Glikokortykoidy w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a – standard postępowania

(1)

11 Vol. 20/2011, nr 40

A R T Y K U Ł R E D A K C Y J N Y / E D I T O R I A L A R T I C L E

Glikokortykoidy w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a – standard

postępowania

Glucocorticoids for treatment of Duchenne muscular dystrophy – standards of care

Anna Kostera-Pruszczyk

Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest najczęstszą spo-śród uwarunkowanych genetycznie dystrofii mięśniowych. Powodowany mutacjami genu dystrofiny (Xp21) brak dystro-finy w mięśniach szkieletowych powoduje postępujący już w pierwszych latach życia dziecka niedowład mięśni ksobnych kończyn górnych i dolnych. Bez leczenia choroba powoduje utratę umiejętności samodzielnego chodzenia chłopców z DMD około 10 r.ż. oraz niewydolność oddechową ok. 20 r.ż. Wprowa-dzenie terapii glikokortykoidami oraz opieka wielodyscyplinarna przyczyniają się do wydłużenia okresu, kiedy chłopcy poruszają się samodzielnie o kilka lat oraz przedłużenia życia chorym. Stosowanie opracowanych przez grono ekspertów standardów leczenia może przyczynić się także do istotnej poprawy jakości życia chorujących na DMD.

Słowa kluczowe: dystrofia Duchenne’a, leczenie,

glikokorty-koidy, standardy

ABSTRACT

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most frequent of genetic muscular dystrophies. Mutations of the dystrophin gene (Xp21) lead to lack of dystrophin in the skeletal muscle. Limb-girdle muscle weakness is progressing since early childhood, in untreated cases leading to loss of independent ambulation by 10 years of age, and respiratory insufficiency at the end of 2nd

decade of life. Pharmacotherapy with corticosteroids prolongs ambulation and survival up to several years. Implementation of multidisciplinary standards of care may also improve the quality of life of DMD patients.

Keywords: Duchenne muscular dystrophy, treamtment,

gluco-corticoids, standards

Dystrofia typu Duchenne’a jest chorobą dziedziczoną w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X. Dele-cje, duplikacje lub mutacje punktowe genu dystrofiny (Xp21) naruszające ramkę odczytu uniemożliwiają syntezę ważnego białka błonowego komórki mięśniowej – dystro-finy [1]. Szacuje się, że choruje 1 na 3500 żywo urodzonych chłopców [2]. Brak dystrofiny prowadzi do postępującej degeneracji mięśnia, zmniejszenia liczby włókien mię-śniowych i przerostu tkanki łącznej. Klinicznie zaburzenia chodu wynikające z niedowładu mięśni obręczy biodrowej widoczne są przed 5 r.ż., a z reguły od początku: już wtedy, gdy chłopiec zaczyna chodzić samodzielnie. Pierwszymi objawami są trudności z wchodzeniem po schodach, wsta-waniem z podłogi (charakterystyczny objaw Gowersa), przerost łydek, czasem chód na palcach. Choroba prze-biega u większości chłopców w sposób typowy. W pierw-szych latach życia obserwowane są zaburzenia chodu, jednak sprawność ruchowa dziecka poprawia się. Między 3 a 6 r.ż. zazwyczaj osiąga ona swój najwyższy pułap, aby po 6 r.ż. stopniowo pogarszać się, aż chłopiec utraci możliwość samodzielnego chodzenia [3]. Celem lecze-[3]. Celem lecze-. Celem lecze-nia jest wobec tego poprawa stanu funkcjonalnego dzieci

między 3 a 6 r.ż., zaś po 6 r.ż. utrzymanie stanu funkcjonal-nego dzieci i wydłużenie okresu, kiedy chłopiec porusza się samodzielnie. Innym ważnym celem leczenia będzie minimalizacja powikłań ze strony układu kostno-szkiele-towego, w tym redukcja ryzyka wystąpienie skrzywienia kręgosłupa, które wymagałoby leczenia operacyjnego, a także zapobieganie kardiomiopatii. Poprawa siły mięśni szkieletowych oraz mniejsze zniekształcenie kręgosłupa będą miały wpływ na funkcję oddechową [4].

