej 60 mi-nut w przypadku dawki 8 g. Efekt bakteriobójczy leku jest za-leżny od czasu, w którym stężenie fosfomycyny jest większe od MIC dla danego patogenu (T>MIC) [18, 22, 34].
DAWKOWANIE W PRAKTYCE KLINICZNEJ
DROGĄ DOŻYLNĄ
Dawkowanie w praktyce klinicznej drogą dożylną pre-zentuje się następująco:
• zapalenie szpiku kostnego – 12–24 g w 2–3 dawkach podzielonych;
• powikłane zakażenie układu moczowego – 12–16 g w 2–3 dawkach podzielonych;
• szpitalne zapalenie płuc – 24 g w 3 dawkach podzie-lonych;
• bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – 24 g w 3–4 dawkach podzielonych.
Aktualnie dożylna postać fosfomycyny posiada rejestra-cję do leczenia: zapalenia szpiku kostnego, powikłanych za-każeń układu moczowego, szpitalnych zaza-każeń dolnych dróg oddechowych, bakteryjnego zapalenia opon mózgo-wo-rdzeniowych, a także bakteriemii wtórnej w wyżej wy-mienionych zakażeniach. Szczególnie istotne jest dawkowa-nie w przypadku zapalenia płuc oraz zapalenia opon mó-zgowo-rdzeniowych z uwagi na znaczną stratę dystrybucyj-ną. W obydwu przypadkach zakażeń dawka dobowa u pa-cjentów z prawidłową funkcją nerek nie powinna być niż-sza niż 24 g. Fosfomycyna jest rekomendowana także w le-czeniu gronkowcowego infekcyjnego zapalenia wsierdzia
(IZW) przez European Society of Cardiology, natomiast jej skuteczność w IZW wywołanym przez paciorkowce ziele-niące może być nieefektywna [18, 34].
ANTYBIOTYKOTERAPIA SKOJARZONA
Z UŻYCIEM FOSFOMYCYNY
W przypadku terapii skojarzonej można w stosunku do określonych patogenów uzyskać działanie synergiczne lub addycyjne. Fosfomycyna może także być używana w sytu-acji, gdy profil potencjalnych działań niepożądanych nie jest akceptowalny z powodu stanu klinicznego pacjenta, cho-rób współistniejących czy innych jednoczasowo stosowa-nych leków z uwagi na możliwość sumowania się toksycz-ności narządowej. Biorąc pod uwagę parametry farmakoki-netyczne oraz profil dystrybucji, fosfomycynę można stoso-wać w sytuacjach, gdy ze względu na penetrację innych le-ków przeciwbakteryjnych do miejsca, gdzie toczy się infek-cja, nie jest możliwe uzyskanie skutecznych stężeń terapeu-tycznych. O wyborze fosfomycyny należy myśleć w sytu-acji, gdy brak jest odpowiedzi klinicznej na inne stosowa-ne wcześniej leki przeciwbakteryjstosowa-ne. Należy unikać monote-rapii z użyciem fosfomycyny z wyjątkiem infekcji dróg mo-czowych wywołanych np. przez Enterococcus faecium HLA-R,VRE, gdy dostępne są bardzo ograniczone inne opcje tera-peutyczne [1, 18, 34].
Obecnie w praktyce zalecane jest skojarzenie fosfomycy-ny z infosfomycy-nymi lekami przeciwbakteryjfosfomycy-nymi w sytuacji, gdy za-leży na osiągnięciu efektu addycyjnego lub synergicznego. Należy pamiętać, że profil farmakokinetyczny łączonych le-ków z fosfomycyną musi zapewniać wysoką skuteczność te-rapeutyczną w kompartmencie, w którym toczy się infekcja. W Tabeli 4 zebrano aktualnie dostępne możliwości stosowa-nia fosfomycyny w terapii skojarzonej [1, 18, 22, 34].
