Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów hematoonkologicznych – wybrane zagadnienia

(1)

INWAZYJNE ZAKAŻENIA GRZYBICZE U PACJENTÓW

HEMATOONKOLOGICZNYCH – WYBRANE ZAGADNIENIA

SELECTED INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN ONCOHAEMATOLOGICAL PATIENTS

STRESZCZENIE: Inwazyjne zakażenia grzybicze (IFI) należą do typowych zakażeń oportuni-stycznych i charakteryzują się wysoką śmiertelnością. Współczesna terapia u chorych hemato-onkologicznych uwzględnia następujące założenia terapeutyczne: profilaktykę, leczenie em-piryczne i terapię celowaną. Według rekomendacji ECIL-5 w leczeniu inwazyjnej kandydozy przed identyfikacją patogenu u chorych hematoonkologicznych najwyższą rekomendację mają echinokandyny i liposomalna postać amfoterycyny B. Po identyfikacji patogenu w te-rapii IFI o etiologii Candida albicans, Candida glabrata i Candida krusei zalecane są echinokan-dyny, natomiast w leczeniu zakażeń wywołanych przez Candida parapsilosis najwyższą reko-mendację posiada flukonazol. W terapii inwazyjnej aspergilozy najwyższą rekoreko-mendację uzy-skał worykonazol. Odpowiednia profilaktyka, a także właściwe leczenie empiryczne i celowane zmniejszają liczbę inwazyjnych powikłań infekcyjnych o etiologii grzybiczej.

SŁOWA KLUCZOWE: ECIL-5, inwazyjne zakażenia grzybicze, pacjenci hematoonkologiczni, profilaktyka, zalecenia leczenia przeciwgrzybiczego

ABSTRACT: Invasive fungal infections (IFI) represent typical opportunistic infections, characte-rised by a high mortality rate. Modern therapy of oncohaematological patients comprises the following therapeutic categories: prophylaxis, empiric therapy and targeted treatment. Accor-ding to the ECIL-5 recommendations, in therapy of invasive candidiasis in oncohaematologi-cal patients before a pathogen is identified, the highest recommendation is conferred for echi-nocandins and liposomal amphotericin B. After pathogen identification, echiechi-nocandins are re-commended in the therapy of IFI caused by Candida albicans, Candida glabrata, or Candida

kru-sei, while in the treatment of Candida parapsilosis infections the highest recommendation

ap-plies to fluconazole. In the therapy of invasive aspergillosis the highest recommendation is gi-ven for voriconazole. Adequate prophylaxis, as well as proper empiric or targeted therapy, con-tribute to the lower frequency of infectious complications of fungal etiology.

KEY WORDS: antifungal treatment recommendations, ECIL-5, invasive fungal infections, onco-haematological patients, prophylaxis

1 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny 3 Klinika Chorób Wewnętrznych, Hematologii

i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

4 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego } MARTA WRÓBLEWSKA

Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: (22) 599 17 77, Fax: (22) 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 09.11.2016 Zaakceptowano: 23.11.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016070

WSTĘP

Inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG, ang. invasive fun-gal infections – IFI) należą do typowych zakażeń oportu-nistycznych. Schorzenia te są wywoływane zarówno przez

grzyby drożdżopodobne, jak i pleśniowe. W oparciu o etio-logię wyodrębniono następujące typy IFI:

t kandydozy/kandydemie powodowane przez gatunki

Candida spp., a także inne drożdżaki;

(2)

t aspergilozy (Aspergillus spp.);

t mukormykozy (Absidia spp., Mucor spp., Rhizopus spp.);

t hialohyfomikozy (Fusarium spp., Penicillium spp.,

Acremonium spp., Scedosporium spp.);

t zakażenia grzybami ciemnostrzępkowymi

(Alterna-ria spp., Bipolaris spp.).

Drożdżaki i grzyby pleśniowe mają różne mechani-zmy inwazji do tkanek. Do zakażeń grzybami drożdżo-podobnymi, które mogą być obecne na błonach śluzo-wych w wielu miejscach anatomicznych organizmu czło-wieka, dochodzi najczęściej w sposób endogenny, rza-dziej są to zakażenia egzogenne – najczęściej szpitalne, przeniesione przez sprzęt medyczny lub ręce personelu. Natomiast zarodniki grzybów obecne w środowisku ze-wnętrznym powodują zakażenia egzogenne, których naj-częstszym mechanizmem jest inhalacja. Chorzy z upośle-dzoną funkcją układu immunologicznego, a szczególnie osoby po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, nie posiadają sprawnie funkcjonującego systemu oczyszcza-nia dróg oddechowych, dlatego w tych grupach najczę-ściej dochodzi do zakażeń grzybami pleśniowymi, szcze-gólnie z rodzaju Aspergillus [1–5].

