FARMAKOTERAPIA ZAKAŻEŃ
CLOSTRIDIUM DIFFICILE
PHARMACOTHERAPY OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION
STRESZCZENIE: Zakażenie Clostridium difficile (CDI) jest obecnie najczęściej identyfikowaną przyczyną infekcji wewnątrzszpitalnych w krajach rozwiniętych. Jedną z podstawowych przy-czyn selekcji szczepów toksynotwórczych jest nadmierne stosowanie antybiotyków. CDI obser-wuje się przede wszystkim u ludzi starszych, z osłabioną odpornością, leczonych immunosupre-syjnie; aczkolwiek wiele innych czynników również może predysponować do rozwoju objawów klinicznych. Infekcja C. difficile może występować pod postacią różnych zespołów klinicznych: począwszy od łagodnej biegunki poantybiotykowej, poprzez rzekomobłoniaste zapalenie jelita, do piorunujące zapalenia jelita czy toksycznego rozdęcia okrężnicy. W leczeniu – jeśli to możliwe – należy odstawić dotychczasową antybiotykoterapię lub zmienić antybiotyk na preparat cechu-jący się mniejszym ryzykiem wywołania choroby. W zależności od stanu pacjenta i ciężkości kli-nicznej CDI, w terapii stosuje sie metronidazol lub wankomycynę doustnie. W przypadku ciężkie-go rzutu pierwszeciężkie-go zakażenia lub nawrotu do 30 dni należy zastosować wankomycynę lub fi-daksomycynę. Fidaksomycyna jest nowym antybiotykiem makrocyklicznym o nielicznych dzia-łaniach niepożądanych, niewchłaniającym się z przewodu pokarmowego i działającym wybiór-czo na Clostridium difficile, a przy tym ochraniającym mikrobiom. W leczeniu rozważane może być stosowanie probiotyków, a także transplantacja bakterii jelitowych.
SŁOWA KLUCZOWE: Clostridium difficile, epidemiologia, farmakoterapia, fidaksomycyna, in-fekcja
ABSTRACT: Clostridium difficile infection (CDI) is one of the most common cause of noso-comial infection worldwide. Exposure to antibacterial therapy, most notably broad-spectrum agents, is the main risk factor for the development of CDI. Patients at high risk of infection are 65 years or over, immunocompromised or taking immunosuppressive drugs, however some other factors can also influence incidence of CDI. CDI infection can result in a number of clini-cal sequelae, from postantibiotics watery diarrhea trough pseudomebranous co litis to poten-tially life-treating disease like fulminant c olitis or toxic megacolon. During treatment stoping of previous antibacterial therapy, or at least changing for antibiotics with smaller risk of CDI is re-commended. In treatment of infection oral metronidazole or vancomycin are used, depending on disease severity. In severe or recurrent infection vancomycin or fidaxomycin are recommen-ded. Fidaxomycin is the first in a new class of antibacterials known as macrocycles, nonabsor-bable, with gastrointestinal route of elimination, shown to act as antibacterial agent with sup-pression of toxin A and B production and sporulation of Clostridium difficile, with minimal only influence on colonic microbiom. In the treatment of CDI stool transplantation and probiotics should also be taken under account.
KEY WORDS: Clostridium difficile, epidemiology, fidaxomycin, infection, pharmacotherapy
1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Zapaleń Jelit Centralnego Szpitala Klinicznego MSW w Warszawie
2 Instytut Pielęgniarstwa i Położnictwa Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach
} GRAŻYNA RYDZEWSKA
Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Zapaleń Jelit, Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie
ul. Wołoska 137, 02-597 Warszawa, Tel.: (22) 508 12 40, Fax: (22) 508 10 44, e-mail: grazyna.rydzewska@cskmswia.pl Wpłynęło: 05.10.2015
Zaakceptowano: 21.10.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015055
WSTĘP
Clostridium difficile jest Gram-dodatnią, bezwzględnie
beztlenową bakterią tworzącą spory, zidentyfikowaną po raz pierwszy w 1935 roku [1]. Jest wiodącą przyczyną infekcji szpitalnych w krajach rozwiniętych [2]. W cyklu rozwojo-wym tej bakterii istnieją dwie formy – postaci wegetatywne oraz spory – co znacznie utrudnia proces leczenia i jest jed-ną z przyczyn nawrotowości infekcji [3]. Bakteria w posta-ci spor nie jest wrażliwa na działanie antybiotyków, ponad-to jest oporna na działanie kwasu solnego, a także środków odkażających, stąd też może przebywać w środowisku na-wet do kilku lat [4]. Jeśli dojdzie do zakażenia formą wege-tatywną bakterii, najczęściej nie przeżywa ona bariery kwa-su solnego w żołądku, natomiast spory pokonują ją z łatwo-ścią. W jelicie cienkim, m.in. po ekspozycji na kwasy żół-ciowe, dochodzi do powstania form wegetatywnych, które następnie osiedlają się w jelicie grubym. Najczęstszą drogą transmisji baterii jest droga fekalno-oralna.