Patogen Efekt synergiczny przy skojarzeniu z fosfomycyną Efekt addycyjny przy skojarzeniu z fosfomycyną
S. aureus MRSA Wankomycyna, tygecyklina, ceftarolina, linezolid,
daptomycyna
Aminoglikozydy Wankomycynooporne enterokoki (VRE) Ampicylina (w przypadku E. faecalis),
daptomycy-na, teikoplanidaptomycy-na, linezolid, tygecyklina
Nitrofurantoina, nitroksolina
E. coli i K. pneumoniae wytwarzające
szerokospek-tralne beta-laktamazy (ESBL)
Karbapenemy, tygecyklina, kolistyna, aztreonam (dotyczy E. coli), aminoglikozydy, ceftazydym/awi-baktam, ceftolozan/tazobaktam
K. pneumoniae MDR Karbapenemy, aztreonam, tygecyklina
K. pneumoniae oporne na antybiotyki z grupy
kar-bapenemów
Karbapenemy, kolistyna, tygecyklina, ceftazydym/ awibaktam, ceftolozan/tazobaktam
Aminoglikozydy
Enterobacterales wytwarzające
metalo-beta-lakta-mazy, w tym NDM-1
Kolistyna, tygecyklina
P. aeruginosa szczepy wielolekooporne Karbapenemy, tygecyklina, kolistyna, aztreonam
ceftazydym/awibaktam, ceftolozan/tazobaktam
Aminoglikozydy
Acinetobacter produkujący karbapenemazę OXA-23 Kolistyna, tygecyklina, sulbaktam (w Polsce
ampi-cylina z sulbaktamem)
POTENCJALNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE,
JAKIE MOGĄ WYSTĄPIĆ PODCZAS TERAPII
FOSFOMYCYNĄ
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w cza-sie leczenia są zaburzenia żołądkowo-jelitowe i reakcje w miej-scu wstrzyknięcia. Inne ważne działania obejmują hipokalie-mię i/lub hipernatrehipokalie-mię. Z rzadziej występujących działań nie-pożądanych należy pamiętać także o potencjalnych działaniach niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego, zaburze-niach smaku, możliwości wystąpienia bólu głowy oraz tachy-kardii, a także rzadko występujących zaburzeniach widzenia.
KLINICZNIE ISTOTNE INTERAKCJE Z INNYMI
JEDNOCZASOWO STOSOWANYMI LEKAMI
Ryzyko interakcji fosfomycyny z innymi lekami jest nie-wielkie. Należy jednak pamiętać, że w przypadku jednocza-sowego stosowania diuretyków pętlowych, w szczególności furosemidu, należy zachować odstęp pomiędzy podaniem fosfomycyny i diuretyków z uwagi na ryzyko przyspieszenia eliminacji fosfomycyny.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Avery LM, Sutherland CA, Nicolau DP. In vitro investigation of synergy among fosfomycin and parenteral antimicrobials against carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae. Diagnost Microbiol Infect Dis 2019;95(2):216–220.
2. Babiker A, Clarke L, Doi Y, Shields RK. Fosfomycin for treatment of multidrug- -resistant pathogens causing urinary tract infection: a real-world perspective and review of the literature. Diagnost Microbiol Infect Dis 2019;95(3):114856. 3. Bassetti M, Graziano E, Berruti M, Giacobbe DR. The role of fosfomycin for multi-drug-resistant Gram-negative infections. Curr Opin Infect Dis 2019;32(6):617–625. 4. Bijllaardt W, Schijffelen MJ, Bosboom R et al. Susceptibility of ESBL Escherichia
coli and Klebsiella pneumoniae to fosfomycin in the Netherlands and
compari-son of several testing methods including Etest, MIC test strip, Vitek2, Phoenix and disc diffusion. J Antimicrob Chemother 2018;73(9):2380–2387. 5. Bouxom H, Fournier D, Bouiller K, Hocquet D, Bertrand X. Which
non-car-bapenem antibiotics are active against extended-spectrum β-lactamase- -producing Enterobacteriaceae? Int J Antimicrob Agents 2018;52(1):100–103. 6. Cao Y, Peng Q, Li S, Deng Z, Gao J. The intriguing biology and chemistry of fosfomycin:
the only marketed phosphonate antibiotic. RSC Advances 2019;72(9):42204–42218. 7. Chai D, Liu X, Wang R, Bai Y, Cai Y. Efficacy of linezolid and fosfomycin in ca-theter-related biofilm infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus
aureus. Biomed Res Int 2016;2016:6413982.
8. Corvec S, Furustrand Tafin U, Betrisey B, Borens O, Trampuz A. Activities of fos-fomycin, tigecycline, colistin, and gentamicin against extended-spectrum-β- -lactamase-producing Escherichia coli in a foreign-body infection model. Anti-microb Agents Chemother 2013;57(3):1421–1427.
9. Díez-Aquilar M, Cantón R. New microbiological aspects of fosfomycin. Rev Esp Quimioter 2019;32(Suppl. 1):S8–S18.
10. Dijkmans AC, Zacarías NVO, Burggraaf J et al. Fosfomycin: pharmacological, cli-nical and future perspectives. Antibiotics 2017;6(4):24.
11. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoints ta-bles for interpretation of MICs and zone diameters. EUCAST (online) 2020; https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpo-int_tables/v_10.0_Breakpoint_Tables.pdf
12. European Medicines Agency. Assessment report. EMA (online); https:// www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fosfomycin-article-31-referral-assessment-report_en.pdf
fosfomycin: mechanisms, frequency and clinical consequences. Intern J Anti-microb Agent 2019;53(1):22–28.
14. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. Clin Mi-crobiol Rev 2016;29:321–347.