Inwazyjne zakażenia grzybicze to infekcje charakteryzu-jące się wysoką śmiertelnością, często z powodu zbyt późno postawionej diagnozy. W badaniu Lewisa i wsp. wykazano wzrost rozpoznania IFI z 16% (analiza w latach 1989–1993) do około 51% (w latach 2004–2008) [6]. Nadal jednak u bli-sko połowy pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybi-czym brak jest właściwie postawionej diagnozy. Może to być związane z klinicznymi objawami grzybic układowych, któ-re są zwykle nieswoiste i mało charakterystyczne (najczę-ściej gorączka) i mogą przypominać objawy infekcji o innej etiologii – wirusowej lub bakteryjnej [7].

Czynnikami predysponującymi do rozwoju zakażeń grzybiczych w grupie pacjentów hematoonkologicznych są: wystąpienie i czas trwania neutropenii (<0,5 granulocytów obojętnochłonnych × 109_{/L) oraz limfopenii (głównie} doty-czącej limfocytów CD4+), chemio- i/lub radioterapia, lecze-nie glikokortykosteroidami i/lub innymi lekami limfocyto-toksycznymi oraz przeszczepianie allogenicznych komórek krwiotwórczych (ang. allogeneic haematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT). Pacjenci po allo-HSCT sta-nowią grupę chorych najwyższego ryzyka rozwoju IFI. Sto-sowanie cewników centralnych i dializacyjnych, uszkodze-nie skóry oraz błon śluzowych rówuszkodze-nież są ważnymi czynni-kami sprzyjającymi zakażeniom grzybiczym. Rodzaj ekspo-zycji na dany szczep grzyba i stopień jego wirulencji, dawka zakaźna oraz wcześniej przebyte infekcje grzybicze warun-kują rozwój IFI. Epidemiologia zakażeń grzybiczych ciągle ulega zmianie, jednak grzyby z rodzaju Candida

i Aspergil-lus są nadal najczęstszymi czynnikami etiologicznymi tych

infekcji [8–11].

Neofytos i wsp. potwierdzili w swoich badaniach, że naj-częstszą postacią inwazyjnych zakażeń wywołanych przez grzyby pleśniowe (ang. invasive mould infection – IMI), m. in. w grupie biorców allo-HSCT, jest inwazyjna aspergiloza, a na drugim miejscu co do częstości występowania – inwa-zyjna mukormykoza [12]. Powyższe badanie zostało prze-prowadzone na grupie 106 pacjentów z niedoborami od-porności, najczęściej u osób po przeszczepieniu macierzy-stych komórek krwiotwórczych z ciężką postacią przewle-kłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. gra-ft-versus-host disease – GvHD).

Należy podkreślić, że każdy przypadek IFI powinien być traktowany indywidualnie, na podstawie uważnej obserwa-cji pacjenta, określenia czynników ryzyka oraz lokalnej oce-ny epidemiologicznej, w tym analizy profilu lekowrażliwości szczepów w danym ośrodku.

Współczesna terapia u chorych hematoonkologicznych uwzględnia następujące założenia terapeutyczne: profilakty-kę, leczenie empiryczne i terapię celowaną [9, 13]. Kategorie jakości dowodów i siły rekomendacji przedstawiono w Ta-beli 1. Terapia wyprzedzająca (ang. pre-emptive therapy), polegająca na włączaniu leczenia dopiero po wystąpieniu objawów zakażenia i wyników badań dodatkowych wskazu-jących na etiologię grzybiczą infekcji, nie uzyskała jedno-znacznych rekomendacji ECIL-5 (ang. European Conferen-ce on Infections in Leukaemia) [9].

