108
Regulacja ³aknienia
Appetite control
Klinika Zaburzeñ Afektywnych i Psychotycznych Katedry Psychiatrii UM w £odzi. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jolanta Rabe-Jab³oñska
Correspondence to: Adrian Kostulski, Klinika Zaburzeñ Afektywnych i Psychotycznych Katedry Psychiatrii UM, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ, tel.: 042 675 73 71, e-mail: akos@csk.umed.lodz.pl
Source of financing: Department own sources
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Autorzy przedstawili stan najnowszej wiedzy na temat mechanizmów odpowiedzialnych za regulacjê ³aknie-nia i masy cia³a. Wiadomo, ¿e proces pobiera³aknie-nia pokarmu zale¿y od wielu czynników: fizjologicznych, œro-dowiskowych, poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych. W OUN cz³owieka obszarem najbardziej zwi¹zanym z kontrol¹ przyjmowania po¿ywienia jest podwzgórze i jego struktury. W regulacjê pobierania po-karmu zaanga¿owane s¹ tak¿e: j¹dro pasma samotnego, cia³a migda³owate, kora przedczo³owa, miejsce naj-dalsze, j¹dro ³ukowate i oko³okomorowe. Wg „dualnej” hipotezy regulacji ³aknienia – j¹dro brzusznoprzyœrod-kowe podwzgórza pe³ni rolê oœrodka sytoœci, zaœ boczne podwzgórze – oœrodka g³odu. Szereg specyficznych j¹der podwzgórza oraz szlaków neuronalnych przy udziale licznych neurotransmiterów i modulatorów two-rzy w podwzgórzu skomplikowan¹ sieæ reguluj¹c¹ ³aknienie. Szereg peptydów produkowanych przez prze-wód pokarmowy przenika przez barierê krew – mózg i znajduje siê tak¿e w OUN (podwzgórze, przysadka) i, oddzia³uj¹c bezpoœrednio na oœrodki ³aknienia, odgrywa rolê w chwilowej jego regulacji. Sygna³y z górne-go odcinka przewodu pokarmowegórne-go s¹ prawdopodobnie odpowiedzialne za poposi³kow¹ sytoœæ. Na pod-stawie przegl¹du najnowszego piœmiennictwa omówiono oœrodkowe (POMC – α-MSH, CART, NPY, AgRP, OXA) i obwodowe regulatory (CCK, GLP-1, PYY, LEP, GRE, INS, adiponektyna, rezystyna, OXM), dzia-³aj¹ce oœrodkowo (pochodz¹ce z przewodu pokarmowego, tkanki t³uszczowej oraz trzustki) masy cia³a i skom-plikowane mechanizmy ich dzia³ania.
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: regulacja ³aknienia, masa cia³a, regulatory ³aknienia, oty³oœæ, stan psychiczny
S
Su
um
mm
maarryy
The authors present most up-to-date knowledge on mechanisms responsible for regulation of appetite and body mass. It is common knowledge, that the process of food intake depends on many factors: physiologi-cal, environmental, cognitive, emotional and behavioral. Within the human central nervous system, the area most closely associated with control of food intake is the hypothalamus and its structures. Regulation of food intake involves also nuclei of the solitary tract (nucleus tractus solitarii), amygdala, prefrontal cortex, area postrema, arcuate nuclei and periventricular nuclei. According to the “dual” hypothesis of appetite control, ventro-medial nucleus of the thalamus plays the role of satiety center, while lateral nucleus of the hypothal-amus – that of the hunger center. Several specific hypothalamic nuclei and neuronal pathways, including numerous neurotransmitters and modulators, create a complex network within the hypothalamus which con-trols appetite. Several peptides produced within the digestive tract cross the blood-brain barrier and may be found in various parts of the central nervous system (hypothalamus, hypophysis) and, by acting directly on appetite-controlling centers, contribute to it’s short-term regulation. Signals from upper part of the digestive tract are probably responsible for postprandial satiety. Based on a review of recent literature, discussed are both central (POMCα, MSH, CART, NPY, AgRP, OXA) and peripheral regulators (CCK, GLP-1, PYY, LEP, GRE, INS, adiponectin, rezistin, OXM), acting centrally (originating in the digestive tract, adipose tissue and pancreas) mechanisms controlling body mass and their complex interrelations.
K
109
wp³ywu pokarmu na przewód pokarmowy (maj¹ na ni¹wp³yw: wygl¹d, zapach, objêtoœæ, kalorycznoœæ i smak pokarmu) oraz d³ugofalow¹ – metaboliczn¹, zale¿n¹ od hormonów m.in. przewodu pokarmowego, tkanki t³uszczowej, trzustki. Pierwsza z nich zabezpiecza or-ganizm przed przejedzeniem. Rol¹ drugiej jest maga-zynowanie odpowiednich iloœci energii pod postaci¹ t³uszczu. Po przyjêciu pokarmu, w pierwszym rzêdzie sygna³y z receptorów ustno-gard³owych i ¿o³¹dkowych s¹ przewodzone za pomoc¹ aferentnych w³ókien ner-wowych i j¹der pasma samotnego – w pniu mózgu m.in. do podwzgórza. Dodatkowo mechaniczne od-dzia³ywanie i chemiczna stymulacja receptorów przez pokarm oraz liczne hormony uwalniane ze œluzówki ¿o³¹dka i jelit powoduj¹ powstanie obwodowych sy-gna³ów anoreksygenicznych i oreksygenicznych, które kierowane s¹ do mózgu.
Szereg peptydów produkowanych przez przewód po-karmowy przenika przez barierê krew – mózg i znajdu-je siê tak¿e w OUN (podwzgórze, przysadka) i, oddzia-³uj¹c bezpoœrednio na oœrodki ³aknienia, odgrywa rolê w chwilowej jego regulacji(3). Sygna³y z górnego
odcin-ka przewodu poodcin-karmowego s¹ prawdopodobnie odpo-wiedzialne za poposi³kow¹ sytoœæ.
OUN otrzymuje liczne sygna³y nerwowe i hormonalne pochodz¹ce z organów obwodowych, w szczególnoœci z b³ony œluzowej ¿o³¹dkowo-jelitowej oraz tkanki t³usz-czowej, bior¹cych udzia³ w chwilowej i d³ugofalowej re-gulacji ³aknienia œciœle zale¿nej od stanu energetyczne-go organizmu (tabela 1).
Peptydy jelitowe dzia³aj¹ na OUN i ³aknienie poprzez wp³yw na j¹dro ³ukowate (ARC) w podwzgórzu. Klu-czowa rola ARC w regulacji ³aknienia wynika z jego po-³o¿enia i braku w tym miejscu bariery krew – mózg. Do ARC docieraj¹ zarówno sygna³y oœrodkowe, jak i obwodowe: nerwowe, hormonalne oraz z p³ynu móz-gowo-rdzeniowego. Do ARC docieraj¹ w³óknami afe-rentnymi sygna³y m.in. z j¹dra oko³okomorowego (PVN), j¹dra nadwzrokowego, podwzgórza bocznego (LH), j¹-dra pasma samotnego, cia³ migda³owatych, pr¹¿ka koñ-cowego i innych obszarów uk³adu limbicznego(3). W ARC
s¹ liczne receptory m.in. dla leptyny (LEP) i insuliny (INS) – d³ugofalowych regulatorów przyjmowania po-¿ywienia oraz dla substancji bior¹cych udzia³ w chwi-lowej regulacji ³aknienia: glukozy, greliny (GRE), GKS, hormonu wzrostu (GH). Produkowane s¹ te¿ wa¿ne neuropeptydy bior¹ce udzia³ w regulacji masy cia³a: proopiomelanokortyna (POMC), NPY, bia³ko agouti (AgRP, hormon stymuluj¹cy melanocyty) i CART (coca-ine- and amphetam(coca-ine-related transcript). Neurony wy-kazuj¹ce ekspresje tych peptydów maj¹ liczne projekcje do LH i PVN. ARC ma liczne projekcje tak¿e poza pod-wzgórze, min. do przysadki, uk³adu limbicznego i okre-œlonych struktur pnia mózgu(3).