U chłopców z DMD w badaniach laboratoryjnych stwierdza się bardzo znacznie podwyższoną aktywność aminotransferaz oraz kinazy kreatyniny, wynoszącą z reguły od kilku do ponad 20 000 IU/ml. Kolejnym bada-niem diagnostycznym powinna być analiza DNA w poszu-kiwaniu mutacji w genie dystrofiny. Dzięki zastosowaniu metody MLPA możliwe jest wykazanie w badaniu gene-tycznym delecji lub duplikacji w genie dystrofiny u około 70% chłopców z DMD [5,6]. U pozostałych choroba jest wynikiem mutacji punktowych. Biopsja mięśnia i określe-nie obecności w nim dystrofiny jest zalecana tylko u tych chłopców, u których analiza DNA nie potwierdziła cho-roby. Badanie elektromiograficzne nie ma już współcześnie

(2)

12

A. Kostera-Pruszczyk

Neurologia Dziecięca

znaczenia w rozpoznawaniu dystrofii typu Duchenne’a. Szczegółowe zasady diagnostyki są przedmiotem odręb-nych opracowań [3].

Gen dystrofiny jest największym genem ludzkiego genomu. Mimo wieloletnich badań nie udało się uzyskać dotychczas leku o działaniu przyczynowym. Obecnie trwają pierwsze badania kliniczne leków mających szansę odtworzenia ramki odczytu genu dystrofiny i doprowadze-nia do syntezy tego białka w komórkach mięśniowych. Wyniki tych badań poznamy za kilka lat. Tymczasem celem leczenia jest łagodzenie objawów DMD, zapobiega-nie zapobiega-niektórym powikłaniom ze strony układu kostno-szkie-letowego, oddechowego, krążenia, oraz poprawa jakości życia chłopców. Rola neurologa dziecięcego w opiece nad chorym na dystrofię Duchenne’a polega nie tylko na wła-ściwym rozpoznaniu choroby, ale także na zaplanowaniu i koordynacji długofalowej opieki zgodnej z aktualnymi zaleceniami. W 2010 r międzynarodowa grupa ekspertów opublikowała wyczerpujący dokument poświęcony stan-dardom opieki wielodyscyplinarnej w DMD. Podkreśla on m. in. znaczenie przewlekłej terapii glikokortykoidami w poprawie stanu funkcjonalnego, a pośrednio również rokowania chłopców z DMD [3]. Leczenie takie stanowi „złoty standard” postępowania, jednak nadal nie jest pro-ponowane przez wszystkich lekarzy chorym na DMD [7] oraz w badania grupy CARE-NMD (dane niepubliko-wane).

Od wielu lat prowadzone są poszukiwania leków, które mogą modyfikować przebieg DMD i innych chorób mięśni. Mimo licznych badań otwartych oraz badań kon-trolowanych oceniających różne substancje, dotychczas wykazano jedynie skuteczność glikokortykoidów [8]. Niniejsze opracowanie ma na celu przedstawienie prze-słanek do farmakoterapii DMD glikokortykoidami oraz zasady ich stosowania.

MECHANIZM DZIAŁANIA GLIKOKORTYKOIDÓW W DMD

Mechanizm działania glikokortykoidów w DMD nie został w pełni wyjaśniony. Glikokortykoidy mają działanie wie-lokierunkowe. Wiadomo m.in., że ich podanie pacjentom z DMD wpływa na ekspresję wielu genów we krwi pacjen-tów z DMD. Wykazano, że modyfikują mRNA 524 genów (biorących udział w metabolizmie adipocytów, żelaza, chondroityny i innych) [9]. Prednizolon zwiększa liczbę regenerujących włókien mięśniowych u chłopców z DMD, zmniejsza liczbę komórek dendrytycznych i fibroblastów, a zwiększa liczbę komórek satelitarnych [10].

ZASTOSOWANIE GLIKOKORTYKOIDÓW W LECZENIU DMD

Pierwsze próby zastosowania glikokortykoidów w DMD rozpoczęły się 35 lat temu [11]. W bazie PubMed dostęp-[11]. W bazie PubMed dostęp-. W bazie PubMed dostęp-nych jest ponad 160 publikacji nt. dystrofia Duchenne-’a+glikokortykoidy. Zestawienie najważniejszych badań opublikowanych w ostatnich latach przedstawia tabela I. W badaniach tych, zarówno randomizowanych, jak i porów-nujących efekt leczenia z tzw. grupą historyczną, okres obserwacji nie był krótszy niż 3 miesiące. Autorzy stosowali różne dawki leków i oceniali różne parametry funkcjonalne. Punktami końcowymi badań były ocena funkcjonalna,