PROFILAKTYKA INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ

GRZYBICZYCH

Profilaktyka przeciwinfekcyjna dotyczy zarówno profilakty-ki pierwotnej, jak i wtórnej. Profilaktykę pierwotną stosuje się u chorych wysokiego ryzyka wystąpienia IFI, u których wcze-śniej nie stwierdzono tego typu powikłania. Do tej grupy zali-czane są osoby poddawane intensywnej chemioterapii w celu leczenia ostrej białaczki szpikowej i zespołu mieloblastycznego oraz biorcy allogenicznych macierzystych komórek krwiotwór-czych. Profilaktykę wtórną stosuje się u chorych, którzy zosta-li poddani procedurze allo-HSCT lub nowej fazie chemiotera-pii, z przewidywanym wystąpieniem neutropenii lub immuno-supresji, u których wcześniej zdiagnozowano IFI. Wybór zasto-sowanej terapii przeciwgrzybiczej w profilaktyce wtórnej po-winien uwzględniać wcześniej zidentyfikowany patogen i jego lekowrażliwość [13–16]. Obowiązujące zalecenia profilaktyki przeciwgrzybiczej zostały szczegółowo przedstawione w nie-dawno opublikowanej pracy poglądowej [9].

EMPIRYCZNA TERAPIA PRZECIWGRZYBICZA

Empiryczna terapia przeciwgrzybicza jest zalecana u pa-cjentów z długo trwającą neutropenią i innymi czynnikami

(3)

ryzyka, u których gorączka utrzymuje się ≥3–5 dni pomi-mo stosowania antybiotyków szerokospektralnych, bez ob-jawów klinicznych (wyjątek stanowi gorączka) i laboratoryj-nych cech grzybicy. Leczenie empiryczne stosuje się również u chorych z kandydozą śluzówek lub ze zmianami zapalny-mi płuc, które nie ustępują zapalny-mimo antybiotykoterapii, a tak-że w przypadku utrzymujących się objawów infekcji, bądź ich nawrotu, kiedy trudno jest jednoznacznie określić czyn-nik etiologiczny zakażenia [17].

Oyake i wsp. w badaniu randomizowanym porówna-li skuteczność terapii empirycznej worykonazolem z wy-nikami leczenia mykafunginą w grupie pacjentów hema-toonkologicznych z gorączką neutropeniczną. Skuteczność kliniczna obu leków przeciwgrzybiczych była porówny-walna [18]. W badaniu Tamury i wsp. wykazano skutecz-ność mykafunginy w leczeniu gorączki neutropenicznej wynoszącą 80,7% [19]. W kolejnym wieloośrodkowym ba-daniu Kohna i wsp., dotyczącym skuteczności worykona-zolu w leczeniu empirycznym pacjentów z gorączką neu-tropeniczną, u 31% chorych uzyskano sukces terapeutycz-ny (w grupie 103 pacjentów, 25 było poddaterapeutycz-nych chemio-terapii indukcyjnej i 19 allo-HSCT) [20]. W randomizo-wanym wieloośrodkowym badaniu Walsh i wsp. w grupie 837 pacjentów porównali skuteczność terapii empirycznej

przy użyciu liposomalnej amfoterycyny B i worykonazo-lu. W grupie badanej u 415 osób zastosowano worykona-zol, a u 422 – liposomalną amfoterycynę B. Sukces tera-peutyczny oceniono na 26,0% w przypadku worykonazo-lu i 30,6% w odniesieniu do amfoterycyny B. U osób le-czonych worykonazolem było zdecydowanie mniej udoku-mentowanych grzybic z przełamania o etiologii

Aspergil-lus spp., Candida spp. oraz wywołanych przez grzyby

ple-śniowe z grupy tzw. ciemnostrzępkowych (ang. dematia-ceous moulds), jednak u pacjentów przyjmujących liposo-malną amfoterycynę B stwierdzono mniej przypadków zy-gomykoz [21].

LECZENIE CELOWANE

LECZENIE KANDYDOZ

Według rekomendacji ECIL-5 w leczeniu inwazyjnej kandydozy przed identyfikacją patogenu u chorych hemato-onkologicznych najwyższą rekomendację posiadają echino-kandyny (AII – mykafungina i kaspofungina, AIII – anidu-lafungina) i liposomalna postać amfoterycyny B (AII) (Ta-bela 2). Wysoką rekomendację (BII) ma stosowanie wory-konazolu i kompleksu lipidowego amfoterycyny B. Najniż-szą rekomendację przyznano terapii flukonazolem (CIII) i dezoksycholanem amfoterycyny B (CII) [9, 13].