Poprzez aktywacjê w ARC neuronów zawieraj¹cych NPY oraz AgRP dochodzi do stymulacji ³aknienia,
na-R
REEGGUULLAACCJJAA ££AAKKNNIIEENNIIAA II MMAASSYY CCIIAA££AA
P
roces pobierania pokarmu zale¿y od wielu czyn-ników: fizjologicznych, œrodowiskowych, poznaw-czych, emocjonalnych i behawioralnych(1). W OUNcz³owieka obszarem najbardziej zwi¹zanym z kontrol¹ przyjmowania po¿ywienia jest podwzgórze i jego struk-tury. W regulacjê pobierania pokarmu zaanga¿owane s¹ tak¿e: j¹dro pasma samotnego, cia³a migda³owate, kora przedczo³owa, miejsce najdalsze, j¹dro ³ukowate i oko³okomorowe. Od lat 50. XX wieku prowadzone s¹ badania nad potwierdzeniem „dualnej” hipotezy regu-lacji ³aknienia, w której j¹dro brzusznoprzyœrodkowe podwzgórza pe³ni rolê oœrodka sytoœci, zaœ boczne podwzgórze – oœrodka g³odu. Hipoteza ta przekszta³ci-³a siê w bardziej z³o¿on¹, wed³ug której szereg specy-ficznych j¹der podwzgórza oraz szlaków neuronalnych, przy udziale licznych neurotransmiterów i modulato-rów, tworzy w podwzgórzu skomplikowan¹ sieæ regulu-j¹c¹ ³aknienie(2,3)(rys. 1).
Podwzgórze jest odpowiedzialne za behawioryzm ¿ywie-nia i reguluje zale¿noœci miêdzy reakcjami organizmu a dzia³aj¹cymi na organizm bodŸcami. Regulacja masy cia³a oparta jest o uk³ad homeostatyczny, w którym przewagê maj¹ systemy odpowiedzialne za zwiêkszanie masy cia³a i magazynowanie t³uszczu(4). Tak
skonstru-owany uk³ad regulacyjny kszta³towa³ siê przez tysi¹ce lat, by zapewniæ cz³owiekowi prze¿ycie w okresach nie-doboru po¿ywienia.
„Oœrodek sytoœci” jest najprawdopodobniej aktywowa-ny przewlekle, a jego stymulacja mo¿e byæ przemijaj¹-co hamowana po spo¿yciu pokarmu. Rozró¿nia siê dwa rodzaje regulacji przyjmowania pokarmów: chwi-low¹ – niemetaboliczn¹, zale¿n¹ od bezpoœredniego
Rys. 1. Hormony jelitowe poprzez oddzia³ywanie na neu-rony NPY/AgRP stymuluj¹ przyjmowanie po-karmu w LH i PVN lub poprzez neurony POMC – α-MSH indukuj¹ poczucie sytoœci w przyœrodko-wym podwzgórzu(3)
110
tomiast obni¿enie ³aknienia nastêpuje poprzez stymu-lowanie neuronów zawieraj¹cych α-melanotropinê (α-MSH) oraz CART. Nasilenie ekspresji poszczegól-nych neuropeptydów zale¿y m.in. od iloœci i rodzaju sy-gna³ów obwodowych i wtóruje – w ka¿dym momencie – zmian¹ iloœci przyjmowanych pokarmów i wielkoœci zu¿ywania energii(1,3).
Z rozpadu cz¹steczki prekursorowej POMC powstaje m.in. α-MSH, która jest agonist¹ receptorów odpowie-dzialnych za obni¿enie ³aknienia (MC3R i MC4R). Jej wa¿n¹ rolê w regulacji masy cia³a wykazano na przy-k³adzie zmutowanych myszy agouti, które oprócz tego, ¿e posiada³y nietypowo, ¿ó³to pigmentowane futro, by³y tak¿e oty³e. Kluczowym receptorem jest w tym wy-padku MC4R.
W czasie laktacji u szczurów obserwuje siê 3-4 krotny wzrost iloœci przyjmowanych pokarmów, co wi¹¿e siê ze wzrostem w ARC ekspresji neuronów produkuj¹cych NPY i AgRP i obni¿eniem ekspresji neuronów POMC. W konsekwencji dochodzi do spadku aktywnoœci MC4R. Z jednej strony jest to efekt zmniejszonego uwalniania α-MSH, a z drugiej – nasilonej ekspresji AgRP. Oœrodko-wy antagonizm AgRP na receptory MC3R i MC4R jest w tym wypadku odpowiedzialny za powstawanie oty³o-œci. U myszy MC4R null obserwuje siê indukcjê ekspresji NPY w j¹drze grzbietowo-przyœrodkowym podwzgórza (DMN), co tak¿e prowadzi do hiperfagii. Dokomorowe podanie α-MSH u szczurów powoduje, zale¿n¹ od daw-ki, redukcjê ³aknienia, zaœ podanie syntetycznego anta-gonisty receptora MC4R wzmaga ³aknienie. Wiêkszoœæ neuronów POMC – α-MSH w ARC wykazuje koekspre-sjê mRNA receptora OB-Rb dla leptyny(1).
W PVN zidentyfikowano komórki wykazuj¹ce koekspre-sjê mRNA dla MC4R oraz CRH. Oœrodkowe podanie agonisty MC4R nasila wydzielanie kortykosteroidów z nadnerczy, które mo¿e byæ hamowane podaniem an-tagonisty MC4R. CRH, jak wykaza³y badania u szczu-rów, jest siln¹ substancj¹ anoreksygeniczn¹ hamuj¹-c¹ uwalniania NPY w ARC. Uwa¿a siê tak¿e, ¿e CRH
jest mediatorem w szlakach odpowiedzialnych za uwal-nianie α-MSH(1).
Substancje blokuj¹ce typ II receptora dla glukokorty-kosteroidów zmniejszaj¹ oty³oœæ zwi¹zan¹ z diet¹ u szczurów, co najprawdopodobniej zale¿y od zwiêk-szonej produkcji CRH. W tym mechanizmie upatruje siê nadziei na zapobieganie i leczenie oty³oœci po lekach przeciwpsychotycznych(1).
AgRP to kolejna substancja, która za poœrednictwem blokowania receptora MC4R powoduje wzrost ³aknie-nia., a CART jest neuropeptydem, którego wystêpowa-nie w OUN zwi¹zane jest z obszarami uczestnicz¹cymi w regulacji ³aknienia: VMN, DMN, LH, PVN, ARC oraz NTS. Wspó³wystêpuje z licznymi neuropeptydami: α-MSH (w ARC), MCH (w LH) oraz CRH (w PVN). Na ekspresjê CART wp³yw maj¹ LEP i glukokortykoste-roidy. W badaniach na zwierzêtach wykazano, ¿e CART jest substancj¹ anoreksygeniczn¹ obni¿aj¹c¹ masê cia-³a. Wspó³wystêpowanie z substancjami oreksygenicz-nymi i anoreksygeniczoreksygenicz-nymi œwiadczy o jego modulu-j¹cym wp³ywie na te substancje. Nie zidentyfikowano receptorów dla CART(1).
