Patogeneza chorób układu krążenia
u pacjentów z cukrzycą typu 2
Pathogenesis of cardiovascular diseases in patients with diabetes mellitus type 2
dr n. med. Przemysław Krasnodębski, dr n. med. Krzysztof Dęmbe,
dr n. med. Beata Mrozikiewicz-Rakowska, lek. med. Piotr Nehring,
lek. med. Tamara Stasiak, lek. med. Natalia Chojnowska,
dr hab. n. med. Janusz Krzymień
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: dr hab. n. med. Janusz Krzymień
WproWadzenie
Najczęstszymi powikłaniami cukrzycy typu 2, odpowie-dzialnymi za ok. 60–80% zgonów, są powikłania o cha-rakterze makroangiopatii cukrzycowej (choroba nie-dokrwienna serca, choroba naczyniowa mózgu i choroby naczyń obwodowych). Powikłania te obarczają chorych na cukrzycę 2–4-krotnie większym ryzykiem względ-nym zgonu w porównaniu z populacją ogólną. Dlate-go rola czynników patogenetycznych wpływających na przyspieszenie procesu makroangiopatii cukrzycowej nabiera szczególnego znaczenia w obliczu wciąż rosnącej liczby chorych na cukrzycę. Dzięki badaniom naukowym znanych jest wiele mechanizmów odgrywających istot-ną rolę w patogenezie makroangiopatii cukrzycowej. Za czynniki patogenetyczne chorób układu krążenia uznano zaburzenia obejmujące: hiperglikemię, nadciśnienie tęt-nicze, dyslipidemię, otyłość brzuszną ze współistniejącą hiperinsulinemią i insulinoopornością oraz palenie tyto-niu. Do czynników wpływających na procesy miażdży-cowe należy zaliczyć także: podwyższone stężenie białka C-reaktywnego, homocysteiny, fibrynogenu, czynników VII i VIII czy inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1. Już analiza danych z badania UKPDS (United
King-dom Prospective Diabetes Study) wykazała znaczący
wpływ kontroli cukrzycy na powstawanie jej powikłań bez względu na rodzaj stosowanego leczenia. Anali-za ta udowodniła, że ograniczenie ryzyka któregokol-wiek z powikłań, głównie mikro-, ale też makronaczy-niowych, prowadziło do obniżenia glikemii wyrażonej średnim odsetkiem hemoglobiny glikowanej (HbA1c).
Częstość występowania któregokolwiek z punktów koń-cowych związanych z cukrzycą (złożone powikłania, w tym choroba wieńcowa, zawał, udar mózgu, choroba naczyń obwodowych) po uwzględnieniu rasy, płci, wie-ku i czasu trwania cukrzycy zwiększała się wraz ze wzro-stem HbA1c i w grupie, w której aktualizowany średni
odsetek HbA1c wynosił ≥ 10%, była 3-krotnie większa niż
u chorych z HbA1c ≤ 6%. Nie stwierdzono jednak
pro-gowego odsetka HbA1c, przy którym ryzyko zaczynałoby znamiennie rosnąć.
W wynikach badań epidemiologicznych zwraca się uwa-gę na związek hiperglikemii poposiłkowej ze zwiększo-nym ryzykiem powikłań o charakterze makroangiopatii. Ryzyko to rośnie wraz z większymi wartościami glikemii po 2 h w doustnym teście tolerancji glukozy. Krótkotrwałe wzrosty glikemii po posiłku mogą szczególnie nasilać nie-korzystne reakcje ze strony układu krzepnięcia i fibryno-lizy oraz potęgować stres oksydacyjny i nieenzymatyczną
glikację. Procesy te mogą jednak nie wpływać na stężenie hemoglobiny glikowanej. Odsetek HbA1c odzwierciedla
średnią glikemię w ciągu ostatnich 2–3 miesięcy, toteż monitorowanie i leczenie poposiłkowych wzrostów gli-kemii może ułatwić zmniejszenie odsetka HbA1c, nieza-leżnie od prawidłowych stężeń glukozy na czczo, choć poposiłkowe wzrosty glikemii mogą występować również u osób z prawidłowym poziomem HbA1c.