Po identyfikacji patogenu, w leczeniu IFI o etiologii

Candida albicans, Candida glabrata i Candida krusei

u pa-cjentów hematoonkologicznych, zalecane są echinokandy-ny: otrzymały one rekomendację AII odnośnie Candida

al-bicans oraz Candida glabrata (z wyjątkiem

anidulafungi-ny, która dla tych dwóch gatunków ma rekomendację AIII) oraz AIII w przypadku grzybicy o etiologii Candida krusei (Tabela 3). W leczeniu zakażeń wywoływanych przez

Can-dida parapsilosis najwyższą rekomendację AIII ma

fluko-nazol, natomiast liposomalna amfoterycyna B i kompleks lipidowy amfoterycyny B posiadają wysoką rekomendację BII.

Kategoria jakości dowodów Siła rekomendacji

I – dowody pochodzące z ≥1 odpowiednio ran-domizowanego badania klinicznego kontrolowa-nego

A – mocne dowody za lub przeciw wdrożeniu określonego postępowania terapeutycznego II – dowody pochodzące z ≥1 dobrze

zaplanowa-nego i przeprowadzozaplanowa-nego badania kliniczzaplanowa-nego bez randomizacji; dowody z badań kohortowych lub klinicznych kontrolowanych (najlepiej z wię-cej niż jednego ośrodka); dowody z dużej liczby badań typu szeregu czasowego (ang. time-series)

B – umiarkowanie silne dowody za lub przeciw wdrożeniu określonego postępowania terapeu-tycznego

III – dowody oparte na opinii uznanych autoryte-tów, doświadczeniu klinicznym, badaniach opiso-wych, opiniach zespołów ekspertów

C – słabe dowody, aby zalecić wdrożenie określo-nego postępowania terapeutyczokreślo-nego

Tabela 1. Siła rekomendacji.

Lek przeciwgrzybiczy Populacja ogólna Pacjenci hematoonko-logiczni

Mykafungina AI AII

Anidulafungina AI AIII

Kaspofungina AI AII

L-AmB AI AII

ABLC, ABCD BII BII

d-AmB CI CII

Flukonazol AI CIII

Worykonazol AI BII

Tabela 2. Leczenie kandydemii u pacjentów hematoonkologicznych przed identyfikacją patogenu (według wytycznych ECIL-5).

ABCD – koloidowa postać amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfote-rycyny B; d-AmB – dezoksycholan amfoteamfote-rycyny B; L-AmB – liposomalna postać amfoterycyny B.

(4)

Gatunek Candida Lek przeciw-grzybiczy Populacja ogólna Pacjenci hema-toonkologiczni C. albicans Echinokandyny Flukonazol Worykonazol L-AmB ABLC, ABCD d-AmB AI AI* AI AI AII CI AII** CIII CIII BII BII CII C. glabrata Echinokandyny L-AmB ABLC, ABCD d-AmB AI BI BII CI AII** BII BII CII C. krusei Echinokandyny Worykonazol L-AmB ABLC, ABCD d-AmB AII BI BI BII CI AIII CIII BII BII CII C. parapsilosis Flukonazol Echinokandyny Worykonazol L-AmB ABLC, ABCD d-AmB AII BII BI BI BII CI AIII BIII CIII BII BII CII

Tabela 3. Leczenie kandydemii u pacjentów hematoonkologicznych po identyfikacji patogenu (według wytycznych ECIL-5).

* – u pacjentów w ciężkim stanie siła rekomendacji CI; ** – w przypadku anidula-funginy siła rekomendacji AIII.

Lek przeciwgrzybiczy Siła reko-mendacji

Uwagi

Worykonazol AI

CIII

6 mg/kg masy ciała co 12 godzin w pierwszej dobie, a następnie 4 mg/kg masy ciała co 12 godzin Gdy rozpoczęcie leczenia od posta-ci doustnej

L-AmB BI 3 mg/kg masy ciała/24 godziny

ABLC BII 5 mg/kg masy ciała/24 godziny

Kaspofungina CII Itrakonazol CIII ABCD CI Worykonazol+anidu-lafungina CI Rekomendacja tymczasowa

Terapia skojarzona CIII

d-AmB AI Przeciw stosowaniu

Tabela 4. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów hematoonkolo-gicznych (według wytycznych ECIL-5).

Lek przeciwgrzybiczy Siła reko-mendacji

Uwagi

L-AmB BII Niepowodzenie terapii pierwszej linii

worykonazolem – brak danych

ABLC BII Niepowodzenie terapii pierwszej linii

Kaspofungina BII Niepowodzenie terapii pierwszej linii

Itrakonazol CIII Brak wystarczających danych

Pozakonazol BII Niepowodzenie terapii pierwszej linii

Worykonazol BII Jeśli worykonazol nie był stosowany

w leczeniu pierwszej linii

Terapia skojarzona BII Różne badania, bez randomizacji

Tabela 5. Ratunkowa terapia inwazyjnej aspergilozy u pacjentów hema-toonkologicznych (według wytycznych ECIL-5).