Spoœród peptydów anoreksygenicznych, pochodzenia ob-wodowego, a mimo to wykazuj¹cych dzia³anie oœrodko-we, pierwsz¹ opisan¹ substancj¹ by³a cholecystokinina (CCK). Jest ona uwalniana przez komórki endokryn-ne I b³ony œluzowej dwunastnicy i proksymalendokryn-nej czêœci jelita cienkiego, trzustkê, macicê, OUN i zakoñczenia ner-wów obwodowych. Oddzia³uj¹c na receptory CCK-1 (in. CCK-A) – licznie reprezentowanych na aferentnych w³óknach nerwu b³êdnego – indukuje uczucie sytoœci w OUN. Dodatkowo opóŸnia opró¿nianie ¿o³¹dka, sty-muluje wydzielanie enzymów trzustkowych, pobudza skurcz pêcherzyka ¿ó³ciowego i pobudza perystaltykê je-lita cienkiego i okrê¿nicy(3).
Na liœcie obwodowych substancji anoreksygenicznych znajduj¹ siê tak¿e: polipeptyd trzustkowy (PP), pep-tyd-YY (PYY), glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz oksyntomodulina (OXM).
Tabela 1. Substancje anoreksygeniczne i oreksygeniczne
Substancje hamuj¹ce ³aknienie (anoreksygeniczne) Substancje stymuluj¹ce ³aknienie (oreksygeniczne)
TNF-α Neuropeptyd Y β-endorfiny Oreksyny A i B GLP-1 Galanina Glukagon Melatonina POMC – α-MSH Grelina LEP Somatostatyna CCK GHRH CRH Dynorfiny iβ-endorfiny Bombezyna Neurotensyna Wazopresyna Enterostatyna Kalcytonina TRH
111
PP produkowany jest przez komórki endokrynne PPw trzustce. Jego produkcja zwiêksza siê podczas wszyst-kich faz przyjmowania pokarmu i po posi³ku i zmniej-sza w g³odzeniu. Dzia³a za poœrednictwem receptorów Y1-Y5, hamuje perystaltykê przewodu pokarmowego (opóŸnienie opró¿niania ¿o³¹dka) i zmniejszanie wy-dzielania soków trzustkowych. PP obni¿a ³aknienie i ha-muje przyjmowanie pokarmu, nie wykazuj¹c wp³ywu na GRE, PYY, GLP-1, LEP czy INS i w zwi¹zku z tym nie powoduje powstawania tolerancji.
PYY produkowany jest przez komórki L b³ony œluzowej dystalnej czêœci jelit. Jego stê¿enie wzrasta po posi³ku. Wydzielany jest na drodze odruchowej za poœrednic-twem nerwu b³êdnego. Dzia³a za poœrednicpoœrednic-twem recep-torów: Y1, Y2, Y3 oraz Y5. Obni¿a ³aknienie i masê cia³a poprzez obni¿anie stê¿enia GRE oraz hamowanie neuronów produkuj¹cych NPY/AgRP w ARC. Poza tym opóŸnia opró¿nianie ¿o³¹dka, hamuje wydzielanie soków ¿o³¹dkowych i trzustkowych. Wykazuje ró¿nice w dzia³aniu w zale¿noœci czy podaje siê go obwodo-wo czy centralnie.
GLP-1 produkowany jest i wydzielany przez komórki L b³ony œluzowej jelit w odpowiedzi na przyjêcie pokar-mu. Hamuje opró¿nianie ¿o³¹dka, zmniejsza wydziela-nie soków ¿o³¹dkowych i trzustkowych. Hamuje ³akwydziela-nie- ³aknie-nie u osób z normowag¹, oty³oœci¹ i cukrzyc¹.
OXM jest substancj¹ produkowan¹ przez komórki L b³ony œluzowej – dystalnej czêœci jelit oraz w OUN. Jej stê¿enie wzrasta po posi³ku. Hamuje sekrecjê so-ków ¿o³¹dkowych i trzustkowych, opóŸnia opró¿nia-nie ¿o³¹dka. Dzia³a hamuj¹co na produkcjê i uwal-nianie GRE.
L
LEEPPTTYYNNAA
Hormonem reguluj¹cym oœ apetyt – tkanka t³uszczowa jest leptyna – hormon tkankowy nale¿¹cy do grupy cy-tokin, produkowany przede wszystkim przez bia³¹ tkan-kê t³uszczow¹, a niewielkie iloœci s¹ tak¿e wytwarzane przez: brunatn¹ tkankê t³uszczow¹, mózg, b³onê œluzo-w¹ ¿o³¹dka, ³o¿ysko(5). Syntetyzowana jest jako
propep-tyd. Po odciêciu czêœci sygna³owej wydzielana jest do
krwi, gdzie ³¹czy siê ze specyficznymi bia³kami. Podsta-wowym czynnikiem odpowiedzialnym za jej wydzielanie jest iloœæ tkanki t³uszczowej w organizmie. LEP jest uwal-niana do kr¹¿enia pulsacyjnie – w rytmie dobowym, z maksimum przypadaj¹cym na godziny nocne. LEP kr¹¿y we krwi w postaci wolnej, zwi¹zanej z bia³kami osocza lub w postaci zwi¹zanej z rozpuszczaln¹ form¹ receptora dla LEP (OB-Re)(6,7). LEP kr¹¿¹ca we krwi
w postaci wolnej uwa¿ana jest za formê aktywn¹. Pewna pula LEP wystêpuj¹ca w postaci zwi¹zanej w tkanko-wych miejscach wi¹zania zapewnia utrzymanie podsta-wowego stê¿enia tego hormonu we krwi. LEP zwi¹zana z rozpuszczaln¹ form¹ receptora jest wa¿nym czynni-kiem moduluj¹cym ca³kowite stê¿enie LEP we krwi(8).
Istniej¹ tak¿e inne formy receptora OB-R: OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd. Wiêkszoœæ z nich zlokalizowa-na jest w podwzgórzu i odpowiada za homeostazê ener-getyczn¹ organizmu(5). Receptory docelowe dla LEP
zo-sta³y zidentyfikowane przede wszystkim w podwzgórzu oraz w p³ucach i nerkach, a tak¿e w trzustce, w¹trobie, sercu, wêz³ach ch³onnych, nadnerczach, jajnikach i j¹-drach oraz tkankach hematopoetycznych.