W Europie średnia zapadalność na infekcje Clostridium
difficile (ang. Clostridium difficile infection – CDI) wynosi 4,1
na 10 000 pacjentodni, przy czym wskaźnik waha się od 0,0 do 36,3 (Ryc. 1). W Polsce – według danych z 2008 roku – zachorowalność wynosi 12,8 na 10 000 pacjentodni [5]. Interpretacja tego stosunkowo wysokiego – w porównaniu ze średnią europejską – wskaźnika powinna być ostrożna i uwzględniać co najmniej dwa aspekty. Po pierwsze wskaź-nik europejski waha się od 0 do ponad 30, dlatego średnia nie zawsze jest w tym przypadku miarodajna, ponadto jest on wypadkową nie tylko częstości infekcji, lecz także jej roz-poznawania i tym samym zgłaszalności. Wskaźnik 0 w Tur-cji czy bliski 0 w Rumunii nie zawsze świadczy o braku pro-blemu zakażenia C. difficile, wręcz przeciwnie – świadczy raczej o jego niedostrzeganiu. Wskaźnik polski jest stosun-kowo wysoki, ale porównywalny z obserwowanym w Wiel-kiej Brytanii oraz niższy niż zgłaszany w Finlandii, co wska-zuje na stosunkowo dobre rozpoznanie tej najczęstszej z in-fekcji wewnątrzszpitalnych.
Kluczowymi etapami patogenezy CDI są: modyfika-cja flory bakteryjnej (najczęściej pod wpływem terapii
antybiotykowej, która umożliwia kolonizację Clostridium
difficile), kolejno uwalnianie toksyn przez szczepy
toksyno-twórcze (toksyna A i B), a następnie uszkodzenie błony ślu-zowej jelita grubego i powstanie zapalenia o różnym nasi-leniu.
Pacjenci, u których dojdzie do kolonizacji Clostridium
difficile, m.in. pod wpływem przebytej antybiotykoterapii,
nie zawsze chorują. Ekspozycja na nietoksynotwórcze szcze-py skutkuje jedynie bezobjawową kolonizacją. W przypad-ku kolonizacji szczepami produW przypad-kującymi toksyny A i B rów-nież zachoruje tylko część osób, u których na skutek zmniej-szonej produkcji przeciwciał w klasie IgG przeciw toksynie A dochodzi do objawów zapalenia.
POSTACIE KLINICZNE INFEKCJI CLOSTRIDIUM
DIFFICILE
Infekcja Clostridium difficile może mieć zróżnicowany przebieg. Wyróżnia się kilka stopni ciężkości tego zakaże-nia, które omówiono poniżej:
1. Bezobjawowe nosicielstwo – występuje w grupie pa-cjentów, u których dochodzi do kolonizacji jelita szczepami zarówno nietoksynotwórczymi, jak i tok-synotwórczymi. Osoby te nie chorują ze względu na prawidłową produkcję przeciwciał przeciw tok-synie A.
2. Biegunka zależna od obecności toksyny, bez cech zapalenia jelita – w tej grupie pacjentów dochodzi do kolonizacji Clostridium oraz produkcji toksyn, które wywołują tylko łagodną wodnistą biegunką, pojawiającą się na ogół po kilku dniach od koloniza-cji; nie towarzyszą jej ogólne objawy infekcji oraz nie stwierdza się zmian w badaniach laboratoryjnych. 3. Biegunka zależna od obecności toksyny, bez cech
zapalenia rzekomobłoniastego – w tym przypadku u pacjentów zakażonych dochodzi do wystąpienia nasilonej biegunki, często z towarzyszącymi bólami brzucha, nudnościami oraz wymiotami. Mogą poja-wić się także inne objawy ogólnoustrojowe, takie jak:
Ryc. 1. Zapadalność na infekcję Clostridium
zaburzenia łaknienia, gorączka czy odwodnienie. W kale stwierdza się obecność krwi utajonej, w ba-daniach biochemicznych może dojść do wzrostu pa-rametrów w zapalnych, takich jak leukocytoza czy białko C-reaktywne.
4. Rzekomobłoniaste zapalenie jelit (ang. pseudomem-branous enterocolitis) – w grupie pacjentów z rze-komobłoniastym zapaleniem jelit występują nastę-pujące objawy: ciężka biegunka, nasilone nudności oraz nasilone bóle brzucha. Często stwierdza się tak-że zwiększone napięcie powłok brzusznych. Symp-tomom tym towarzyszą objawy ogólnoustrojowe, takie jak: utrata łaknienia, gorączka, niedożywie-nie, odwodnienie. W przebiegu choroby może dojść do toksycznego rozdęcia okrężnicy (megacolon
toxi-cum), które jest najcięższym powikłaniem
zakaże-nia. W badaniu endoskopowym stwierdza się cha-rakterystyczne błony rzekome (tarczki), szczegól-nie częste w dystalnym odcinku jelita (w tym w od-bytnicy), pozwalające potwierdzić diagnozę. Uważa się, że zmiany endoskopowe są tak charakterystycz-ne, że ich wystąpienie wiąże się z rozpoznaniem za-każenia. Tym niemniej należy pamiętać, iż w przy-padku pacjentów z nieswoistymi zapalnymi choro-bami jelit (chorobą Leśniowskiego-Crohna (cL-C) i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) z lokali-zacją zmian w jelicie grubym, występowanie tarczek w badaniu endoskopowym jest znacznie rzadsze niż w pozostałej populacji, nawet w przypadku ciężkie-go zakażenia. W kale u osób z zapaleniem rzeko-mobłoniastym stwierdza się obecność krwi utajo-nej, aczkolwiek może wystąpić także biegunka z do-mieszką krwi jawnej, a w badaniach biochemicznych stwierdza się podwyższone parametry zapalne, takie jak leukocytoza czy wzrost białka C-reaktywnego. Obecność zmian zapalnych w obrębie jelita (błony rzekome) jest jednym z kryteriów ciężkiego przebie-gu zakażenia.
5. Piorunujące zapalenie jelita (ang. fulminant colitis) – jest najcięższą postacią kliniczną zakażenia
Clostri-dium difficile. Objawy kliniczne to nasilona biegunka
lub jej brak w przypadku podejrzenia toksycznego rozdęcia okrężnicy, a także silne bóle brzucha i nie-jednokrotnie symptomy otrzewnowe. Chorobie to-warzyszą objawy ogólnoustrojowe, takie jak: wysoka gorączka, dreszcze, tachykardia, hipotensja oraz za-burzenia świadomości. Postać ta charakteryzuje się piorunującym przebiegiem i wysoką śmiertelnością. W badaniach biochemicznych stwierdza się wysokie parametry zapalne.
Śmiertelność w przebiegu zakażenia Clostridium
dif-ficile bywa różna, w zależności od omawianego powyżej
przebiegu choroby. W badaniu europejskim, oceniającym
pacjentów hospitalizowanych z powodu CDI, zanotowano 2% śmiertelność w trakcie hospitalizacji oraz 7% po przeby-tej infekcji [5]. W podobnym badaniu kanadyjskim wskaź-nik śmiertelności wyniósł analogicznie 7 i 8% [6]. Śmiertel-ność w obydwu badaniach była znacznie wyższa u pacjen-tów po 75. roku życia (przekraczała 10%), również zapadal-ność była większa w grupie starszych chorych. Ryzyko CDI wzrastało znacznie u osób po 61. roku życia.
Warto również zwrócić uwagę na nosicielstwo
Clostri-dium difficile, które wzrasta w niektórych grupach
spo-łecznych i wiekowych. U noworodków i niemowląt wyno-si 13–70% i spada do 3% po 2. roku życia, u dorosłych – 3%; u pacjentów hospitalizowanych – 20–40%, natomiast wśród pensjonariuszy domów opieki długoterminowej – 5–7%.
Biorąc pod uwagę omawiane okoliczności, nie po-winno dziwić wzrastające zainteresowanie CDI. Obecnie na wszystkich kontynentach obserwuje się wzrost liczby za-każeń i zwiększoną umieralność z powodu zaza-każeń C.
dif-ficile, infekcje te mają często charakter lokalnych epidemii
szpitalnych. Dodatkowo zauważa się zmianę przebiegu kli-nicznego: wzrost ciężkości zachorowań i odsetka powikłań, a także zmniejszoną odpowiedź na leczenie. Dodatkowe niepokojące dane dotyczą zwiększonej do 20–30% często-ści nawrotów, a także wzrostu zachorowań pozaszpitalnych u osób spoza grup ryzyka.
CZYNNIKI RYZYKA ZACHOROWANIA ORAZ
NAWROTU INFEKCJI
Czynniki ryzyka pierwszego zachorowania to m.in.: t PTBCJPOBPEQPSOPʯʉ
– zażywanie leków immunosupresyjnych, – infekcja HIV,
– chemioterapia [7, 8]; t MFD[FOJFBOUZCBLUFSZKOF
– leczenie podczas ostatnich trzech miesięcy, – kilka kolejnych antybiotyków [5, 7, 9, 10]; t QPEFT[ZXJFL ȴMBUڀ< > t DJʒ˃LJFDIPSPCZXTQØJTUOJFKʇDFڀ< > t ˃ZXJFOJFQS[F[TPOEʒPSB[[BCJFHJDIJSVSHJD[OFQS[F-wodu pokarmowego [9]; t MFLJIBNVKʇDFXZE[JFMBOJFLXBTVTPMOFHPڀ<> t QPCZUXڀPEE[JBMFJOUFOTZXOFKUFSBQJJ 0*5ڀ<> t QS[FEV˃POBIPTQJUBMJ[BDKB NFEJBOBoڀEOJڀ<> Dodatkowe dane wskazują na zwiększone ryzyko nie tyl-ko w przypadku stosowania antybiotyków, lecz także pod-czas zażywania innych leków, takich jak: inhibitory pom-py protonowej, antagoniści receptora H2, leki immunosu-presyjne, chemioterapia przeciwnowotworowa, środki czyszczające, narkotyczne leki przeciwbólowe oraz leki prze-ciwbiegunkowe. W przypadku antybiotyków prawdopodo-bieństwo zachorowania zwiększają praktycznie wszystkie
preparaty, aczkolwiek w różnym stopniu (Tabela 1). Na pod-kreślenie zasługuje fakt, iż metronidazol i wankomycyna, stosowane powszechnie w leczeniu zakażeń, również mogą zwiększać ryzyko zachorowania. Wskazuje to na olbrzymią rolę modyfikacji mikrobiomu przez różne leki antybakteryj-ne, co sprzyja kolonizacji C. difficile.
Zmniejszenie częstotliwości i długości leczenia oraz licz-by antybiotyków wpływa na mniejsze ryzyko CDI. W celu zminimalizowania prawdopodobieństwa nawrotu wskazane jest jak najszybsze zaprzestanie antybiotykoterapii, jeśli nie jest ona konieczna, lub zmiana na antybiotyk cechujący się mniejszym wpływem na rozwój infekcji.
Grupą leków, o której również należy wspomnieć, są pre-paraty hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku, w tym głównie inhibitory pompy protonowej (IPP). Dane literaturowe na temat ich wpływu na zwiększenie częstości infekcji C. difficile są sprzeczne, aczkolwiek w jednej z meta-analiz, w której przeanalizowano 23 badania przeprowadzo-ne w latach 1990–2010, uznano, że istnieją wystarczające do-wody sugerujące zwiększenie liczby przypadków CDI (12). Autorzy tej metaanalizy wskazują na około 65% wzrost ry-zyka zachorowań na infekcje C. difficile wśród osób stosu-jących PPI. Zalecają jednocześnie tym samym bardziej roz-ważne zażywanie tych preparatów w profilaktyce owrzo-dzeń. W celu potwierdzenia tego wniosku wskazane są dal-sze prospektywne badania.
Kolejne publikacje wskazują na zwiększone ryzyko CDI nie tylko u pacjentów z supresją kwaśnego wydzielania, lecz także w przypadku jednoczesnego stosowania antybioty-ków i inhibitorów pompy protonowej, które niejednokrot-nie przyjmowane są przez chorych w procesie samoleczenia jako „leki osłonowe”.
Choroby współistniejące, zwiększające ryzyko infekcji i pogarszające rokowanie pacjentów, to m.in.:
t QS[FXMFLF DIPSPCZ OFSFL SZ[ZLP $%* EPEBULPXP zwiększa przewlekła dializoterapia);
t NVLPXJTDZEP[B t DVLS[ZDB t VEBSNØ[HV t OJFEP˃ZXJFOJF t DIPSPCBBMLPIPMPXB t QS[FXMFLFDIPSPCZTFSDB t QS[FXMFLFDIPSPCZQVD
t QJFSXPUOF Jڀ XUØSOF [BCVS[FOJB PEQPSOPʯDJ Xڀ UZN HIV;
t DIPSPCZOPXPUXPSPXF
t OJFTXPJTUF[BQBMOFDIPSPCZKFMJU
W przebiegu nieswoistych zapalnych chorób jelit (ang. in-flammatory bowel diseases – IBD) – takich jak choroba Le-śniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita gru-bego (wzjg) – ryzyko CDI wzrasta 2–3-krotnie. Częściej chorują pacjenci z wzjg i cL-C zlokalizowanymi w jelicie grubym. Osoby z chorobą Leśniowskiego-Crohna w okre-sie remisji są częściej skolonizowane szczepami toksyno-twórczymi Clostridium difficile w porównaniu do osób zdro-wych. CDI jest również częstsze u chorych, którzy nie mie-li wcześniej kontaktu ze służbą zdrowia i nie stosowamie-li anty-biotyków. Dodatkowo immunosupresja u pacjentów z IBD dwukrotnie zwiększa ryzyko infekcji C. difficile. Przebieg za-każenia w tej grupie osób jest też trudny do oceny, choćby ze względu na objawy choroby podstawowej – w tym bie-gunkę z domieszką krwi – oraz stanu zapalnego. Dodatko-wo w przypadku IBD nie ma najczęściej charakterystycz-nego obrazu endoskopowego – błon rzekomych w obrębie jelita grubego. Ze względu na trudności z klinicznym po-dejrzeniem zakażenia w tej grupie chorych zaleca się bada-nie w kierunku infekcji C. difficile przy każdym zaostrzeniu choroby.
Największym problemem terapeutycznym infekcji
Clo-stridium difficile jest jej nawrotowość [13]. Nawroty CDI
są bardzo częste, wskaźnik nawrotowości wynosi 25% w cią-gu 30 dni po leczeniu [14, 15].
Nawroty wydają się być zależne od: t CSBLVPEOPXZĘPSZCBLUFSZKOFK t PCFDOPʯDJC. difficile w postaci spor;
t TVCPQUZNBMOFKPEQPXJFE[JVLBEVJNNVOPMPHJD[OF-go na infekcję i toksyny bakteryjne [16].
Czynniki ryzyka nawrotów CDI są właściwie podobne do czynników ryzyka pierwszego zachorowania i obejmu-ją m.in.: pacjentów z osłabioną odpornością, przyjmowa-nie środków antybakteryjnych niszczących naturalną florę jelitową, wcześniejsze epizody CDI, niewydolność nerek, wiek powyżej 65. roku życia, zmniejszoną odpowiedź im-munologiczną na toksynę A, ciężkie choroby współistnie-jące, przedłużoną hospitalizację oraz pobyt w OIT [5, 13, 17, 18].
Antybiotyki wysokiego ryzyka Antybiotyki średniego ryzyka Antybiotyki niskiego ryzyka
Cefalosporyny II i III generacji Klindamycyna
Fluorochinolony
Penicyliny o szerokim spektrum z inhibitorami Makrolidy Kotrimoksazol Amoksycylina Ampicylina Piperacylina/tazobaktam Tykarcylina/klawulanian Tygecylina Cefalosporyny I generacji Nitrofurantoina Ryfampicyna Metronidazol Wankomycyna Tetracyklina Penicylina Kloksacyklina Chloramfenikol
Tabela 1. Ryzyko infekcji Clostridium difficile w zależności od rodzaju antybiotykoterapii.
ZASADY LECZENIA INFEKCJI CLOSTRIDIUM
DIFFICILE W ŚWIETLE NOWYCH ZALECEŃ
Szczegółowe zasady postępowania w przypadku infek-cji Clostridium difficile zostały opracowane przez zespół eks-pertów pod przewodnictwem pani profesor Hryniewicz w 2011 roku, w ramach Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków, i zatwierdzone przez Ministra Zdrowia [19]. W marcu 2014 roku opublikowano także nowe zalecenia Europejskiego Towarzystwa Mikrobiologii Klinicznej oraz Chorób Zakaźnych (ang. European Society of Clinical Mi-crobiology and Infectious Diseases – ESCMID), które wpro-wadziły pewne modyfikacje, związane m.in. z wprowadze-niem nowych terapii [20].
W zaleceniach ESCMID wprowadzono ocenę siły reko-mendacji dla poszczególnych zaleceń:
A – silna rekomendacja do zastosowania;
B – umiarkowana rekomendacja do zastosowania; C – słaba rekomendacja do zastosowania;
D – rekomendacja przeciw stosowaniu.
Według powyższych wytycznych, w przypadku pierw-szego epizodu CDI o przebiegu, który nie został zakwalifi-kowany jako ciężki, lekiem z wybory pozostaje metronida-zol (w postaci doustnej) w dawce 500 mg 3× dziennie przez 10 dni (rekomendacja A). Można również stosować wanko-mycynę doustnie w dawce 125 mg 4× dziennie przez 10 dni (rekomendacja B). Nowym lekiem, który jest również reko-mendowany w tym przypadku, jest fidaksomycyna w daw-ce 200 mg 2× dziennie przez 10 dni (rekomendacja B). Tym niemniej, głównie ze względów ekonomicznych, preparat ten wybierany jest raczej w ciężkich zakażeniach lub w przy-padku nawrotów.
W przypadku ciężkiego przebiegu infekcji i/lub powi-kłanego, zalecenia zmieniają się w stosunku do poprzed-nich. Postępowaniem z wyboru jest doustna wankomycyna w dawce 125 mg 4× dziennie przez 10 dni (rekomendacja A). Można również stosować fidaksomycynę w dawce 200 mg 2× dziennie przez 10 dni (rekomendacja B), natomiast eksperci nie zalecają metronidazolu (rekomendacja D). Jest to zmiana w stosunku do poprzednich zaleceń, zgodnie z którymi za-czynać leczenie można zawsze z zastosowaniem doustnych preparatów metronidazolu. W przypadku ciężkiego albo po-wikłanego przebiegu możliwe jest także rozważenie zwięk-szonej dawki wankomycyny (do 500 mg 4× dziennie), a tak-że ewentualnie dołączenie metronidazolu dożylnie. Należy pamiętać, iż metronidazol jest lekiem bardzo dobrze wchła-nianym w jelicie i dlatego u pacjentów bez biegunki jego stę-żenie w świetle jelita często nie jest wystarczające. To może tłumaczyć brak hamowania sporulacji i znaczny odsetek na-wrotów po stosowaniu takiej terapii.
W przypadku pierwszego nawrotu choroby (to zna-czy nawrotu objawów w czasie 30 dni od zakończenia le-czenia) eksperci proponują stosowanie wankomycyny lub
fidaksomycyny w dawkach standardowych (obie rekomen-dacje B), natomiast odnośnie metronidazolu rekomendacja jest bardzo słaba (C) i antybiotyku tego raczej nie należy wy-bierać.
W przypadku wielokrotnych nawrotów zaleca się fidak-somycynę w dawce 200 mg 2× dziennie przez 10 dni lub wankomycynę 125 mg 4× dziennie przez 2 tygodnie, a na-stępnie leczenie pulsacyjne przez 4 tygodnie. Inną możliwo-ścią jest wankomycyna w dawce 125 mg 4× dziennie przez 2 tygodnie, zmniejszając dawkę do 125 mg/2–3 dni przez 2–8 tygodni (w przypadku obydwu antybiotyków podobna siła rekomendacji – B).
W przypadku, gdy z uzasadnionych powodów leczenie doustne jest niemożliwe, eksperci rekomendują dożylne sto-sowanie metronidazolu, a w przypadku ciężkiego zakażenia – także wankomycyny podawanej dojelitowo. Metronidazol po podaniu dożylnym osiąga stężenie terapeutyczne w jeli-cie, natomiast wankomycyna nie powinna być w przypadku infekcji C. difficile podawana parenteralnie.
POSTĘPOWANIE BEZ ANTYBIOTYKÓW
Poza stosowaniem antybiotyków w rekomendacjach po-jawiają się także zalecenia dotyczące postępowania alterna-tywnego. Mocną rekomendację o udokumentowanym dzia-łaniu posiada transplantacja bakterii jelitowych, zwana tak-że przeszczepem kału, która jest zalecana w przypadku wie-lokrotnych nawrotów infekcji. Autorzy nie rekomendu-ją natomiast immunoterapii biernej lub stosowania probio-tyków [20]. Jednakże dane na temat probiotyków wciąż się zmieniają i w świetle nowych publikacji, w tym metaanalizy pani profesor Szajewskiej i wsp., wydaje się, iż przyjmowa-nie zarówno szczepów Saccharomyces boulardii, jak
i Lacto-bacillus może mieć znaczenie w przebiegu leczenia infekcji,
a także w przypadku jej nawrotów [21, 22].
FIDAKSOMYCYNA
Fidaksomycyna jest nowym antybiotykiem należącym do antybiotyków makrocyklicznych. Preparat jest produk-tem fermentacji Dactylosporangium aurantiacum, działa po-przez hamowanie polimerazy PNA Clostridium difficile [23]. Fidaksomycyna działa wyłącznie w przewodzie pokarmo-wym, co znacznie ogranicza, a nawet praktycznie eliminu-je jakiekolwiek ogólnoustrojowe działania niepożądane. Nie zanotowano dotychczas znanej oporności krzyżowej z inny-mi klasaz inny-mi antybiotyków, w tym: β-laktamaz inny-mi, makrolida-mi, metronidazolem, chinolonamakrolida-mi, ryfampicyną oraz wan-komycyną. Fidaksomycyna jest również eliminowana dro-gą przewodu pokarmowego – zarówno jako aktywny lek, jaki jego metabolit OP-1118. Nie stwierdzono związku po-między stężeniem w kale i efektem klinicznym substancji.
Dodatkowo stężenia fidaksomycyny oraz jej metabolitu nie różnią się w przebiegu infekcji C. difficile od stężeń obser-wowanych u zdrowych osób po analogicznych dawkach. To sugeruje, że proces zależny od CDI nie zaburza elimina-cji fidaksomycyny.
Efekt bakteriobójczy tego antybiotyku w przypadku
C. difficile znacznie przewyższa efekt wankomycyny.
Dodat-kowo zaletą fidaksomycyny jest znamienne hamowanie spo-rulacji bakterii, co ma duże znaczenie kliniczne w przypad-ku nawrotów infekcji.
Badania in vitro fidaksomycyny dowodzą także znaczne-go efektu hamująceznaczne-go produkcję toksyny A i B (w przeci-wieństwie do wankomycyny, która takiego efektu nie wy-kazuje).
Badanie kliniczne, porównujące stosowanie wankomycy-ny i fidaksomycywankomycy-ny w standardowych dawkach w leczeniu infekcji Clostridium difficile, wskazuje na podobnie wysoką efektywność kliniczną obu terapii – zarówno w analizie PP (per protocol) jak i ITT (intention to treat) [14]. Znacznie korzystniejszy efekt fidaksomycyny (w porównaniu do wan-komycyny), udokumentowany w tym samym badaniu, uwi-docznia się w znamiennie niższej nawrotowości choroby. Kolejną przewagą fidaksomycyny jest znamiennie wyższa skuteczność kliniczna leczenia CDI w przypadku pacjen-tów, u których nadal istnieje konieczność stosowania anty-biotykoterapii [14]. Częstość drugiego nawrotu w przypad-ku terapii tym antybiotykiem jest prawie dwukrotnie niższa niż dla wankomycyny.
Fidaksomycyna jest również znacznie skuteczniejsza w redukcji nawrotu u pacjentów z niewydolnością nerek (15% nawrotów w przypadku fidaksomycyny w porówna-niu do 35% dla wankomycyny).
Korzystne efekty kliniczne fidaksomycyny zależą m.in. od hamowania procesu sporulacji, ale także od braku dzia-łania na Gram-ujemną florę jelitową. W badaniach in
vi-tro tego antybiotyku, w przeciwieństwie do wankomycyny,
nie wykazano znamiennej aktywności preparatu w stosun-ku do szczepów Bacteroides fragilis. Działanie to sprawia, iż przy wysokiej skuteczności działania w stosunku
do Clostri-dium difficile, porównywalnej z efektem klinicznym
wanko-mycyny, antybiotyk ten charakteryzuje się wybiórczym dzia-łaniem w obrębie przewodu pokarmowego, ochraniającym fizjologiczną florę bakteryjną. Ten efekt znacznie zmniejsza częstość nawrotów oraz działania niepożądane antybiotyko-terapii.
Fidaksomycyna, podobnie jak większość nowych leków, nie była badana u kobiet w ciąży oraz karmiących, dlatego w tych grupach jej stosowanie nie jest zalecane. Tym nie-mniej brak wchłaniania tego antybiotyku z przewodu po-karmowego może wskazywać na jego wysokie bezpieczeń-stwo także w tych szczególnych przypadkach. Na podkre-ślenie zasługuje także fakt braku konieczności modyfikacji dawki preparatu u pacjentów starszych, po 65. roku życia,
a także u osób z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek.
PODSUMOWANIE
Należy podkreślić, że CDI należy obecnie do najczęst-szych infekcji wewnątrzszpitalnych i stanowi problem nie tylko epidemiologiczny, lecz także ekonomiczny w wielu rozwiniętych krajach Europy i nie tylko. Szacowane dane wskazują, iż leczenie zakażeń C. difficile stanowi obecnie w krajach europejskich wydatek rzędu 3000 milinów euro i niestety stale wzrasta (24). Wysokie nosicielstwo
Clostri-dium oraz nie zawsze rozważna antybiotykoterapia
sprawia-ją, że jest to wciąż duży problem kliniczny. Wydaje się, iż w skutecznym zwalczaniu infekcji duże znaczenie ma zapo-bieganie nawrotom, a co za tym idzie – skuteczna ochro-na mikrobiomu. Dlatego też opisywane są sukcesy terapeu-tyczne metod, takich jak transplantacja bakterii jelitowych, stąd też wysoka skuteczność wybiórczo działającej fidakso-mycyny i nadal duże oczekiwania do wciąż badanych róż-nych szczepów probiotyczróż-nych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Kuijper EJ, Coignard B, Brazier JS et al. Update of Clostridium difficile-associated disease due to PCR ribotype 027 in Europe. Euro Surveill 2007;12(6):E1– E2. 2. Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper EJ. European Society of
Clini-cal Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): data review and recom-mendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15(12):1053– 1066.
3. Poutanen SM, Simor AE. Clostridium difficile-associate ddiarrhea in adults. CMAJ 2004;171(1):51– 58.
4. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strate-gies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroente-rol 2002;97(7):1769– 1775.
5. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet 2011;377(9759):63– 73. 6. LooVG, Poirier L, Miller MA et al. A predominantly clonal multi-institutional
outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005;353(23):2442– 2449.
7. Bilgrami S, Feingold JM, Dorsky D et al. Incidence and outcome of Clostridium
difficile infection following autologous peripheral blood stem cell
transplan-tation. Bone Marrow Transplant 1999;23(10):1039– 1042.
8. Barbut F, Corthier G, Charpak Y et al. Prevalence and pathogenicity of
Clostri-dium difficile in hospitalized patients. A French multicenter study. Arch Intern
Med 1996;156(13):1449– 1454.
9. Bignardi GE. Risk factors for Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 1998;40(1):1– 15.
10. Bartlett JG. Historical perspectives on studies of Clostridium difficile and C.
dif-ficile infection. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl. 1):S4– S11.
11. Gerding DN, Olson MM, Peterson LR et al. Clostridium difficile-associated diar-rhea and colitis in adults. A prospective case-controlled epidemiologic study. Arch Intern Med 1986;146(1):95– 100.
12. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, Ehrinpreis MN. Clostridium difficile-associa-ted diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Ga-stroenterol 2012;107(7):1001– 1010.
13. Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infec-tious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium
stridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364(5):422– 431.
15. Lowy I, Molrine DC, Leav BA et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010;362(3):197– 205. 16. DuPont HL. The search for effective treatment of Clostridium difficile infection.
N Engl J Med 2011;364(5):473– 474.
17. Bauer MP, Hensgens MP, Miller MA et al Renal failure and leukocytosis are predictors of a complicated course of Clostridium difficile infection if measu-red on day of diagnosis. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl. 2):S149– S153. 18. Pepin J, Alary ME, Valiquette L et al. Increasing risk of relapse after
tre-atment of Clostridium difficile co litis in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005;40(11):1591– 1597.
19. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenie Clostridium difficile: diagno-styka, terapia, profilaktyka. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2011; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Clostridium-difficile-v6_10.pdf
and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infec-tious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium
difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20 (Suppl. 2):S1– S26.
21. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis:
Saccharo-myces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Aliment
Pharmacol Ther 2015;42(7):793– 801.
22. Barker A, Duster M, Valentine S, Archbald-Pannone L, Guerrant R, Safdar N. Probiotics for Clostridium difficile infection in adults (PICO): study pro-tocol for a double-blind, randomized controlled trial. Contemp Clin Trials 2015;44:26– 32.
23. Miller M. Fidaxomicin (OPT-80) for the treatment of Clostridium difficile infec-tion. Expert Opin Pharmacother 2010;11(9):1569– 1578.
24. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member States; European Centre for Disease Prevention and Control. Emer-gence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Euro-pe. Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl. 6):S2– S18.