LECZENIE INWAZYJNEJ ASPERGILOZY

W leczeniu inwazyjnej aspergilozy najwyższą rekomen-dację – AI – przypisano terapii worykonazolem, wysoką rekomendację posiadają także liposomalna amfoterycyna B (BI) i kompleks lipidowy amfoterycyny B (BII) (Tabela 4). Kaspofungina ma znacznie niższą rekomendację (CII), podobnie jak itrakonazol (CIII), kompleks lipidowy amfo-terycyny B (CI) oraz terapia skojarzona (CIII). Odnośnie terapii worykonazolem w połączeniu z anidulafunginą przyznano tymczasowo rekomendację CI. W terapii ratun-kowej inwazyjnej aspergilozy u pacjentów hematoonkolo-gicznych, liposomalna amfoterycyna B, kompleks lipido-wy amfoterycyny B, kaspofungina, pozakonazol i woryko-nazol (jeśli ten lek nie był stosowany w terapii pierwszej li-nii) mają wysoką rekomendację BII, podobnie jak leczenie skojarzone przy użyciu tych leków (Tabela 5) [9, 13, 22].

Dawkowanie leków przeciwgrzybiczych przedstawio-no w Tabeli 6. U dorosłych terapię worykonazolem nale-ży rozpocząć podaniem w określonym schemacie (6 mg/ kg masy ciała i.v. co 12 godzin) dawki nasycającej, aby w pierwszym dniu terapii osiągnąć stężenie leku w osoczu zbliżone do wartości stężenia w stanie stacjonarnym, a na-stępnie podawać dawkę podtrzymującą 4 mg/kg masy cia-ła i.v. co 12 godzin. Ze względu na dużą biodostępność do-ustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana dożylnej

postaci na doustną, po uzyskaniu istotnej klinicznie po-prawy.

W badaniach własnych w leczeniu potwierdzonej asper-gilozy serca zastosowano leczenie chirurgiczne w połącze-niu z terapią worykonazolem lub liposomalną amfoterycy-ną B [23, 24]. U biorcy allo-HSCT z potwierdzoamfoterycy-ną aspergi-lozą osierdzia i mięśnia sercowego terapia skojarzona wory-konazolem i kaspofunginą okazała się nieskuteczna – nastą-piła progresja zmian grzybiczych, co potwierdziły badania obrazowe. Sukces terapeutyczny odniesiono po zmianie te-rapii na liposomalną amfoterycynę B [23].

(5)

PODSUMOWANIE

Odpowiednia profilaktyka, leczenie empiryczne i celo-wane zmniejszają liczbę inwazyjnych powikłań infekcyjnych o etiologii grzybiczej.

Powodzenie terapii w znacznym stopniu zależy od wcze-snego rozpoznania i wdrożenia właściwego leku przeciw-grzybiczego.

Każdy przypadek IFI powinien być traktowany indywi-dualnie, na podstawie uważnej obserwacji pacjenta, określe-nia czynników ryzyka oraz lokalnej oceny epidemiologicz-nej, w tym analizy profilu lekowrażliwości szczepów w da-nym ośrodku.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Dzierżanowska-Fangrat K, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J. Re-komendacje terapii inwazyjnej choroby grzybiczej u pacjentów z nowotwo-rami hematologicznymi lub poddawanymi przeszczepianiu komórek krwio-twórczych. Post N Med 2015;28(6):411– 418.

2. Dzierżanowska D, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J. Epidemio-logia i diagnostyka mikrobiologiczna inwazyjnej choroby grzybiczej. Post N Med 2015;6:403– 409.

3. Wierzbowska A, Pluta A. Profilaktyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzy-biczych u chorych z neutropenią według zaleceń ECIL-3. Hematologia 2011;2(2):140– 148.

4. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne i tera-peutyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46– 50. 5. Szmyd K, Wójcik D, Słociak M et al. Inwazyjna postać zakażenia Aspergillus

u pacjentów po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Mik Lek 2004;11(3):217– 219.

6. Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with hematologic mali-gnancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645.