G³ównym zadaniem LEP jest regulacja zasobów ener-getycznych organizmu poprzez kontrolowanie przyjmo-wania pokarmu, regulacjê funkcji metabolicznych, endo-krynnych i termogenezy(8-10). LEP odpowiada za kontrolê
³aknienia i utrzymanie masy cia³a; hamuje pobieranie energii. Mechanizm jej dzia³ania nie jest ostatecznie wy-jaœniony. Wiadomo, ¿e ma ona zdolnoœæ aktywacji lub hamowania neuronów wykazuj¹cych ekspresjê recep-torów OB-Rb, zlokalizowanych w j¹drach podwzgórza (ARC, VMN, DMN, PVN)(1,5,8,11). LEP poœrednio lub
bezpoœrednio wp³ywa na liczne substancje oreksygenicz-ne i anoreksygeniczoreksygenicz-ne w podwzgórzu. Hamuje uwalnia-nie z podwzgórza substancji oreksygenicznych: NPY, hormon koncentruj¹cy melaninê (MCH), oreksyny A i B (OXA i OXB) oraz AgRP. Stymuluje uwalnianie ta-kich substancji anoreksygenicznych jak: α-MSH, pep-tyd CART oraz kortykoliberynê. Ponadto LEP wzmaga wydzielanie hormonu wzrostu (GH) za poœrednictwem zmniejszania aktywnoœci NPY oraz zmniejszania ak-tywnoœci somatostatyny.
Tabela 2. Oœrodkowe i obwodowe regulatory masy cia³a
Oœrodkowe regulatory masy cia³a Obwodowe regulatory masy cia³a – dzia³aj¹ce oœrodkowo (pochodz¹ce z przewodu pokarmowego, tkanki t³uszczowej oraz trzustki)
POMC – α-MSH CCK CART GLP-1 NPY PYY AgRP LEP OXA GRE INS Adiponektyna Rezystyna OXM
112
Mechanizm dzia³ania LEP jest œciœle zwi¹zany z izofor-mami receptora dla LEP oraz miejscem jego wystêpowa-nia. LEP transportowana do podwzgórza ³¹czy siê z re-ceptorem i powoduje zahamowanie uwalniania i syntezy NPY, co w konsekwencji obni¿a ³aknienie i zmniejsza iloœæ przyjmowanego pokarmu. Niski poziom glukozy wywo³uje poœrednio – tak¿e przez NPY, zwiêkszon¹ syn-tezê INS w trzustce. INS indukuje gen „ob” w tkance t³uszczowej, co prowadzi do produkcji LEP.
LEP aktywuje wspó³czulny uk³ad nerwowy. Pobudzenie receptorów β3-adrenergicznych powoduje wzrost termo-genezy. Równoczeœnie LEP stymuluje ekspresjê genów LPL i enzymu jab³czanowego w brunatnej tkance t³usz-czowej, powoduj¹c zwiêkszenie lipolizy i zu¿ycia glukozy, czym t³umaczy siê redukcjê tkanki t³uszczowej przez LEP. LEP wp³ywa równie¿ na syntezê i sekrecjê INS(8,12,13).
Rola receptorów dla LEP w j¹drze brzusznym nakryw-ki (VTA) dotychczas nie by³a badana. VTA zawiera skupisko neuronów dopaminowych, moduluj¹cych za-chowania zwi¹zane z systemem motywacji i nagrody, uwa¿anych za kluczowe w patomechanizmach powsta-wania objawów pozytywnych i negatywnych schizofre-nii. Neurony dopaminowe wykazuj¹ ekspresjê mRNA receptora LEP i reaguj¹ na dzia³anie tego hormonu. Podanie LEP bezpoœrednio do VTA powoduje obni-¿enie przyjmowania pokarmu. Receptory dla LEP na neuronach uk³adu dopaminergicznego w VTA pe³ni¹ istotn¹ rolê w regulowaniu zachowañ zwi¹zanych z od-¿ywianiem siê i poœrednicz¹ w przekazywaniu peryfe-ryjnych sygna³ów metabolicznych(13).
Poziom LEP w surowicy krwi osób oty³ych jest zwykle w normie lub podniesiony w stosunku do poziomu spo-tykanego u osób szczup³ych, co jest wyrazem oporno-œci na nadprodukcjê tego hormonu. Leptynoopornoœæ wynika najprawdopodobniej z upoœledzonego transpor-tu LEP przez barierê krew – mózg. Poziom LEP w p³y-nie mózgowo-rdzeniowym – PMR, jest ni¿szy u osób chorych na anoreksjê, ani¿eli u osób z prawid³ow¹ ma-s¹ cia³a, jednak stosunek poziomu LEP w PMR do po-ziomu LEP osoczowej jest wy¿szy u chorych na ano-reksjê ni¿ w grupie kontrolnej. Niskie stê¿enie osoczowe LEP zwiêksza siê wraz ze wzrostem masy cia³a tak, ¿e w okresie remisji osi¹ga poziomy prawid³owe.
Uwa¿a siê, ¿e LEP odgrywa rolê ³¹cznika miêdzy stanem energetycznym organizmu a prawid³owym funkcjono-waniem uk³adu rozrodczego. Odpowiedni poziom LEP inicjuje proces dojrzewania p³ciowego, warunkuje pra-wid³owy przebieg cyklu jajnikowego, mo¿e wp³ywaæ na masê urodzeniow¹ p³odu, a tak¿e modulowaæ czynnoœæ hormonaln¹ w okresie dojrzewania. LEP stymuluje oœ podwzgórze-przystadka-gonady. Stê¿enie osoczowej LEP u kobiet jest 2-3 razy wy¿sze ni¿ u mê¿czyzn. LEP wp³ywa tak¿e na procesy immunologiczne, proces wzro-stu u dzieci, hematopoezê i prawdopodobnie pe³ni rolê ochronn¹ w stresie, jednak wyjaœnienie tych zjawisk wy-maga dalszych badañ(5).
G
GRREELLIINNAA
Grelina [ghre (gr.) – wzrost] jest peptydem dzia³aj¹cym przeciwstawnie do LEP. Produkowana jest g³ównie przez komórki ok³adzinowe dna ¿o³¹dka, a tak¿e w mniejszych iloœciach przez: ³o¿ysko, nerki, przysadkê i podwzgórze(15).
GRE jest peptydem, którego aktywnoœæ biologiczna za-le¿y od potranslacyjnej acylacji kwasem oktanolowym seryny w pozycji 3(16-18). GRE jest wydzielana do
kr¹¿e-nia ogólnego przede wszystkim z ¿o³¹dka i wykazuje dzia³anie endokrynne, parakrynne, a tak¿e najprawdo-podobniej autokrynne(16). Dystrybucja GRE
pochodz¹-cej spoza ¿o³¹dka do kr¹¿enia oraz jej funkcja fizjolo-giczna nie jest znana.
GRE jest endogennym ligandem dla receptora pobudza-j¹cego wydzielanie hormonu wzrostu (GHS-R), który po po³¹czeniu z nim silnie stymuluje wydzielanie tego hormonu. Mechanizm ten jest niezale¿ny od dotych-czas znanego mechanizmu regulacji wydzielania GH, który polega na wzajemnych wp³ywach somatostatyny i somatoliberyny (GHRH). Dotychczasowe badania wykaza³y, ¿e GRE jest najsilniejszym z dotychczas po-znanych stymulatorów uwalniania GH(19).