Hiperglikemia
Wskutek hiperglikemii dochodzi do tworzenia zaawan-sowanych produktów glikacji [1] na drodze szlaku po-liowego. Źródłem reaktywnych form tlenu jest m.in. autooksydacja glukozy, w wyniku której następują re-dukcja tlenu cząsteczkowego i tworzenie rodnika ponad-tlenkowego czy rodnika wodoroponad-tlenkowego. Dochodzi wówczas do zjawiska stresu oksydacyjnego i zaburzenia równowagi pomiędzy tworzeniem a usuwaniem wol-nych rodników tlenowych. Są one wysoce reaktywne, zaburzają funkcję płytek krwi oraz powodują oksydację białek, lipidów i kwasów nukleinowych, co doprowa-dza do destrukcji wielu tkanek, a ich korelacje z innymi czynnikami ryzyka stanowią klucz do poznania bez- pośrednich przyczyn makroangiopatii cukrzycowej [2]. Stres oksydacyjny nasila również towarzyszące insulino-oporności zwiększone stężenie wolnych kwasów tłusz-czowych. Ponadto w cukrzycy obserwuje się obniżenie stężeń enzymów antyoksydacyjnych, np. dysmutazy nadtlenkowej, reduktazy glutationowej czy peroksyda-zy. Niższe jest również stężenie kwasu askorbinowego w osoczu i witaminy E w komórkach krwi. Istotną rolę odgrywają: mechanizmy destrukcji komórek śródbłon-ka przez wolne rodniki tlenowe i końcowe produkty gli-kacji, a także zwiększanie przez nie przepuszczalności naczyń, inaktywacja tlenku azotu (NO) i upośledzanie aktywności syntazy NO. Procesy te prowadzą do za-burzenia równowagi między wazodylatacją zależną od śródbłonka a zwężaniem naczynia [3]. W warunkach stresu oksydacyjnego obserwuje się obniżoną aktyw-ność dimetyloaminodihydrylazy, enzymu rozkładającego asymetryczną dimetyloargininę – inhibitor naczyniowej syntazy NO [4]. U zdrowych osób syntaza NO jest sty-mulowana przez insulinę. W przypadku jej niedoboru lub insulinooporności znacznie ograniczony jest wpływ NO na naczynia [5–7]. Oprócz tego wolne rodniki akty-wują czynniki wzrostu oraz monocyty produkujące tok-syczne dla śródbłonka cytokiny. Procesom glikacji ulega
bardzo wiele białek organizmu, w tym również białka wewnątrzkomórkowe wraz z białkami regulującymi funkcje komórek śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka [8] zależna od hiperglikemii jest coraz częściej wymienia-nym mechanizmem makroangiopatii cukrzycowej pro-wadzącym do wzrostu przepuszczalności śródbłonka dla monocytów i lipoprotein. Procesom glikacji mogą także ulegać: białka błony komórkowej, kolagen lub macierz pozakomórkowa, co prowadzi do przebudowy błon pod-stawnych, ich pogrubienia oraz zwiększonej podatności naczyń na tworzenie zakrzepów w ich świetle [9]. Jedno-cześnie u chorych na cukrzycę obserwuje się wapnienie tętnic dotyczące zarówno błony wewnętrznej, jak i bło-ny środkowej tętnic. Tworząca się w tym mechanizmie sztywność naczyń istotnie wpływa na wzrost ciśnienia skurczowego i nasila niewydolność serca.
nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze prowadzi do przerostu lewej komo-ry serca i zwiększenia zapotrzebowania mięśnia komokomo-ry na tlen, a następnie do rozstrzeni lewej komory i niewy-dolności serca. Oprócz tego nadciśnienie tętnicze powo-duje mechaniczne uszkodzenie śródbłonka, przyspiesza-jąc w ten sposób rozwój miażdżycy, zwiększa też ryzyko krwotoków mózgowych ze zmienionych miażdżycowo naczyń i tętniaków. W patogenezie nadciśnienia tętnicze-go rolę może odgrywać również neuropatia układu auto-nomicznego, tkankowa nadwrażliwość na aminy katecho-lowe, a także otyłość i hiperinsulinemia, która nasila ak-tywność układu współczulnego oraz modyfikuje działanie układów transportujących jony, co prowadzi do zwiększe-nia stężezwiększe-nia jonów wapzwiększe-nia i magnezu w komórkach mię-śni gładkich, a w konsekwencji również do zwiększenia podatności na działanie czynników presyjnych.