15. Flam RK, Rhomberg PR, Huynh HK, Sader HS, Ellis-Grosse EJ. In vitro activity of ZTI-01 (fosfomycin for injection) against contemporary Gram-negative and Gram-positi-ve isolates – a comparison of inter-method testing. IDweek New Orlean, 2016. Po-ster 1833; https://www.jmilabs.com/data/poPo-sters/IDWeek16-Fosfomycin-1833.pdf 16. Flamm RK, Rhomberg PR, Watters AA, Sweeney K, Ellis-Grosse EJ, Shortridge D. Activity of fosfomycin when tested against US contemporary bacterial iso-lates. Diagn Microbiol Infect Dis 2019;93(2):143–146.
17. Fosfomycin MIC test strips technical sheet. Liofilchem (online); http://www. liofilchem.net/login.area.mic/technical_sheets/MTS45.pdf
18. Grayson ML, Cosgrove S, Crowe SM et al. Kucers’ the Use of Antibiotics: a Clini-cal Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs. 7th edn. CRC Press, UK, 2017.
19. Hirakawa H, Kurabayashi K, Tanimoto K, Tomita H. Oxygen limitation enhances the antimicrobial activity of fosfomycin in Pseudomonas aeruginosa following overexpression of glpT which encodes glycerol-3-phosphate/fosfomycin sym-porter. Front Microbiol 2018;9:1950.
20. Kaase M, Szabados F, Anders A, Gatermann SG. Fosfomycin susceptibility in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from Germany. J Clin Microbiol 2014;52(6):1893–1897.
21. MacLeod DL, Velayudhan J, Kenney TF et al. Fosfomycin enhances the active transport of tobramycin in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Che-mother 2012;56(3):1529–1538.
22. Merz D, Smaill F, Daneman N. Evidence-Based Infectious Diseases. Wiley Blac-kwell, Oxford, 2018.
23. Mezzatesta ML, La Rosa G, Maugeri G et al. In vitro activity of fosfomycin tro-metamol and other oral antibiotics against multidrug-resistant uropathogens. Int J Antimicrob Agents 2017;49(6):763–766.
24. Mihailescu R, Tafin UF, Corvec S et al. High activity of fosfomycin and rifampin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus biofilm in vitro and in an experimental foreign-body infection model. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(5):2547–2553.
25. Mikuniya T, Kato Y, Kariyama R, Monden K, Hikidaa M, Kumon H. Synergistic effect of fosfomycin and fluoroquinolones against Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm. Acta Med Okayama 2005;59(5):209–216.
26. Monden, K, Ando E, Iida M, Kumon H. Role of fosfomycin in a synergistic com-bination with ofloxacin against Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm. J Infect Chemother 2002;8(3):218–226.
27. Morata, L Soriano, A. The role of fosfomycin in osteoarticular infection. Rev Es Quimioter 2019;32(Suppl. 1):S30.
28. Oteo J, Bautista V, Lara N et al. Parallel increase in community use of fosfomy-cin and resistance to fosfomyfosfomy-cin in extended-spectrum betalactamase (ESBL)- -producing Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2010;65(11):2459–2463. 29. Oteo J, Orden B, Bautista V et al. CTX-M-15-producing urinary Escherichia coli
O25b-ST131-phylogroup B2 has acquired resistance to fosfomycin. J Antimi-crob Chemother 2009;64(4):712–717.
30. Rubio EM, Martínez AR, Cruz AF. Fosfomycin in antimicrobial stewardship pro-grams. Revista Española de Quimioterapia 2019;32(Suppl. 1):S62.
31. Stanowisko Zespołu Roboczego ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z za-leceniami EUCAST w sprawie najczęściej zgłaszanych pytań dotyczących sto-sowania rekomendacji EUCAST wersja 4.0, 1 maja 2020. Krajowy Ośrodek Re-ferencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (online) 2020; https://korld. nil.gov.pl/pdf/strona_23-06-2020-Stanowisko_Zespolu_Roboczego.pdf 32. Tang HJ, Chen CC, Cheng KC et al. In vitro efficacy of fosfomycin-containing
re-gimens against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in biofilms. J Anti-microb Chemother 2012;67(4):944–950.
33. Wang L, Di Luca M, Tkhilaishvili T, Trampuz A, Gonzalez Moreno M. Synergistic activity of fosfomycin, ciprofloxacin and gentamicin against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa biofilms. Front Microbiol 2019;10:2522. 34. Wani MY, Ahmad A. Combination Therapy Against Multidrug Resistance.
Academic Press, London, 2020.
35. Wenzi B, Li B, Song J et al. Antimicrobial susceptibility and mechanisms of fos-fomycin resistance in extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia
coli strains from urinary tract infections in Wenzhou, China. Int J Antimicrob
Agents 2017;50(1):29–34.
36. Williams PC. Potential of fosfomycin in treating multidrug-resistant infections in children. J Paediatr Child Health 2020;56:864–872.
37. Zhanel GG, Zhanel MA, Karlowsky JA. Intravenous fosfomycin: an assessment of its potential for use in the treatment of systemic infections in Canada. Can J Infect Dis Med Microbiol 2019;2018:8912039.