GRE, na drodze niezale¿nej od GH, powoduje spadek oksydacji t³uszczów, stymulacjê przyjmowania pokar-mu i powstawanie oty³oœci. Ze wzglêdu na te w³aœciwo-œci okreœla siê j¹ mianem endogennego, funkcjonalne-go antafunkcjonalne-gonisty LEP. Jej stê¿enie wzrasta w warunkach g³odu, tu¿ przed rozpoczêciem jedzenia o 78%, a po posi³ku obni¿a siê, co sugeruje, ¿e jest ona bia³kiem ini-cjuj¹cym spo¿ycie pokarmu u ludzi(20). GRE dzia³a
za-równo obwodowo, jak i oœrodkowo oreksygenicznie, jest wa¿nym bia³kiem w pêtli ¿o³¹dkowo-jelitowo-trzustko-wej. Pierwszoplanowa rola GRE polega na stymulowa-niu neuronów odpowiadaj¹cych za ekspresjê i uwalnia-nie NPY oraz AgRP w ARC, co w efekcie prowadzi do stymulacji ³aknienia. GRE hamuje natomiast uwalnia-nie substancji anoreksygenicznych, takich jak: α-MSH, CART(3). U ludzi i zwierz¹t GRE zwiêksza wydzielanie
PRL, kortyzolu, hormonu adenokorykotropowego, epi-nefryny, gastryny, motyliny i insuliny(21-24). Powoduje
przyspieszenie motoryki ¿o³¹dka oraz zwiêkszenie wy-dzielania kwasu solnego. GRE wp³ywa na uk³ad serco-wo-naczyniowy, obni¿aj¹c ciœnienie têtnicze krwi i zwiêk-szaj¹c wyrzut miêœnia sercowego(18).
O
ORREEKKSSYYNNAA AA
W ostatnich latach XX wieku odkryto 2 neuropeptydy uczestnicz¹ce w procesach regulacji ³aknienia, tj. orek-syny (hipokretyny): A i B (orexis (gr.) – apetyt). Zarów-no OXA, jak i OXB zbudowane s¹ z dwóch ³añcuchów aminokwasowych, jednak w OXA s¹ one dodatkowo po³¹czone ze sob¹ za pomoc¹ specjalnych pomostów, które odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w aktywacji receptora OX-R1(25-26). Wydzielane s¹ przez niewielk¹ grupê
neuro-113
nów bocznego i tylnego podwzgórza (j¹dro ³ukowate,oko³okomorowe, brzuszno-poœrodkowe, grzbietowo-po-œrodkowe i guzowo-suteczkowe). G³ównym miejscem produkcji oreksyn u ludzi, a tak¿e u gryzoni i p³azów, s¹ dwa j¹dra: oko³osklepieniowe oraz grzbietowo-przy-œrodkowe. Poprzez liczne projekcje nerwowe maj¹ po-³¹czenie z innymi czêœciami mózgu(27-30).
Zidentyfikowano 2 receptory i ich geny dla oreksyn: OX-R1 i OX-R2(28). Receptor OXR-1 jest wybiórczym
re-ceptorem dla OXA, natomiast receptor OXR-2 nie jest uprzywilejowany dla ¿adnej z oreksyn i mog¹ siê z nim ³¹czyæ zarówno OXA, jak i OXB(25,31,32). OXB wykazuje
10 razy wiêksze powinowactwo do receptora OX-R2 ni¿ OX-R1(28,33). Receptory OX-R1 i OX-R2 s¹ najliczniej
re-prezentowane w podwzgórzu bocznym. Receptor OXR-1 znajduje siê g³ównie w: j¹drach brzuszno-przyœrodko-wym i grzbietowo-przyœrodkobrzuszno-przyœrodko-wym, j¹drze skrzy¿owania nerwów wzrokowych, a tak¿e w podwzgórzu przednim i grzbietowym. OX-R2 wystêpuje przede wszystkim w j¹-drach: ³ukowatym, oko³okomorowym, guzkowo-sutecz-kowatym, a tak¿e w podwzgórzu przednim(25,34-36).
W ostatnim czasie oreksyny i/lub ich receptory znalezio-no te¿ w: j¹drze pasma samotnego w rdzeniu krêgowym, j¹drze grzbietowym oraz dolnym nerwu b³êdnego, ob-szarze koñcowym i przysadce mózgowej(31,37). Liczne
ba-dania potwierdzi³y wystêpowanie oreksyn i ich recepto-rów tak¿e w tkankach obwodowych: w zwojach uk³adu wspó³czulnego, w miêœniówce jelit, w komórkach endo-krynnych trzustki oraz przewodu pokarmowego, w ner-kach i nadnerczach(35,38,39).
Oreksyny s¹ przede wszystkim traktowane jako stymula-tory ³aknienia, s¹ jednak tak¿e odpowiedzialne za gospo-darkê energetyczn¹ organizmu oraz kontrolê stanu sen--czuwanie. OXA kontroluje spo¿ycie pokarmu ok. 100 razy silniej od OXB(25). OXA pe³ni w organizmie szereg
wa¿nych funkcji m.in.: zwiêksza aktywnoœæ ruchow¹ i ste-reotypie(40), mo¿e wywo³ywaæ hipo- lub hipertermiê(41),
wp³ywa na rytm sen-czuwanie, obni¿a stê¿enie PRL i GH a podwy¿sza stê¿enie kortyzolu we krwi, wp³ywa na auto-nomiczny uk³ad nerwowy. OXA, w odró¿nieniu od OXB, stymuluje wydzielanie soku ¿o³¹dkowego(26).
Wa¿n¹ ró¿nic¹ miêdzy oreksynami a innymi neuropep-tydami stymuluj¹cymi ³aknienie jest fakt, ¿e tylko orek-syny stymuluj¹ spo¿ycie pokarmu i zwiêkszaj¹ zu¿ycie energii, a inne neuropeptydy stymuluj¹ce ³aknienie po-woduj¹ spadek zu¿ycia energii(25,31,32).
Uwa¿a siê, ¿e OXA jest s³abszym modulatorem ³aknienia ni¿ NPY, ale jednoczeœnie d³u¿ej dzia³aj¹cym. Efekt, jaki mo¿e osi¹gn¹æ, jest porównywalny z GAL i MCH(25,26,41).
Aktywnoœæ neuronów produkuj¹cych oreksyny obni¿a siê w odpowiedzi na wzrost poziomu LEP i glukozy a podwy¿sza w odpowiedzi na spadek poziomu GRE. Produkcja oreksyn jest zwiêkszona przy g³odzeniu(31).
Opisano ostatnio istnienie gêstej projekcji neuronów zawieraj¹cych oreksyny w bocznym podwzgórzu do dopaminergicznych neuronów œródmózgowia, co
po-twierdza istnienie silnych powi¹zañ miêdzy dopami-n¹ a oreksynami(42).
N
NEEUURROOPPEEPPTTYYDD YY
Neuropeptyd Y jest najsilniejszym ze znanych stymula-torów ³aknienia.
Nale¿y on tak¿e, obok PP i PYY, do rodziny polipepty-dów trzustkowych, które maj¹ szerokie dzia³anie po-œród ró¿nych gatunków. NPY wystêpuje w mózgu oraz w neuronach jelita, zazwyczaj razem z NA. Dotychczas uda³o siê sklonowaæ szeœæ receptorów dla NPY: Y1-Y5 i mY6. Receptory Y1, Y2 i Y5 s¹ liczne w podwzgórzu. Dokomorowa iniekcja selektywnych agonistów recep-torów Y1 i Y5 powoduje wzrost ³aknienia, a przewlek³e ich podawanie prowadzi do oty³oœci (poprzez zwiêk-szenie magazynowania t³uszczu). Dootrzewnowe po-danie selektywnego agonisty Y2 hamuje przyjmowanie pokarmu i wywiera efekt przeciwoty³oœciowy, co dzieje siê za spraw¹ zmniejszonego uwalniania NPY i tym samym zmniejszenia jego oreksygenicznego dzia³ania. Przewlek³e podawanie antagonistów Y5 obni¿a masê cia³a, poziom TG w surowicy oraz wzrost metabolizmu brunatnej i bia³ej tkanki t³uszczowej(43). NPY silnie
po-budza przyjmowanie pokarmu w OUN. Jest silnym czynnikiem zwê¿aj¹cym naczynia krwionoœne oraz ha-muj¹cym uwalnianie acetylocholiny. Redukuje meta-bolizm komórkowy poprzez zmniejszenie aktywnoœci uk³adu wspó³czulnego(44).
Podanie NPY do podwzgórza lub komór mózgu stymu-luje ³aknienie przy jednoczesnym hamowaniu aktywno-œci osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Agoniaktywno-œci Y1 i Y5 podobnie do NPY powoduj¹ istotn¹ redukcjê syn-tezy proTRH mRNA w PVN, redukuj¹c o po³owê po-ziomy TRH mRNA, co mo¿e prowadziæ do niedoboru TSH i powstania niedoczynnoœci tarczycy(45).
G³odze-nie, zwiêkszone wydatkowanie energii indukuje produk-cjê NPY w podwzgórzu(44).
Wielu rodzajom farmakoterapii towarzyszy zwiêkszone ³aknienie, które ma m.in. zwi¹zek ze zwiêkszonymi po-ziomami NPY(44). Za pomoc¹ ró¿nych metod
blokuj¹-cych dzia³anie NPY w podwzgórzu mo¿na zahamowaæ ³aknienie. Neurony NPY w j¹drze ³ukowatym wykazu-j¹ bezpoœrednie dzia³anie hamuwykazu-j¹ce na komórki wy-twarzaj¹ce POMC – α-MSH. NPY pobudza ³aknienie, blokuj¹c MC4R(44).
Myszy niezdolne do produkcji NPY wykazuj¹ normaln¹ masê cia³a, reaguj¹ na dietê bogatot³uszczow¹ i g³odze-nie tak samo jak myszy zdrowe. Zniszczeg³odze-nie genów re-ceptorów dla NPY nie hamuje ³aknienia tak, jakby tego mo¿na oczekiwaæ, a nawet niektóre myszy staj¹ siê oty-³e(44). U myszy NPY null dzienna poda¿ pokarmu jest
nor-malna, jednak myszy te wykazuj¹ pewne deficyty, np. póŸniej rozpoczynaj¹ przyjmowanie pokarmów, wolniej reaguj¹ na hipoglikemiê(44). Pomimo niedoboru b¹dŸ
114
peptydów (AgRP, α-MSH), utrzymuj¹ masê cia³a na pra-wid³owym poziomie. Myszy pozbawione NPY i AgRP maj¹ tak¿e zachowan¹ prawid³ow¹ regulacjê masy cia³a. Odkryto, ¿e neurony produkuj¹ce NPY/AgRP wytwarza-j¹ równie¿ przekaŸnik GABA, który byæ mo¿e tak¿e bie-rze udzia³ w mechanizmach kompensacji komórkowej. Zak³ada siê równie¿ mo¿liwoœæ istnienia innego, niezna-nego neuromodulatora. Tezê o istnieniu mechanizmów kompensacyjnych potwierdzaj¹ badania myszy, u których ablacja neuronów NPY/AgRP w podwzgórzu w okresie oko³oporodowym wywiera minimalny efekt na masê cia-³a i przyjmowanie pokarmu, podczas gdy taka sama abla-cja u doros³ych myszy prowadzi³a do gwa³townego g³o-dzenia i obni¿enia masy cia³a(44).
Wp³yw na poziomy NPY wywiera tak¿e uk³ad serotoni-nergiczny; obni¿enie stê¿enia 5-HT prowadzi do pobu-dzenia wydzielania NPY, a w zwi¹zku z tym do hiperfa-gii. Agoniœci receptora Y5 u gryzoni zwiêkszaj¹ ekspresjê receptora β3-adrenergicznego w br¹zowej tkance t³usz-czowej, co nasila lipolizê(43).
IINNNNEE
Ostatnio opisano kolejne, nowe produkty wydzielane przez komórki t³uszczowe. Te substancje, produkowa-ne przez adipocyty, nosz¹ ogóln¹ nazwê – „adipokin”: czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), interleukina-6 (IL-6), LEP, rezystyna oraz adiponektyna.
T TNNFF--αα
TNF-α jest g³ównym mediatorem w obrêbie uk³adu immunologicznego i odpowiada za interakcje miêdzy uk³adem immunologicznym a innymi uk³adami. Jest cy-tokin¹ szeroko rozpowszechnion¹ w organizmie, pro-dukowan¹ przede wszystkim przez makrofagi. Receptory dla TNF-α (TNFR1 i TNFR2) bior¹ udzia³ w powstawaniu gor¹czki i objawów infekcji, sedacji, re-gulacji zachowañ zwi¹zanych ze snem i czuwaniem. Przypisuje siê im tak¿e udzia³ w regulowaniu procesów metabolicznych, zachowañ zwi¹zanych z jedzeniem i re-gulacj¹ masy cia³a.
TNF-α jest produkowany tak¿e przez adipocyty tkanki t³uszczowej podskórnej i w miêœniach szkieletowych, a re-ceptory znaleziono w adipocytach. Obserwuje siê szcze-gólnie du¿¹ ekspresjê TNF-α w adipocytach oty³ych lu-dzi oraz gryzoni. Sugeruje siê, ¿e nadprodukcja TNF-α w adipocytach ma bezpoœredni zwi¹zek z powstawaniem insulinoopornoœci wspó³wystêpuj¹cej z oty³oœci¹. Ostatnie badania wskazuj¹ na szczególne relacje miêdzy TNF-α a adiponektyn¹. Ekspresja TNF-α jest o wiele wiêksza u myszy „adiponectin knockout”, a podanie adi-ponektyny powoduje u tych myszy wzrost insulinoopor-noœci z towarzysz¹cym obni¿eniem ekspresji TNF-α. Byæ mo¿e TNF-α i adiponektyna wzajemnie siê anta-gonizuj¹, b¹dŸ te¿ jedna cytokina mo¿e kontrolowaæ
ekspresjê drugiej. TNF-α kontroluje odk³adanie tkanki t³uszczowej oraz uwalnianie cytokin (np. IL-6). Nato-miast wydzielanie TNF-α z tkanki t³uszczowej u cz³owie-ka jest œciœle zwi¹zane z wydzielaniem IL-6. Poziomy IL-6 wykazuj¹ tak¿e zwi¹zek z powstawaniem insulino-opornoœci – nie maj¹cej zwi¹zku z oty³oœci¹(46).
TNF-α hamuje tak¿e produkcjê LEP, g³ównie w tkance t³uszczowej podskórnej.
Kern i wsp. opisali podwy¿szon¹ ekspresjê TNF-α w tkance t³uszczowej ludzi oty³ych oraz pozytywn¹ ko-relacjê miêdzy poziomami TNF-α mRNA a BMI i pro-centow¹ zawartoœci¹ t³uszczu w organizmie. Obni¿enie masy cia³a prowadzi do spadku poziomu TNF-α i eks-presji TNFR1 w organizmie(47).
A
ADDIIPPOONNEEKKTTYYNNAA
Jest to kolejna substancja sygnalizacyjna uwalniana z adipocytów, której stê¿enie negatywnie koreluje z oty-³oœci¹ u ludzi. Jej geny zlokalizowane s¹ w locus chro-mosomalnym opisanym jako podatne na powstawanie cukrzycy typu 2 oraz oty³oœci. Dwa receptory adiponek-tyny: AdipoR1 oraz AdipoR2 zosta³y ostatnio dok³ad-nie opisane u myszy. Natomiast rola i rozmieszczedok³ad-nie w tkankach trzeciego receptora, t-kadheryny (t-cadherin), dotychczas nie zosta³o wyjaœnione(48).
Adiponektyna powoduje: wzrost insulinowra¿liwoœci poprzez obni¿anie produkcji glukozy w w¹trobie oraz zwiêkszanie aktywnoœci insuliny w w¹trobie, zmniejsze-nie aktywnoœci enzymów bior¹cych udzia³ w procesach glukoneogenezy (m.in. glukozo-6-fofatazy). Bezpoœred-ni wp³yw na produkcjê INS dotychczas Bezpoœred-nie zosta³ wyja-œniony, aczkolwiek wyizolowano ju¿ receptor AdipoR1 z wysp trzustkowych.
U ludzi oty³ych z cukrzyc¹ stwierdza siê ni¿sze pozio-my adiponektyny ani¿eli u oty³ych bez cukrzycy. Praw-dopodobnie obni¿one poziomy adiponektyny mog¹ od-grywaæ rolê w powstawaniu insulinoopornoœci(1).
Badania in vitro wykaza³y odmienn¹ odpowiedŸ wysp trzustkowych na dzia³anie adiponektyny w zale¿noœci od stanu od¿ywienia organizmu i stosowanej diety. W oty³oœci adiponektyna przyczynia siê do powstania in-sulinoopornoœci oraz lipodystrofii. Ekspresja adiponek-tyny jest niska w modelach insulinoopornoœci u gryzoni i towarzyszy jej ma³e gromadzenie t³uszczów w miê-œniach i w¹trobie. U myszy knockuot rozwija siê ciê¿ka insulinoopornoœæ – ale tylko w odpowiedzi na wysoko-t³uszczow¹ dietê; w warunkach normalnych obserwuje siê prawid³owe poziomy glukozy i insuliny we krwi. To-warzyszy temu zwiêkszony poziom TNF-α i zwiêkszona akumulacja t³uszczów w tkankach. Liczne badania na-ukowe potwierdzaj¹ wystêpowanie obni¿onych pozio-mów adiponektyny u oty³ych ludzi z cukrzyc¹(49).
W kilku pracach wykazano zwi¹zek adiponektyny z powstawaniem insulinoopornoœci, niezale¿nie od oty³oœci(50).
115
R
REEZZYYSSTTYYNNAA
Rezystyna jest bogat¹ w cysteinê protein¹ wydzielan¹ przez adipocyty. Jej fizjologiczna rola w organizmie cz³o-wieka pozostaje nie do koñca wyjaœniona. Dzia³a prze-ciwstawnie do INS w tkankach obwodowych. Wykazuje zwi¹zek z powstawaniem oty³oœci i cukrzycy. Obni¿a zdolnoœæ miêœni szkieletowych i tkanki t³uszczowej do wychwytu glukozy i odpowiedzi na insulinê. W bada-niach in vitro hamuje adipogenezê i bierze udzia³ w pro-cesie zapalnym w p³ucach. Obserwuje siê w zwierzêcych modelach cukrzycy i oty³oœci podwy¿szone poziomy REZ w surowicy. Dotyczy to zarówno modeli uwarunkowa-nych genetycznie, jak i indukowauwarunkowa-nych diet¹. Stê¿enie REZ w surowicy noworodków urodzonych z matek cho-ruj¹cych na cukrzycê insulino-zale¿n¹ jest wyraŸnie ob-ni¿one. REZ mo¿e odgrywaæ kluczow¹ rolê w zachowa-niu homeostazy energetycznej u p³odów. Istnieje istotny, pozytywny zwi¹zek miêdzy poziomami REZ i LEP a wie-kiem ci¹¿owym i antropometrycznym p³odu(51).
O
OBBEESSTTAATTYYNNAA
Obestatyna [obedere (³ac.) – po¿eraæ] jest hormonem powstaj¹cym z tego samego prohormonu co GRE (pro-greliny). Wyizolowano j¹ pierwszy raz z komórek ok³a-dzinowych ¿o³¹dka szczura. OBE hamuje ³aknienie, spo-walnia perystaltykê jelit i redukuje przyrost masy cia³a. Tak wiêc te same geny odpowiadaj¹ za ekspresjê dwóch hormonów peptydowych o przeciwstawnym wp³ywie na masê cia³a. Po specyficznych modyfikacjach powstaj¹ hormony pobudzaj¹ce odmienne receptory.
IINNSSUULLIINNAA
Insulina jest hormonem produkowanym przez komór-ki β wysp trzustkowych.
Jej poziom jest proporcjonalny do zawartoœci tkanki t³uszczowej w organizmie. Wraz ze wzrostem zawartoœci tkanki t³uszczowej zwiêksza siê tak¿e insulinoopornoœæ. W OUN wykazuje, podobnie do LEP, dzia³anie katabo-liczne. Przechodzi przez barierê krew-mózg i hamuje ekspresjê i wydzielanie NPY w ARC, powoduj¹c obni¿e-nie ³akobni¿e-nienia. Ponadto oddzia³uje na NA i CCK. Z dru-giej strony mo¿e powodowaæ hipoglikemiê a tym samym wzrost ³aknienia. Oprócz regulowania masy cia³a wp³y-wa na przemianê wêglowodanów i t³uszczy. Stymuluje obrót glukozy i syntezê glikogenu w miêœniach i w¹tro-bie. Zwiêksza odk³adanie lipidów i bia³ek w miêœniach. Podsumowuj¹c, mo¿na stwierdziæ, ¿e proces regulacji ³aknienia u cz³owieka jest niezwykle skomplikowany, podlegaj¹cy wielu wp³ywom endogennym i zewnêtrz-nym i ci¹gle nie do koñca poznany.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Tighe S., Dinan T.: An overview of the central control of weight regulation and the effect of antipsychotic medica-tion. J. Psychopharmacol. 2005; 19 (supl. 6): 36-46. 2
2.. Kalra S.P., Dube M.G., Pu S. i wsp.: Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr. Rev. 1999; 20: 68-100.
3
3.. Konturek P.C., Konturek J.W., Czesnikiewicz-Guzik M. i wsp.: Neuro-hormonal control of food intake; basic mech-anisms and clinical implications. J. Physiol. Pharmacol. 2005; 56 (supl. 6): 5-25.
4
4.. Druce M.R., Small C.J., Bloom S.R.: Minireview: Gut peptides regulating satiety. Endocrinology 2004; 145: 2660-2665.
5
5.. Lee D.W., Leinung M.C., Rozhavskaya-Arena M., Gras-so P.: Leptin and the treatment of obesity: its current sta-tus. Eur. J. Pharmacol. 2002; 440: 129-139.
6
6.. Diamond F.B. Jr., Eichler D.C., Duckett G. i wsp.: Demon-stration of a leptin binding factor in human serum. Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1997; 233: 818-822. 7
7.. Liu C., Liu X.J., Barry G. i wsp.: Expression and charac-terization of a putative high affinity human soluble leptin receptor. Endocrinology 1997; 138: 3548-3554.
8
8.. Nogalska A, Swierczynski J.: Leptyna – hormon o wielu funkcjach. Postepy Biochem. 2001; 47: 200-211. 9
9.. Licinio J., Mantzoros C., Negrao A.B. i wsp.: Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pitu-itary-adrenal function. Nat. Med. 1997; 3: 575-579. 1
100.. Matsuda J., Yokota I., Iida M. i wsp.: Serum leptin con-centration in cord blood: relationship to birth weight and gender. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 1642-1644. 1
111.. Volkoff H., Eykelbosh A.J., Peter R.E.: Role of leptin in the control of feeding of goldfish Carassius auratus: in-teractions with cholecystokinin, neuropeptide Y and orex-in A, and modulation by fastorex-ing. Braorex-in Res. 2003; 972: 90-109.
1
122.. Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V. i wsp.: Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996; 45: 699-701.
1
133.. Kulik-Rechberger B.: Leptyna – sygna³ metaboliczny z tkanki t³uszczowej. Przegl. Lek. 2003; 60: 35-39. 1
144.. Hommel J.D., Trinko R., Sears R.M. i wsp.: Leptin receptor signaling in midbrain dopamine neurons regulates feeding. Neuron 2006; 51: 801-810.
1
155.. Kojima M., Hosoda H., Date Y. i wsp.: Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656-660.
1
166.. Wu J.T., Kral J.G.: Ghrelin: integrative neuroendocrine pep-tide in health and disease. Ann. Surg. 2004; 239: 464-474. 1
177.. Lazarczyk M.A., Lazarczyk M., Grzela T.: Ghrelin: a recently discovered gut-brain peptide (review). Int. J. Mol. Med. 2003; 12: 279-287.
1
188.. Nakai Y., Hosoda H., Nin K. i wsp.: Plasma levels of active form of ghrelin during oral glucose tolerance test in patients with anorexia nervosa. Eur. J. Endocrinol. 2003; 149: R1-R3.
1
199.. Pombo M., Pombo C.M., Garcia A. i wsp.: Hormonal control of growth hormone secretion. Horm. Res. 2001; 55 (supl. 1): 11-16.
2
200.. Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S. i wsp.: A pre-prandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50: 1714-1719. 2
211.. Broglio F., Arvat E., Benso A. i wsp: Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyper-glycemia and reduces insulin secretion in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 5083-5086.
116
2
222.. Caixas A., Bashore C., Nash W. i wsp.: Insulin, unlike food intake, does not suppress ghrelin in human subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 1902.
2
233.. Lee H.M., Wang G., Englander E.W. i wsp.: Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endo-crine, and dietary manipulations. Endocrinology 2002; 143: 185-190.
2
244.. Date Y., Nakazato M., Hashiguchi S. i wsp.: Ghrelin is present in pancreatic alpha-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion. Diabetes 2002; 51: 124-129. 2
255.. Mieda M., Yanagisawa M.: Sleep, feeding, and neuropep-tides: roles of orexins and orexin receptors. Curr. Opin. Neurobiol. 2002; 12: 339-345.
2
266.. Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., Yanagisawa M.: To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness. Annu. Rev. Neurosci. 2001; 24: 429-458. 2
277.. de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. i wsp.: The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activ-ity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1998; 95: 322-327. 2
288.. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. i wsp.: Orexins and orex-in receptors: A family of hypothalamic neuropeptides and G protein – coupled receptors that regulate feeding bahav-ior. Cell 1998; 92: 573-585.
2
299.. Gautvik K.M., de Lecea L., Gautvik V.T. i wsp.: Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1996; 93: 8733-8738.
3
300.. Peyron C., Tighe D.K., van den Pol A.N. i wsp.: Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neu-ronal systems. J. Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. 3
311.. Blanco M., Lopez M., GarcIa-Caballero T. i wsp.: Cellu-lar localization of orexin receptors in human pituitary. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 1616-1619. 3
322.. Date Y., Nakazato M., Matsukura S.: A role for orexins and melanin-concentrating hormone in the central regula-tion of feeding behavior. Nippon Rinsho 2001; 59: 427-430. 3
333.. Backberg M., Hervieu G., Wilson S., Meister B.: Orexin receptor-1 (OX-R1) immunoreactivity in chemically iden-tified neurons of the hypothalamus: focus on orexin tar-gets involved in control of food and water intake. Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 315-328.
3
344.. Cai X.J., Widdowson P.S., Harrold J. i wsp.: Hypothala-mic orexin expression: modulation by blood glucose and feeding. Diabetes 1999; 48: 2132-2137.
3
355.. Kirchgessner A.L.: Orexins in the brain-gut axis. Endocr. Rev. 2002; 23: 1-15.
3
366.. Cluderay J.E., Harrison D.C., Hervieu G.J.: Protein dis-tribution of the orexin-2 receptor in the rat central nervous system. Regul. Pept. 2002; 104: 131-144.
3
377.. Burdyga G., Lal S., Spiller D.: Localization of orexin-1 receptors to vagal afferent neurons in the rat and humans. Gastroenterology 2003; 124: 129-139.
3
388.. Karteris E., Randeva H.S.: Orexin receptors and G-pro-tein coupling: evidence for another “promiscuous” seven transmembrane domain receptor. J. Pharmacol. Sci. 2003; 93: 126-128.
3
399.. Nakabayashi M., Suzuki T., Takahashi K. i wsp.: Orexin-A expression in human peripheral tissues. Mol. Cell. Endo-crinol. 2003; 205: 43-50.
4
400.. Matsuzaki I., Sakurai T., Kunii K. i wsp.: Involvement of the serotonergic system in orexin-induced behavioral altera-tions in rats. Regul. Pept. 2002; 104: 119-123.
4
411.. Szekely M., Petervari E., Balasko M. i wsp.: Effects of orexins on energy balance and thermoregulation. Regul. Pept. 2002; 104: 47-53.
4
422.. Fadel J., Bubser M., Deutch A.Y.: Differential activation of orexin neurons by antipsychotic drugs associated with weight gain. J. Neurosci. 2002; 22: 6742-6746.
4
433.. Mashiko S., Ishihara A., Iwaasa H. i wsp.: A pair-feeding study reveals that a Y5 antagonist causes weight loss in diet-induced obese mice by modulating food intake and energy expenditure. Mol. Pharmacol. 2007; 71: 602-608. 4
444.. Ste Marie L., Luquet S., Cole T.B., Palmiter R.D.: Modu-lation of neuropeptide Y expression in adult mice does not affect feeding. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005; 102: 18632-18637.
4
455.. Fekete C., Sarkar S., Rand W.M. i wsp.: Neuropeptide Y1 and Y5 receptors mediate the effects of neuropeptide Y on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Endocrinology 2002; 143: 4513-4519.
4
466.. Kern P.A., Ranganathan S., Li C., Wood L. i wsp.: Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 280: E745-E751.
4
477.. Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. i wsp.: The expres-sion of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J. Clin. Invest. 1995; 95: 2111-2119. 4
488.. Mitchell M., Armstrong D.T., Robker R.L., Norman R.J.: Adipokines: implications for female fertility and obesity. Reproduction 2005; 130: 583-597.
4
499.. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. i wsp.: Plasma concen-trations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 1595-1599.
5
500.. Kern P.A., Di Gregorio G.B., Lu T. i wsp.: Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expres-sion. Diabetes 2003; 52: 1779-1785.
5
511.. Ng P.C., Lee C.H., Lam C.W. i wsp.: Resistin in preterm and term newborns: relation to anthropometry, leptin, and insulin. Pediatr. Res. 2005; 587: 725-730.