Nadciśnienie tętnicze występuje u ok. 50% chorych na cukrzycę typu 2. W prospektywnym badaniu obserwa-cyjnym UKPDS 38 [10], prowadzonym w Wielkiej Bry-tanii, ścisła kontrola ciśnienia tętniczego wiązała się ze znamiennym zmniejszeniem ryzyka powikłań mikro-naczyniowych, udaru mózgu i zgonu związanego z cu-krzycą, natomiast nie miała istotnego wpływu na ryzyko zawału serca. W badaniu tym porównano grupę pacjen-tów, u których ciśnienie tętnicze krwi było bardzo ściśle kontrolowane (zakładano, że powinno się utrzymywać < 150/80 mmHg, przy zastosowaniu inhibitorów kon-wertazy angiotensyny i β-adrenolityków), z grupą
cho-rych o mniej zaostrzonych celach leczenia (przyjęto, że nie powinno być wyższe niż 180/105 mmHg, w miarę możliwości unikano też stosowania inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę i β-adrenolityków). W wy-niku aktywnego podejścia do nadciśnienia tętniczego u pacjentów z pierwszej grupy nastąpiła 32-procentowa redukcja ryzyka zgonu z powodu chorób związanych z cukrzycą. Z kolei w badaniu UKPDS 36 wykazano sil-ne powiązanie ryzyka każdego z powikłań makronaczy-niowych ze skurczowym ciśnieniem tętniczym. Wraz ze wzrostem aktualizowanego średniego ciśnienia skur-czowego ryzyko powikłań naczyniowych zwiększało się jednostajnie (o ok. 12–19% na każde 10 mmHg), bez wartości progowej, przy której zaczęłoby się ono znaczą-co zmieniać. W grupie z ciśnieniem skurczowym ≥ 160 mmHg powikłania występowały 2-krotnie częściej niż u chorych z ciśnieniem < 120 mmHg.
Badania HOT (Hypertension Optimal Treatment Study), Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe Trial), SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) udowodni-ły znacznie większe korzyści wynikające z leczenia nad-ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę w porówna-niu z osobami bez cukrzycy. Z kolei wyniki badań HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial) czy CAPPP (Captopril Prevention Project) zwracają uwa-gę na szczególnie korzystny wpływ inhibitorów konwer-tazy angiotensyny na powikłania o charakterze makroan-giopatii [11, 12]. W badaniu Syst-Eur u chorych z cukrzy-cą leczonych hipotensyjnie zaobserwowano zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 55%, a śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych – o 69%. U chorych bez cukrzycy wartości te wynosiły odpowiednio 6% i 23%.
dyslipidemia
Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę typu 2 są niezwykle istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju powi-kłań naczyniowych, zwłaszcza choroby wieńcowej. W tej grupie chorych występuje szczególna, miażdżycotwórcza dyslipidemia, obejmująca jakościowe i ilościowe zmiany w obrębie lipidów: podwyższone stężenia frakcji LDL cholesterolu z pojawieniem się gęstych i małych aterogen-nych cząsteczek, zmniejszenie osoczowych stężeń frakcji HDL cholesterolu oraz podwyższone stężenie VLDL. W cukrzycy zaburzenia te mogą zależeć od współistnie-jącej hiperglikemii i insulinooporności. Wysokie stężenia
glukozy upośledzają funkcjonowanie insulinozależnych błonowych transporterów glukozy, szczególnie w ob-rębie komórek mięśniowych i tłuszczowych. Również przemiany glukozy do fosforanu-6-glukozaminy, używa-nego do syntezy glikoprotein i proteoglikanu, prowadzą do zahamowania insulinozależnych reakcji w komór-kach, a także do pogorszenia wydzielania insuliny w wy-sepkach trzustkowych. Upośledzony wpływ insuliny na tkanki powoduje zahamowanie procesów glikolizy i nasila proces lipolizy z następczym wzrostem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) w osoczu [13]. Zwiększony wychwyt WKT przez wątrobę nasila syntezę VLDL i wzrost stężenia triglicerydów w surowicy. Wyso-kie stężenia triglicerydów, a zwłaszcza VLDL, dostarczają odpowiednio więcej cząsteczek LDL. W wyniku niedo-statecznego hamowania przez insulinę białka transportu-jącego estry cholesterolu cząsteczki LDL i HDL przejmu-ją od VLDL duże ilości triglicerydów w zamian za estry cholesterolu, tworząc LDL2 i HDL2. Ich triglicerydy są przekształcane przez lipazę wątrobową (normalnie ha-mowaną przez insulinę) w małe, gęste LDL3 i HDL3. LDL3 łatwiej penetrują do ściany naczynia oraz są wyjątkowo podatne na glikację i oksydację (aterogenna struktura), co sprzyja wychwytowi przez makrofagi i przekształcaniu ich w komórki piankowate – składnik blaszki miażdży-cowej [14]. Małe i gęste HDL3 z kolei ulegają większemu katabolizmowi w wątrobie, w wyniku czego dochodzi do obniżenia stężenia tej frakcji lipoprotein w surowicy krwi i ograniczenia ich antyaterogennej roli (hamowanie ok-sydacji LDL, wychwyt i transport zwrotny cholesterolu z tkanek obwodowych, w tym z płytki miażdżycowej). W cukrzycy typu 2 istotne są jednak nie tylko mechani-zmy wpływu hiperglikemii na metabolizm lipidów, lecz także przemiany kwasów tłuszczowych współzawodni-czących z glukozą w reakcjach utleniania i tym samym ograniczających jej wychwyt i metabolizm. Acetylo-CoA (wspólny produkt utleniania glukozy i tłuszczów) ha-muje wykorzystywanie glukozy, unieczynniając dehy-drogenazę pirogronianową, odpowiedzialną za ostatnią fazę spalania glukozy. Oprócz tego acetylo-CoA ulega przemianie w cyklu kwasów trójkarboksylowych do cytrynianu – silnego inhibitora fosfofruktokinazy, od-powiedzialnej m.in. za glikolizę. Upośledzenie glikolizy prowadzi do zwiększenia uwalniania glukozy na drodze glukoneogenezy i glikogenolizy. Wolne kwasy tłusz-czowe mogą również ujemnie wpływać na przenosze-nie sygnałów w obrębie insulinozależnych receptorów,
zmniejszając wychwyt glukozy przez mięśnie i wątrobę. Według niektórych doniesień nagromadzenie lipidów w obrębie wysepek trzustkowych może prowadzić do zmniejszenia zależnego od glukozy wydzielania insuliny i w rezultacie dodatkowo potęgować hiperglikemię. Rolę dyslipidemii podkreśliły wyniki badania A-HIT (Veterans
Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial), w którym u mężczyzn poddanych rocznej terapii
gemfibrozilem stwierdzono podwyższenie stężenia cho-lesterolu HDL o 6%, obniżenie stężenia triglicerydów średnio o 31% w porównaniu z grupą placebo, a jedno-cześnie zmniejszenie o 22% względnego ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz zmniejszenie częstości zgo-nów sercowych o 24%. Wyniki badania 4S
(Scandina-vian Simvastatin Survival Study) wykazały, że obniżeniu
stężenia LDL o 35% u chorych na cukrzycę typu 2 towa-rzyszyło zmniejszenie ryzyka jakiegokolwiek incydentu krążeniowego o 37%. U części tych pacjentów możliwe jest osiągnięcie pożądanych wartości stężenia lipidów w wyniku większej aktywności fizycznej, zmniejszenia masy ciała, utrzymania prawidłowej glikemii oraz diety, głównie z ograniczeniem spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu. W przypadku nieskuteczności tych metod zalecana jest farmakoterapia, szczególnie statynami lub fibratami.
zaburzenia krzepnięcia i fibrynolizy
Zjawisko stresu oksydacyjnego, odkładanie końcowych produktów glikacji oraz dysfunkcja śródbłonka u cho-rych na cukrzycę typu 2 prowadzą do zaburzenia rów-nowagi procesów krzepnięcia i fibrynolizy. U pacjentów tych obserwuje się obniżone poziomy siarczanu hepara-nu i tkankowego aktywatora plazminogehepara-nu (tPA) oraz podwyższone stężenia tromboglobuliny, czynnika von Willebranda, czynnika VIII, serotoniny czy endoteliny 1, co sprzyja koagulacji i upośledza fibrynolizę [15]. W wa-runkach stresu oksydacyjnego dochodzi też do hamowa-nia syntetazy prostacykliny, a w rezultacie – do zmiany proporcji między tromboksanem A2 a prostacykliną skutkującej nadreaktywnością płytek krwi. Procesy te zwiększają ryzyko powikłań makroangiopatycznych, to-też u chorych na cukrzycę zaleca się przyjmowanie kwa-su acetylosalicylowego w ramach prewencji pierwotnej i wtórnej.
Do wzmożonej aktywności płytek krwi u chorych na cukrzycę może dochodzić na skutek upośledzenia
me-chanizmów zależnych od NO, cGMP i insuliny. Insulina działa antyagregacyjnie na płytki krwi poprzez zwięk-szanie stężenia cGMP z udziałem NO i zwiększenie wią-zania prostaglandyn. Dlatego też upośledzona synteza NO przy jednoczesnym niedoborze insuliny lub insuli-nooporności może wywoływać nadreaktywność płytek [16, 17].
palenie tytoniu
Dym tytoniowy może wpływać na wzrost stężenia fibry-nogenu i zwiększenie lepkości krwi (za pośrednictwem interleukiny 6, uwalnianej z hepatocytów) oraz zwięk-szenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Badania Framingham wykazały, że liczba incydentów wieńco-wych wzrasta o 18% u mężczyzn i 31% u kobiet na każde 10 papierosów dziennie. Poza tym palenie papierosów, na skutek toksycznego uszkodzenia śródbłonka i obni-żenia stęi obni-żenia HDL, przyspiesza proces miażdżycowy, zaś towarzyszące niedotlenienie nasila proliferację bło-ny wewnętrznej naczyń oraz wzrost przepuszczalności śródbłonka naczyniowego. Nikotyna stymuluje wydzie-lanie amin katecholowych, sprzyja więc tworzeniu zabu-rzeń rytmu serca.
markery stanu zapalnego
W ostatnich latach coraz częściej podkreśla się znacze-nie korelacji między wykładnikami procesu zapalnego a aterogenezą u pacjentów z cukrzycą typu 2 [18]. W tej grupie chorych obserwuje się wzrost wytwarzania sty-mulatorów odczynów zapalnych nasilających tworzenie blaszki miażdżycowej w obrębie ścian naczyń. Zalicza się do nich białko C-reaktywne (CRP), interleukinę 6 (IL-6), czynnik martwicy guza α (TNF-α) i fibrynogen. Glikacja białek aktywujących makrofagi, oksydacja LDL oraz nasilony w cukrzycy typu 2 stres oksydacyjny pro-wadzą do przewlekłego stanu zapalnego, którego dosko-nałym markerem jest białko C-reaktywne. Bodźce zapal-ne, poprzez wydzielanie chemokin i ekspresję cząsteczek adhezyjnych, wpływają na śródbłonek naczyniowy, co ułatwia wychwyt monocytów i innych komórek zapal-nych na wewnętrznej powierzchni tętnic. Monocyty sta-ją się makrofagami tkankowymi, pochłaniasta-jącymi złogi lipidów, a w rezultacie dochodzi do utworzenia komórek piankowatych, uszkodzenia ściany tętnicy i odkładania się blaszki miażdżycowej. Białko CRP może więc od-zwierciedlać nasilenie odpowiedzi zapalnej, co
wykorzy-stuje się do przewidywania rokowania klinicznego. Do-wiedziono, że CRP wiąże się z uszkodzonymi tkankami, antygenami jądrowymi i lipoproteinami, a także bierze udział w aktywacji układu dopełniacza oraz uszkadzaniu tkanek. Wykazano również obecność CRP w blaszkach miażdżycowych, podczas gdy nie ma go w prawidłowej ścianie naczynia. CRP ponadto może wzbudzać ekspre-sję cząsteczek adhezyjnych i chemokin w komórkach śródbłonka. Świadczy to o tym, że jest nie tylko marke-rem, ale także wzmacniaczem zapalenia, a jego podwyż-szone w cukrzycy stężenia są jednocześnie czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy. Procesy te stanowią więc ra-cjonalne uzasadnienie stosowania u chorych z cukrzycą typu 2 statyn i kwasu acetylosalicylowego, jedynych zna-nych leków obniżających stężenie CRP.
estrogenoWa i Hormonalna terapia zastępcza
U kobiet chorych na cukrzycę typu 2 po menopauzie znacznie wzrasta ryzyko rozwoju choroby sercowo-na-czyniowej. Pacjentki te są 3-krotnie bardziej zagrożone wystąpieniem choroby wieńcowej lub udaru mózgu niż kobiety bez cukrzycy. Wśród chorych na cukrzycę ko-biety są obciążone 4-krotnie większym ryzykiem zgo-nu z powodu zawału serca niż mężczyźni. Menopauza wpływa niekorzystnie na wiele czynników ryzyka cho-rób układu krążenia: modyfikuje profil lipidowy (wzrost stężenia triglicerydów i LDL3) i podwyższa ryzyko wy-stąpienia procesów zakrzepowych. Większe ryzyko roz-woju powikłań makroangiopatycznych po menopauzie wynika m.in. z utraty ochronnego działania endogen-nych estrogenów, co stanowi argument za rozszerzeniem wskazań do stosowania estrogenowej lub hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). W mechanizmie tym istot-ną rolę odgrywają receptory estrogenowe występujące w komórkach układu sercowo-naczyniowego, wątrobie, mózgu, kościach oraz tkankach układu rozrodczego. Receptory te są ważnymi punktami docelowymi dla en-dogennego estrogenu, jak również dla jego farmakolo-gicznych agonistów. Za pośrednictwem tych receptorów estrogeny mogą sprzyjać ekspresji genów wywierających różnego rodzaju wpływ na naczynia i wątrobę, m.in. regulując napięcie naczynioruchowe, syntezę niektórych lipoprotein czy wydzielanie NO w miocytach. Mecha-nizmy te prowadzą także do wzrostu ciśnienia tętnicze-go krwi oraz nasilenia insulinooporności, szczególnie u chorych ze współistniejącą otyłością. Opisano
korzyst-ny wpływ HTZ na zmniejszenie frakcji LDL cholestero-lu i wzrost stężenia frakcji HDL, a także na fibrynogen, lepkość osocza, wrażliwość na insulinę oraz funkcjono-wanie płytek krwi i komórek śródbłonka. Oprócz tego estrogeny hamują rozrost błony wewnętrznej i prze-mieszczanie komórek mięśni gładkich, sprzyjają angio-genezie i mają właściwości antyoksydacyjne. Procesy te mogą więc chronić przed rozwojem miażdżycy i chorób na tle niedokrwiennym. Badania obserwacyjne obejmu-jące kobiety po menopauzie potwierdziły, że estrogeno-wa terapia zastępcza zmniejsza ryzyko choroby wieńco-wej o 35%, a także poprawia czynność śródbłonka i prze-pływ krwi przez tętnice wieńcowe oraz inne łożyska tętnicze. Z kolei w badaniu HERS (Heart and Estrogen/
Progestin Replacement Study), w którym oceniano HTZ
(estrogenowo-progestagenową) w zapobieganiu wtór-nym incydentom wieńcowym, wykazano wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u starszych kobiet. Stwierdzono również zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej i kamicy żółciowej oraz podwyższenie stężenia triglicerydów, a także zaobserwowano, iż stosowanie progestagenu osłabia korzystne działanie estrogenów, co kwestionuje zasadność stosowania HTZ u kobiet z już rozpoznaną chorobą wieńcową. Nie można więc zalecić stosowania ETZ i HTZ na szeroką skalę, trzeba rozwa-żyć wskazania i rodzaj leczenia hormonalnego, biorąc pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka występujące u da-nej pacjentki [19].
HiperHomocysteinemia
Podwyższone stężenie homocysteiny wiąże się ze zwięk-szeniem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Mecha-nizm tego zjawiska nie został jeszcze do końca poznany, ale podejrzewa się, że aterogenne działanie homocy-steiny może wynikać z zaburzeń krzepnięcia, aktywacji płytek, bezpośredniego uszkodzenia komórek śródbłon-ka oraz z aktywności prooksydacyjnej i działania proli-feracyjnego na komórki mięśni gładkich naczyń. W hi-perhomocysteinemii zwracają uwagę: obniżona aktyw-ność antytrombiny III, obniżenie poziomu czynników V i VII, upośledzone wiązanie tkankowego aktywatora plazminogenu, a w konsekwencji wzmożona gotowość prozakrzepowa. Homocysteina nasila również stres ok-sydacyjny, upośledza syntezę tlenku azotu, ułatwia oksy-dację LDL i ich wychwytywanie przez monocyty. Istotny wpływ na stężenie homocysteiny mają czynniki jatro-genne i genetyczne, a także zaburzające jej metabolizm,
np. zbyt małe spożycie witamin czy palenie papierosów [20, 21]. Badania prowadzone w ostatnim dziesięcioleciu potwierdziły zwiększone ryzyko miażdżycy i choroby zakrzepowej naczyń u osób z podwyższonym stężeniem homocysteiny [22, 23]. Nadal trwają badania nad celo-wością suplementacji kwasu foliowego i witamin B6 i B12.
otyłość
W cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością dochodzi do obniżenia wrażliwości komórek tłuszczowych na dzia-łanie antylipolityczne insuliny, wzrasta więc stężenie wolnych kwasów tłuszczowych. Stają się one substra-tem dla zwiększonej syntezy VLDL, resyntezy glukozy i ograniczają wiązanie insuliny z receptorami insulino-wymi hepatocytów. Chociaż badanie UKPDS wykazało, że otyłość i brak aktywności fizycznej nie są istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, obniże-nie masy ciała i regularne ćwiczenia fizyczne mogą od-grywać ważną rolę w realizacji założeń terapeutycznych dotyczących innych czynników oraz stanowią istotny element leczenia cukrzycy.
podsumoWanie
Występowanie różnorodnych czynników ryzyka cho-rób naczyniowych utrudnia stworzenie jednoznacznego
schematu leczenia. Należy więc przede wszystkim dążyć do zaprzestania palenia tytoniu oraz utrzymania prawi-dłowej glikemii, ciśnienia krwi i stężenia lipidów. Jeśli pacjent chce zmienić styl życia, można czasem osiągnąć te cele bez farmakoterapii. W jednym z najnowszych badań, oceniającym w ciągu 10 lat 1917 pacjentów z cu-krzycą typu 2, stwierdzono, że wyższe stężenia trigli-cerydów istotnie korelowały z większą śmiertelnością, niezależnie od innych czynników, takich jak: stężenie frakcji LDL i HDL cholesterolu, odsetek HbA1c, wartości
ciśnienia tętniczego czy BMI [24]. Trzeba jednak zawsze pamiętać, iż wczesne rozpoznawanie i leczenie wszyst-kich podstawowych czynników ryzyka chorób układu krążenia ma kluczowe znaczenie dla ograniczenia powi-kłań naczyniowo-sercowych i umieralności w tej grupie pacjentów, powinno zatem stanowić integralną część le-czenia cukrzycy.
streszczenie
Jedną z głównych przyczyn zwiększonej śmiertelności u chorych na cukrzycę są choroby układu krążenia. Do więk-szości zgonów w tej grupie pacjentów dochodzi na skutek zawałów mięśnia sercowego i udarów. Jako najistot-niejsze czynniki patogenetyczne chorób układu krążenia wymienia się hiperglikemię, hiperinsulinemię, insulino-oporność, dyslipidemię i nadciśnienie tętnicze. Oprócz nich istotne znaczenie dla rozwoju miażdżycy mają: palenie papierosów, podwyższone stężenie homocysteiny, białka C-reaktywnego i fibrynogenu. Przewlekła hiperglikemia i związany z nią nasilony stres oksydacyjny są kluczowymi mechanizmami patogenetycznymi powikłań naczynio-wych w cukrzycy. Wolne rodniki tlenowe powodują oksydację lipoprotein, zaburzenia funkcji śródbłonka, nadre-aktywność krwinek płytkowych i zaburzenia krzepnięcia krwi. Ustalenie roli tych czynników ryzyka w patogenezie angiopatii cukrzycowej może mieć istotne znaczenie w jej skutecznej terapii.
słowa kluczowe: cukrzyca, hiperglikemia, stres oksydacyjny, dyslipidemia
adres do korespondencJi
dr n. med. przemysław krasnodębski
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-28-37 e-mail: pkrasnod@wp.pl
piśmiennictwo:
1. Brownlee M.: Negative consequences of glycation. Metabolism 2000; 49: 9-13.
2. Ceriello A., Motz A.: Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 816-823.
3. De Vriese A.S., Verbeuren T.J., Van de Voorde J. et al.: Endothelial dysfunction in diabetes. Br. J. Pharmacol. 2000; 130: 963-974.