zmiana pojemności życiowej płuc (VC) chorych, siły mięśni w ocenie manometrycznej, funkcja lewej komory serca i in. Zakres stosowanych dawek glikokortykoidów waha się w dużym zakresie. Zalecana obecnie dawka prednizonu to 0,75 mg/kg mc podawana codziennie, lub 0,75–1,25 mg/ kg mc podawana co drugi dzień. Skuteczne są również dawki niższe, wynoszące 0,3 mg/kg mc. Zalecana dawka deflazocortu to 0,9 mg/kg mc. U pacjentów, którzy chodzą samodzielnie, dawka jest zwykle zwiększana ze wzrostem dziecka do osiągnięcia dawki prednizonu około 30 mg/ dobę, zaś deflazacortu 36 mg/dobę. U chłopców, którzy już nie chodzą, można obniżyć dawki prednizonu do 0,3–0,6 mg/kg/dobę. Uważa się obecnie, że najlepszy efekt udaje się uzyskać, jeżeli leczenie rozpoczyna się w wieku 4–6 lat. Leczenie jest mniej skuteczne, jeśli rozpoczynane jest w zaawansowanym okresie choroby, tuż przed utratą możliwości samodzielnego chodzenia. Nie zaleca się nato-miast rozpoczynania steroidoterapii przed ukończeniem 3 r. ż. Obecnie istnieją dowody na to, że uzasadnione jest kontynuowanie podawania glikokortykoidów po okre-sie unieruchomienia ze względu na ochronny wpływ na rozwój kardiomiopatii, skoliozy, oraz poprawę funkcji oddechowej [3]. Natomiast nie wykazano skuteczności leczenia rozpoczętego po unieruchomieniu chłopca, co nie wyklucza jednak takiego postępowania. U chłopców otrzymujących stosunkowo niską dawkę steroidów, któ-rych sprawność wyraźnie się pogarsza, wskazane jest roz-ważenie modyfikacji „ratującej sprawność” i zwiększenie dawki prednizonu lub deflazocortu [3,12].

Oczywiście leczenie glikokortykoidami wymaga monitorowania, zarówno przez neurologa dziecięcego, jak i pediatrę. Zapobieganie osteopenii powinno w pierwszym rzędzie polegać na prawidłowej podaży w diecie wapnia i wit. D oraz ich suplementacji. Bifosfoniany zalecane są tylko do leczenia złamań. Należy poinformować rodzi-ców pacjenta o konieczności stosowania zrównoważonej diety, z ograniczeniem „pustych kalorii”, oraz okresowej kontroli masy ciała chłopca. Rozważyć należy szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej przed rozpoczęciem steroidoterapii chłopców, którzy jeszcze nie przebyli tej choroby zakaźnej. Generalnie zasady przewlekłej stero-idoterapii nie różnią się od zasad leczenia tą grupą leków z innych wskazań. Decydowanie o utrzymaniu danej dawki sterydów wymaga wzięcia pod uwagę wzrostu, odpowie-dzi na sterydy oraz obciążenia odpowie-działaniami ubocznymi. W pewnych sytuacja wskazane będzie zmniejszenie dawki glikokortykoidów. Będą to m.in. zaburzenia zachowania, wyraźne zwiększenie masy ciała (o 25% lub trzy prze-działy centylowe w porównaniu ze stanem sprzed lecze-nia) oraz istotne zahamowanie wzrostu. Konieczne jest oczywiście monitorowanie gospodarki węglowodanowej, a także okresowe kontrole okulistycznie, a w razie wystą-pienia dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego odpowiednie leki osłonowe.

Podsumowując, wprowadzenie glikokortykoidów do standardu leczenie dystrofii Duchenne’a istotnie wydłu-żyło czas, kiedy chłopcy chodzą samodzielnie, zmniejszyło odsetek chłopców, u których konieczne jest operacyjne leczenie skoliozy, a także może mieć pozytywny wpływ na stan serca w DMD [13,14]. Terapia glikokortykoidami

(3)

13 Glikokortykoidy w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a – standard postępowania

Vol. 20/2011, nr 40

Tabela I. Skuteczność glikokortykoidów w leczeniu dystrofii typu Duchenne’a Efficacy of glucocorticoids in the treatment of

Duchenne muscular dystrophy

Badanie

Study Liczba (wiek) badanych Number of patients (age)

Lek stosowany

Drug Czas obserwacjiTime of follow-up Punkt końcowyEnd point WniosekConclusion

Escolar i wsp. 2011

[15] 64 (4-10 lat) Prednison 0.75 mg/kg/dzień vs. dawka weekendowa 10 mg/kg/tydz

12 miesięcy ocena ilościowa siły mięśni, częstości działań niepożądanych

równa skuteczność

Straathof i wsp.

2009 [16] 35(3,5-9,7 lat) prednizon 0,75 mg/kg/dz przez 10 dni, 10 dni przerwy vs. kontrola historyczna

6-24 miesięcy wiek utraty umiejętności chodzenia prednizon przedłuża okres chodzenia o 1 rok Beenakker i ws.