7. Butrym A, Zywar K, Dzietczenia J, Mazur G. Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Mikol Lek 2011;18(1):47– 53. 8. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Terapii Inwazyjnych

Zakażeń Grzybiczych 2012. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2012.

9. Tomaszewska A, Hałaburda K. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki i le-czenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zale-ceń ECIL-5. Forum Zakażeń 2015;6(5):325– 333.

10. Nawrot U. Aktualne problemy diagnostyki i terapii grzybic systemowych. Za-każenia 2011;4:55– 62.

11. Steinbach WJ, Marr KA, Anaissie EJ et al. Clinical epidemiology of 960 pa-tients with invasive aspergillosis from the PATH Alliance registry. J Infect 2012;65(5):453– 464.

12. Neofytos D, Lu K, Hatfield-Seung A et al. Epidemiology, outcomes, and risk factors of invasive fungal infections in adult patients with acute myeloge-nous leukemia after induction chemotherapy. Diag Microbiol Infect Dis 2013;75(2):144– 149.

13. Herbrecht R, Tissot F, Agrawal S et al. 2013-update of the ECIL guidelines for antifungal therapy in leukemia and HSCT patients (ECIL-5); http://www. kobe.fr/ecil/telechargements2013/ECIL5%20Antifungal%20Therapy.pdf 14. Fleming S, Yannakou CK, Haeusler GM et al. Consensus guidelines for

anti-fungal prophylaxis in haematological malignancy and haematopoietic stem cell transplantation, 2014. Intern Med J 2014;44(12):1283– 1297.

15. Pagano L, Caira M. The role of primary antifungal prophylaxis in patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S19– S26.

16. Ziakas PD, Kourbeti IS, Mylonakis E. Systemic antifungal prophylaxis after hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis. Clin Ther 2014;36(2):292– 306.

17. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifun-gal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant re-cipients: summary of the ECIL 3 – 2009 Update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709– 718.

18. Oyake T, Kowata S, Murai K et al. Comparison of micafungin and voricona-zole as empirical antifungal therapies in febrile neutropenic patients with hematological disorders: a randomized controlled trial. Eur J Haematol 2016;96(6):602– 609.

19. Tamura K, Urabe A, Yoshida M et al. Efficacy and safety of micafungin, an echinocandin antifungal agent, on invasive fungal infections in patients with hematological disorders. Leuk Lymphoma 2009;50(1):92– 100.

20. Koh H, Hino M, Ohta K et al. Empirical voriconazole therapy for febrile neutro-penic patients with hematological disorders: a prospective multicenter trial in Japan. J Infect Chemother 2013;19(6):1126– 1134.

21. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346(4):225– 234.

22. Mousset S, Buchheidt D, Heinz W et al. Treatment of invasive fungal infec-tions in cancer patients – updated recommendainfec-tions of the Infectious Dise-ases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and On-cology (DGHO). Ann Hematol 2014;93(1):13– 32.

23. Górka M, Sulik-Tyszka B, Cieślik J et al. Aspergiloza mięśnia sercowego – opis przypadku. Forum Zakażeń 2016;7(1):57– 60.

24. Sulik-Tyszka B, Kacprzyk P, Mądry K, Ziarkiewicz-Wróblewska B, Jędrzejczak W, Wróblewska M. Aspergillosis of the heart and lung and review of published reports on fungal endocarditis. Mycopathologia 2016;181(7– 8):583– 588.

Lek/postać Dawkowanie

Mykafungina 100 mg i.v./24 godziny

Anidulafungina 200 mg i.v. o 100 mg i.v./24 godziny

Kaspofungina 70 mg i.v. o 50 mg i.v./24 godziny

ABCD 4 mg/kg masy ciała i.v./24 godziny

ABLC 5 mg/kg masy ciała i.v./24 godziny

d-AmB 1 mg/kg masy ciała i.v./24 godziny

L-AmB 3 mg/kg masy ciała i.v./24 godziny

Flukonazol 800 mg i.v./24 godziny o 400 mg i.v./24 godziny

Worykonazol 6 mg/kg masy ciała co 12 godzin w pierwszej dobie o4 mg/kg masy

ciała co 12 godzin (przez pierwsze 7 dni i.v., następnie terapia doustna)

Tabela 6. Dawkowanie leków przeciwgrzybi-czych w IFI.

ABCD – koloidowa postać amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B; d-AmB – dez-oksycholan amfoterycyny B; L-AmB – liposomalna po-stać amfoterycyny B.