4. Lin K.Y., Ito A., Asagami T. et al.: Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymetric diethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation 2002; 106: 987-992.
5. Cardillo C., Nambi S.S., Kilcoyne C.M. et al.: Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm. Circulation 1999; 100: 820-825.
6. Stuehlinger M., Abbasi F., Chu J.W. et al.: Close relationship between insulin resistance and endogenous nitric oxide inhibitor. JAMA 2002; 287: 1420- -1426.
7. Meigs J.B., Hu F.B., Rifai N. et al.: Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2004; 291: 1978-1986.
8. Tan K.C.B., Chow W.S., Ai V.H.G. et al.: Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diab. Care 2002; 25: 1055- -1059.
9. Vogl-Willis C.A., Edwards I.J.: High glucose induced alterations in subendothelial matrix perlecan leads to increased monocyte binding. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 858-863.
10. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-713.
11. Birkenghager W.H., Staessen J.A., Gasowski J. et al.: Effects of antihypertensive treatment on endpoints in the diabetic patients randomized in the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. J. Nephrol. 2000; 13: 232-237.
12. Hannson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al.; The HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
13. Chirieac D.V., Chrieac L.R., Corsetti J.P. et al.: Glucose-stimulated insulin secrection supresses hepatic triglyceride-rich lipoprotein and apoB produc-tion. Am. J. Endocrinol. Metab. 2000; 279: 1003-1011.
14. Kornerup K., Nordestagaard B.G., Feldt-Rasmussen B. et al.: Transvascular low-density lipoprotein transport in patients with diabetes mellitus type 2. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22: 1168-1174.
15. Sobel B.E., Woodcock-Mitchell J., Schneider D.J. et al.: Increased plasminogen activator inhibitor type-1 in coronary artery atherectomy specimens from type-2 diabetic compared with nondiabetic patients. Circulation 1998; 97: 2213-2221.
16. Keating F.K., Sobel B.E., Schneider D.J.: Effects of increased concentrations of glucose on platelet reactivity in healthy subjects and in patients with and without diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 2003; 92: 1362-1365.
17. Gresele P., Guglielmini G., de Angelis M. et al.: Acute, short-term hyperglycemia enhances shear-induced platelet activation in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1013-1020.
18. Żurawska M., Drzewoski J.: Insulinooporność, zespół metaboliczny, upośledzona tolerancja glukozy i cukrzyca typu 2 konsekwencją procesu zapal-nego. Med. Metab. 2004: 7(1): 25-30.
19. Mosca L., Collins P., Herrington D.M. et al.: Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation 2001; 104: 499-503.
20. Duell B.P., Malinow R.: Homocysteine, B vitamins, and risk of cardiovascular disease. Heart 2000; 83: 127.
21. Christen W.G., Ajani U.A., Glynn R.J. et al.: Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 422.
22. Bostom A.G., Silbershatz H., Rosenberg I.H.: Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elder-ly Framingham men and women. Arch. Intern. Med. 1999; 150: 1077.
23. Bostom A.G., Selhub J.: Homocysteine and arteriosclerosis. Circulation 1999; 99: 2361.
24. Miselli M.A., Nora E.D., Passaro A. et al.: Plasma triglycerides predict ten-years all-cause mortality in outpatients with type 2 diabetes mellitus. Cardio-vasc. Diabetol. 2014; 13: 135.
abstract
Cardiovascular disease is the main cause of increased mortality in diabetes patients. Myocardial infraction and stroke is in 60% to 80% causes reason of death in patients with type 2 diabetes mellitus. The main risk factors of cardiovas-cular disease are: hyperglycaemia, hyperinsulinaemia, insulin resistance, dyslipidaemia and hypertension. The other atherosclerosis risk factors are: smoking; increased levels of homocystein, C-reactive protein and fibrinogen. The key pathogenetic mechanism of diabetic vascular complications is increased oxidative stress due to chronic hiper- glycaemia. Oxygen-derived free radicals cause lipoprotein oxidation, endothelial dysfunction, platelets hiperreacti- vity and blood clotting disorders. Determination of the role of this risk factors in patogenesis of diabetic angiopathy may be of significant importance in its effective therapy.