2005 [17] 17(5-8 lat) prednizon 0,75 mg/kg/dz vs. placebo 6 miesięcy dla każdego sposobu leczenia testy funkcjonalne: czas wejścia na 4 schodki, wstawania z podłogi prednizon znamiennie zwalnia tempo pogarszania się sprawności Biggar i wsp. 2004 [18] 37 32 deflazocort 0,6 mg/kg/dz 20 dni w m-cu vs. deflazocort 0,9 mg/ kg/mc/dz min 4 lata

obserwacji wiek utraty umiejętności chodzenia deflazocort znamiennie wydłuża czas samodzielnego chodzenia, dawka wyższa bardziej skuteczna Biggar i wsp. 2001 [19] 30 (7-15) 24 (7-15) deflazocort bez leczenia funkcja ruchowa

i oddechowa w grupie leczonej znamiennie lepsza funkcja ruchowa i oddechowa Markham i wsp.

2008 [20] 14 leczonych24 nieleczonych ocena echokardiograficzna steroidy opóźniają dysfunkcję serca

PIŚMIENNICTWO

[1] Hoffman E.P., Brown R.H., JR., Kunkel L.M.: Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987; 51: 919-928.

[2] Emery A.E.: Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul Disord 1991; 1: 19-29. [3] Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., et al.: Diagnosis and management of

Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol 2010; 9: 77-93. [4] Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., et al.: Diagnosis and management

of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol 2010; 9: 177-189.

[5] Zimowski J.G., Holding M., Fidzianska E., et al.: [Detection of rare mutations in the dystrophin gene]. Med Wieku Rozwoj 2009; 13: 140-145.

[6] Janssen B., Hartmann C., Scholz V., et al.: MLPA analysis for the detection of deletions, duplications and complex rearrangements in the dystrophin gene: potential and pitfalls. Neurogenetics 2005; 6: 29-35. [7] Mcmillan H.J., Campbell C., Mah J.K.: Duchenne muscular dystrophy:

Canadian paediatric neuromuscular physicians survey. Can J Neurol Sci 2010; 37: 195-205.

[8] Manzur A.Y., Kuntzer T., Pike M., et al.: Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD003725.

[9] Lit L., Sharp F.R., Apperson M., et al.: Corticosteroid effects on blood gene expression in Duchenne muscular dystrophy. Pharmacogenomics J 2009; 9: 411-418.

[10] Hussein M.R., Abu-Dief E.E., Kamel N.F., et al.: Steroid therapy is associated with decreased numbers of dendritic cells and fibroblasts, and increased numbers of satellite cells, in the dystrophic skeletal muscle. J Clin Pathol 2010; 63: 805-813.

[11] Drachman D.B., Toyka KV., Myer E.: Prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Lancet 1974; 2: 1409-1412.

[12] Biggar W.D., Harris V.A., Eliasoph L., et al.: Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscul Disord 2006; 16: 249-255. [13] Moxley R.T., III, Ashwal S., Pandya S., et al.: Practice parameter:

corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2005; 64: 13-20.

jest wobec tego zalecana w DMD [3,13]. Rodzice pacjenta mogą uzyskać więcej informacji na temat wielodyscypli-narnego leczenia DMD, w tym zasad prowadzenia

stero-idoterapii, w dostępnym bezpłatnie na stronie internetowej CARE NMD Poradniku dla Rodzin chorujących na DMD: http://pl.care-nmd.eu/.

(4)

14

A. Kostera-Pruszczyk

Neurologia Dziecięca

[14] Moxley R.T., III, Pandya S., Ciafaloni E., et al.: Change in natural history of Duchenne muscular dystrophy with long-term corticosteroid treatment: implications for management. J Child Neurol 2010; 25: 1116-1129. [15] Escolar D.M., Hache L.P., Clemens P.R., et al.: Randomized, blinded

trial of weekend vs daily prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2011; 77: 444-452.

[16] Straathof C.S., Overweg-Plandsoen W.C., Van Den Burg G.J., et al.: Prednisone 10 days on/10 days off in patients with Duchenne muscular dystrophy. J Neurol 2009; 256: 768-773.

[17] Beenakker E.A., Fock J.M., Van Tol M.J., et al.: Intermittent prednisone therapy in Duchenne muscular dystrophy: a randomized controlled trial. Arch Neurol 2005; 62: 128-132.

[18] Biggar W.D., Politano L., Harris V.A., et al.: Deflazacort in Duchenne muscular dystrophy: a comparison of two different protocols. Neuromuscul Disord 2004; 14: 476-482.

[19] Biggar W.D., Gingras M., Fehlings D.L., et al.: Deflazacort treatment of Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr 2001; 138: 45-50.

[20] Markham L.W., Kinnett K., Wong B.L., et al.: Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2008; 18: 365-370.

Adres do korespondencji: