Zakażenia grzybicze u chorych na nowotwory: uaktualnienie danych epidemiologicznych oraz zasad zapobiegania i leczenia

(1)

CEL PRACY

Zakażenia grzybicze występujące w trakcie leczenia systemowego bądź po przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku u chorych na nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego stanowią działanie niepożądane o niekorzystnym wpływie na wyniki postępowania terapeutycznego. Poniżej omówiono ubiegłoroczne badania kliniczne, których celem było uaktualnienie danych epidemiologicznych, zrozumienie immunogenetycznych czynników ryzyka zakażeń oraz optymalizacja metod zapobiegania i leczenia.

OSTATNIE ODKRYCIA

Do poprawy jakości danych epidemiologicznych przyczyniły się badania wieloośrodkowe.

Stwierdzono zmienną liczbę rozpoznań inwazyjnej aspergilozy i stałą, choć stosunkowo niewielką, częstość występowania inwazyjnej kandydozy. Badania zarówno wielo-,

jak i jednoośrodkowe, wykazują poprawę wyników leczenia z powodu inwazyjnej aspergilozy.

W kilku ważnych doświadczeniach podkreślono znaczenie czynników immunogenetycznych przyczyniających się do rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Ostatnio opublikowano także wyniki wielu badań, które przedstawiają możliwości zapobiegania zakażeniom, jak też podają w wątpliwość przydatność wykonywania przesiewowej tomograﬁi komputerowej przed rozpoczęciem leczenia. W kilku ważnych badaniach randomizowanych porównano strategie alternatywne do standardowych, empirycznych metod leczenia. Ponadto kilka badań dotyczyło strategii podawania nowych azolowych leków przeciwgrzybicznych, które mogą przekładać się na wyniki leczenia.

PODSUMOWANIE

Badania opublikowane w ciągu ostatniego roku przedstawiają w kilku aspektach istotny postęp w zakresie epidemiologii, zapobiegania i leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

SŁOWA KLUCZOWE

nowotwory układu krwiotwórczego, przeszczepianie komórek macierzystych układu krwiotwórczego,

inwazyjne zakażenia grzybicze

Zakażenia grzybicze u chorych na nowotwory: uaktualnienie danych epidemiologicznych

oraz zasad zapobiegania i leczenia

Kieren A. Marr

Current Opinion in Oncology 2010; 22: 138-142.

Dr Marr, Departments of Medicine and Oncology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone.

Adres do korespondencji:

Kieren A. Marr, MD, 720 Rutland Ave., Ross 1064, Baltimore, MD 21205, USA;

e-mail: kmarr4@jhmi.edu

WPROWADZENIE

Inwazyjne zakażenia grzybicze (invasive fungial in- fection IFIs), zwłaszcza wywołane rodzajami Candida i Aspergillus, w ostatnich dwóch dekadach zyskały nega- tywne znaczenie jako jedna z istotnych przyczyn zgonów chorych na nowotwory złośliwe, szczególnie po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwór- czego (hematopoietic stem-cell transplantation, HSCT) oraz po leczeniu systemowym z powodu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. Epidemiologia za- każeń i wyniki leczenia zmieniły się jednak wraz z wpro- wadzeniem metod zapobiegawczych, zmianami źródła przeszczepianych komórek i relacji między dawcą oraz biorcą, a także modyﬁkacjami strategii terapeutycznych.

Podsumowano wyniki przeglądu piśmiennictwa z ostatniego 1,5 roku, a dotyczącego zmian w epidemiologii IFI, a także problemów związanych z optymalizacją metod zapobiegawczych i terapeutycznych.

Epi de mio lo gia i wy ni ki le cze nia

W po przed nich la tach więk szość ba dań do ty czą cych epi de mio lo gii i le cze nia cho rych na IFI po cho dzi ła z po - je dyn czych ośrod ków, co na su wa py ta nie o za sad ność uzna wa nia uzy ska nych wy ni ków za w peł ni obiek tyw ne.

Po za tym w wie lu ba da niach w oce nie wy ko rzy sty wa no w ana li zo wa nym za kre sie ra czej nie do sko na łe zmien ne, któ re nie po zwa la ły do głęb nie zro zu mieć pro ble mów po - wsta ją cych u bior cy. Po nad to je dy nie nie wie le ba dań prze - pro wa dzo no wśród dzie ci. Z wy mie nio nych po wo dów do dwóch istot nych osią gnięć ostat nie go ro ku na le ży za - li czyć opu bli ko wa nie wy ni ków wie lo ośrod ko wych ba dań ob ser wa cyj nych oraz ba dań do kład niej oce nia ją cych za le żno ści mię dzy bior ca a prze szcze pem, z wy ko rzy sta - niem ge ne tycz nych czyn ni ków ry zy ka.

W kil ku du żych wie lo ośrod ko wych ba da niach sku - pio no się na ana li zie epi de mio lo gii IFI oraz wy ni kach le - cze nia zakażonych cho rych. Gru pa 23 ośrod ków z Ame ry ki Pół noc nej (PATH Al lian ce) prze pro wa dzi ła pro spek tyw ne ba da nie ob ser wa cyj ne, ma ją ce na ce lu iden ty ﬁ ka cję IFI roz po zna nych w trak cie ho spi ta li za cji.

W ostat nim ro ku uka za ło się kil ka do nie sień opu bli ko - wa nych przez ten ze spół. W jed nym z nich przed sta wio - no da ne epi de mio lo gicz ne i wy ni ki le cze nia uzy ska ne wśród 2019 cho rych, u któ rych udo ku men to wa no za ka - że nie grzy bi cze.¹Stwier dzo no, że uogól nio na in fek cja po - wo do wa na grzy ba mi z gru py Can di da (kan dy de mia) wy stę po wa ła naj czę ściej wśród cho rych le czo nych na od - dzia łach we wnętrz nych i chi rur gii ogól nej, ale wie lu cho - rych prze by wa ło tam z po wo du no wo two rów li tych (17,4%) lub no wo two rów ukła du krwio twór cze go (9,8%). Zgod nie z wy ni ka mi wcze śniej szych ba dań prze - pro wa dzo nych w po je dyn czych ośrod kach re la tyw nie mały od se tek przy pad ków kan dy de mii w ogól nej po pu - la cji do ty czył cho rych pod da nych HSCT (2,9%). Na pod - sta wie ana li zy da nych w ra mach te go sa me go re je stru

oce nio no IFI wy stę pu ją ce wśród bior ców HSCT (2004-2007).^2• Roz po zna no 250 IFI u 234 cho rych. Naj czę ściej by ła to in wa zyj na asper gi lo za (59%), na stęp - nie kan dy do za (25%) oraz za ka że nia in ny mi grzy ba mi (14%). Praw do po dob nie naj bar dziej za ska ku ją cym i naj wa żniej szym spo strze że niem by ło stwier dze nie sto sun ko wo du żych od set ków prze żyć cho rych na udo ku - men to wa ną in wa zyj ną asper gi lo zę. W rze czy wi sto ści 12-ty go dnio wa umie ral ność wśród cho rych na in wa zyj ną asper gi lo zę w tej po pu la cji by ła mniej sza niż wśród cho - rych na udo ku men to wa ną kan dy do zę (36 vs 49%).

Trze ba do dać, że da ne gro ma dzo ne w du żych re je - strach nie osza co wu ją umie ral no ści w swo istej za le żno - ści od przy czy ny, mo żli we za tem, że wpły wa na nią wie le czyn ni ków zwią za nych z bior cą i prze szcze pem, któ rych nie uwzględ nia no w ba zie da nych. Po pra wa prze ży cia cho rych, u któ rych roz po zna no in wa zyj ną asper gi lo zę, jest jed nak zgod na z wy ni ka mi uzy ska ny mi we wcze śniej szych jed no - i wie lo ośrod ko wych ba da - niach prze pro wa dzo nych w Sta nach Zjed no czo nych, Fran cji i Hisz pa nii.^3-5Ana li za wy ni ków ob ser wo wa nych wśród po nad 400 cho rych na in wa zyj ną asper gi lo zę, le - czo nych w po je dyn czym ame ry kań skim ośrod ku trans - plan ta cyj nym w Se at tle w sta nie Wa szyng ton, wy ka za ła po pra wę prze ży cia na stę pu ją cą w trzech ko lej nych prze - dzia łach cza so wych mię dzy 1990 a 2004 r.³We Fran cji w ba da niach jed no - i wie lo ośrod ko wych prze pro wa dzo - nych w ostat nich la tach wśród cho rych, u któ rych in - wa zyj na asper gi lo za roz wi nę ła się po le cze niu z po wo du no wo two ru ukła du krwio twór cze go lub po HSCT, stwier dzo no rów nież ten den cję do po pra wy wy ni ków le cze nia, któ ra wy ra ża ła się ta kże po pra wą prze ży cia.^4,5 Nie co póź niej w Hisz pa nii ana li zo wa no prze ży cie i zgo ny spo wo do wa ne in wa zyj ną asper gi lo zą. W la - tach 1995-2004 stwier dzo no tendencję do po pra wy wy ni ków le cze nia.⁶ Choć by ło to ba da nie opar te na mniej szym ma te ria le kli nicz nym, je go au to rzy pod ję - li uni kal ną pró bę okre śle nia czyn ni ków ro kow ni czych po zwa la ją cych prze wi dzieć zły, po śred ni i do bry wy nik le cze nia za rów no we wła snej gru pie cho rych, jak i w opi sa nych wcze śniej po pu la cjach z Se at tle oraz Stras - bur ga we Fran cji.

Opu bli ko wa ne ostat nio ba da nia przy czy ni ły się rów - nież do po głę bie nia wie dzy na te mat epi de mio lo gii i le - cze nia z po wo du IFI wśród dzie ci do tknię tych ró żny mi cho ro ba mi. Zwłasz cza w dwóch do nie sie niach, opi su ją - cych wy ni ki ba dań prze pro wa dzo nych przez Chil dren’s Can cer Gro up, zwró co no uwa gę na znacz ną czę stość wy - stę po wa nia IFI u dzie ci le czo nych z ró żną in ten syw no - ścią z po wo du ostrej bia łacz ki szpi ko wej (acu te mey lo id leu ke mia, AML),⁷a ta kże u do ro słych le czo nych z po wo - du ostrej bia łacz ki lim fo bla stycz nej (acu te lym pho bla stic leu ke mia, ALL).⁸W jed nym z ba dań cho rych na AML przy dzie lo no lo so wo do gru py le czo nej stan dar do wo lub do otrzy mu ją cej zin ten sy ﬁ ko wa ne le cze nie in duk cyj ne, po czym prze pro wa dza no HSCT od daw cy spo krew nio - ne go lub au to lo gicz ne HSCT albo che mio te ra pię. Stwier -

Zakażenia grzybicze u chorych na nowotwory

(2)

CEL PRACY

Zakażenia grzybicze występujące w trakcie leczenia systemowego bądź po przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku u chorych na nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego stanowią działanie niepożądane o niekorzystnym wpływie na wyniki postępowania terapeutycznego. Poniżej omówiono ubiegłoroczne badania kliniczne, których celem było uaktualnienie danych epidemiologicznych, zrozumienie immunogenetycznych czynników ryzyka zakażeń oraz optymalizacja metod zapobiegania i leczenia.

OSTATNIE ODKRYCIA

Do poprawy jakości danych epidemiologicznych przyczyniły się badania wieloośrodkowe.

Stwierdzono zmienną liczbę rozpoznań inwazyjnej aspergilozy i stałą, choć stosunkowo niewielką, częstość występowania inwazyjnej kandydozy. Badania zarówno wielo-,

jak i jednoośrodkowe, wykazują poprawę wyników leczenia z powodu inwazyjnej aspergilozy.

W kilku ważnych doświadczeniach podkreślono znaczenie czynników immunogenetycznych przyczyniających się do rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Ostatnio opublikowano także wyniki wielu badań, które przedstawiają możliwości zapobiegania zakażeniom, jak też podają w wątpliwość przydatność wykonywania przesiewowej tomograﬁi komputerowej przed rozpoczęciem leczenia. W kilku ważnych badaniach randomizowanych porównano strategie alternatywne do standardowych, empirycznych metod leczenia. Ponadto kilka badań dotyczyło strategii podawania nowych azolowych leków przeciwgrzybicznych, które mogą przekładać się na wyniki leczenia.

PODSUMOWANIE

Badania opublikowane w ciągu ostatniego roku przedstawiają w kilku aspektach istotny postęp w zakresie epidemiologii, zapobiegania i leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

SŁOWA KLUCZOWE

nowotwory układu krwiotwórczego, przeszczepianie komórek macierzystych układu krwiotwórczego,

inwazyjne zakażenia grzybicze

Zakażenia grzybicze u chorych na nowotwory: uaktualnienie danych epidemiologicznych

oraz zasad zapobiegania i leczenia

Kieren A. Marr

Current Opinion in Oncology 2010; 22: 138-142.

Dr Marr, Departments of Medicine and Oncology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone.

Adres do korespondencji:

Kieren A. Marr, MD, 720 Rutland Ave., Ross 1064, Baltimore, MD 21205, USA;

e-mail: kmarr4@jhmi.edu

WPROWADZENIE

Inwazyjne zakażenia grzybicze (invasive fungial in- fection IFIs), zwłaszcza wywołane rodzajami Candida i Aspergillus, w ostatnich dwóch dekadach zyskały nega- tywne znaczenie jako jedna z istotnych przyczyn zgonów chorych na nowotwory złośliwe, szczególnie po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwór- czego (hematopoietic stem-cell transplantation, HSCT) oraz po leczeniu systemowym z powodu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. Epidemiologia za- każeń i wyniki leczenia zmieniły się jednak wraz z wpro- wadzeniem metod zapobiegawczych, zmianami źródła przeszczepianych komórek i relacji między dawcą oraz biorcą, a także modyﬁkacjami strategii terapeutycznych.

Podsumowano wyniki przeglądu piśmiennictwa z ostatniego 1,5 roku, a dotyczącego zmian w epidemiologii IFI, a także problemów związanych z optymalizacją metod zapobiegawczych i terapeutycznych.

Epi de mio lo gia i wy ni ki le cze nia

W po przed nich la tach więk szość ba dań do ty czą cych epi de mio lo gii i le cze nia cho rych na IFI po cho dzi ła z po - je dyn czych ośrod ków, co na su wa py ta nie o za sad ność uzna wa nia uzy ska nych wy ni ków za w peł ni obiek tyw ne.

Po za tym w wie lu ba da niach w oce nie wy ko rzy sty wa no w ana li zo wa nym za kre sie ra czej nie do sko na łe zmien ne, któ re nie po zwa la ły do głęb nie zro zu mieć pro ble mów po - wsta ją cych u bior cy. Po nad to je dy nie nie wie le ba dań prze - pro wa dzo no wśród dzie ci. Z wy mie nio nych po wo dów do dwóch istot nych osią gnięć ostat nie go ro ku na le ży za - li czyć opu bli ko wa nie wy ni ków wie lo ośrod ko wych ba dań ob ser wa cyj nych oraz ba dań do kład niej oce nia ją cych za le żno ści mię dzy bior ca a prze szcze pem, z wy ko rzy sta - niem ge ne tycz nych czyn ni ków ry zy ka.

W kil ku du żych wie lo ośrod ko wych ba da niach sku - pio no się na ana li zie epi de mio lo gii IFI oraz wy ni kach le - cze nia zakażonych cho rych. Gru pa 23 ośrod ków z Ame ry ki Pół noc nej (PATH Al lian ce) prze pro wa dzi ła pro spek tyw ne ba da nie ob ser wa cyj ne, ma ją ce na ce lu iden ty ﬁ ka cję IFI roz po zna nych w trak cie ho spi ta li za cji.

W ostat nim ro ku uka za ło się kil ka do nie sień opu bli ko - wa nych przez ten ze spół. W jed nym z nich przed sta wio - no da ne epi de mio lo gicz ne i wy ni ki le cze nia uzy ska ne wśród 2019 cho rych, u któ rych udo ku men to wa no za ka - że nie grzy bi cze.¹Stwier dzo no, że uogól nio na in fek cja po - wo do wa na grzy ba mi z gru py Can di da (kan dy de mia) wy stę po wa ła naj czę ściej wśród cho rych le czo nych na od - dzia łach we wnętrz nych i chi rur gii ogól nej, ale wie lu cho - rych prze by wa ło tam z po wo du no wo two rów li tych (17,4%) lub no wo two rów ukła du krwio twór cze go (9,8%). Zgod nie z wy ni ka mi wcze śniej szych ba dań prze - pro wa dzo nych w po je dyn czych ośrod kach re la tyw nie mały od se tek przy pad ków kan dy de mii w ogól nej po pu - la cji do ty czył cho rych pod da nych HSCT (2,9%). Na pod - sta wie ana li zy da nych w ra mach te go sa me go re je stru

oce nio no IFI wy stę pu ją ce wśród bior ców HSCT (2004-2007).^2• Roz po zna no 250 IFI u 234 cho rych.

Naj czę ściej by ła to in wa zyj na asper gi lo za (59%), na stęp - nie kan dy do za (25%) oraz za ka że nia in ny mi grzy ba mi (14%). Praw do po dob nie naj bar dziej za ska ku ją cym i naj wa żniej szym spo strze że niem by ło stwier dze nie sto sun ko wo du żych od set ków prze żyć cho rych na udo ku - men to wa ną in wa zyj ną asper gi lo zę. W rze czy wi sto ści 12-ty go dnio wa umie ral ność wśród cho rych na in wa zyj ną asper gi lo zę w tej po pu la cji by ła mniej sza niż wśród cho - rych na udo ku men to wa ną kan dy do zę (36 vs 49%).

Trze ba do dać, że da ne gro ma dzo ne w du żych re je - strach nie osza co wu ją umie ral no ści w swo istej za le żno - ści od przy czy ny, mo żli we za tem, że wpły wa na nią wie le czyn ni ków zwią za nych z bior cą i prze szcze pem, któ rych nie uwzględ nia no w ba zie da nych. Po pra wa prze ży cia cho rych, u któ rych roz po zna no in wa zyj ną asper gi lo zę, jest jed nak zgod na z wy ni ka mi uzy ska ny mi we wcze śniej szych jed no - i wie lo ośrod ko wych ba da - niach prze pro wa dzo nych w Sta nach Zjed no czo nych, Fran cji i Hisz pa nii.^3-5Ana li za wy ni ków ob ser wo wa nych wśród po nad 400 cho rych na in wa zyj ną asper gi lo zę, le - czo nych w po je dyn czym ame ry kań skim ośrod ku trans - plan ta cyj nym w Se at tle w sta nie Wa szyng ton, wy ka za ła po pra wę prze ży cia na stę pu ją cą w trzech ko lej nych prze - dzia łach cza so wych mię dzy 1990 a 2004 r.³We Fran cji w ba da niach jed no - i wie lo ośrod ko wych prze pro wa dzo - nych w ostat nich la tach wśród cho rych, u któ rych in - wa zyj na asper gi lo za roz wi nę ła się po le cze niu z po wo du no wo two ru ukła du krwio twór cze go lub po HSCT, stwier dzo no rów nież ten den cję do po pra wy wy ni ków le cze nia, któ ra wy ra ża ła się ta kże po pra wą prze ży cia.^4,5 Nie co póź niej w Hisz pa nii ana li zo wa no prze ży cie i zgo ny spo wo do wa ne in wa zyj ną asper gi lo zą. W la - tach 1995-2004 stwier dzo no tendencję do po pra wy wy ni ków le cze nia.⁶ Choć by ło to ba da nie opar te na mniej szym ma te ria le kli nicz nym, je go au to rzy pod ję - li uni kal ną pró bę okre śle nia czyn ni ków ro kow ni czych po zwa la ją cych prze wi dzieć zły, po śred ni i do bry wy nik le cze nia za rów no we wła snej gru pie cho rych, jak i w opi sa nych wcze śniej po pu la cjach z Se at tle oraz Stras - bur ga we Fran cji.

Opu bli ko wa ne ostat nio ba da nia przy czy ni ły się rów - nież do po głę bie nia wie dzy na te mat epi de mio lo gii i le - cze nia z po wo du IFI wśród dzie ci do tknię tych ró żny mi cho ro ba mi. Zwłasz cza w dwóch do nie sie niach, opi su ją - cych wy ni ki ba dań prze pro wa dzo nych przez Chil dren’s Can cer Gro up, zwró co no uwa gę na znacz ną czę stość wy - stę po wa nia IFI u dzie ci le czo nych z ró żną in ten syw no - ścią z po wo du ostrej bia łacz ki szpi ko wej (acu te mey lo id leu ke mia, AML),⁷a ta kże u do ro słych le czo nych z po wo - du ostrej bia łacz ki lim fo bla stycz nej (acu te lym pho bla stic leu ke mia, ALL).⁸W jed nym z ba dań cho rych na AML przy dzie lo no lo so wo do gru py le czo nej stan dar do wo lub do otrzy mu ją cej zin ten sy ﬁ ko wa ne le cze nie in duk cyj ne, po czym prze pro wa dza no HSCT od daw cy spo krew nio - ne go lub au to lo gicz ne HSCT albo che mio te ra pię. Stwier -

(3)

dzo no, że po po da niu in ten syw ne go le cze nia in duk cyj ne - go IFI oraz za ka że nia bak te ryj ne wy stę po wa ły czę ściej i wię cej cho rych zmar ło z te go po wo du niż w gru pie, w któ rej za sto so wa no stan dar do we po stę po wa nie wstęp - ne.⁷Ana li zie pod da no też wy ni ki uzy ska ne u 115 cho - rych otrzy mu ją cych in ten syw ne le cze nie z po wo du ALL.

Stwier dzo no częst sze, w po rów na niu do gru py le czo nej stan dar do wo, wy stę po wa nie za ka żeń, zwłasz cza grzy bi - czych (11%), a także duży odsetek zgo nów z ich po wo - du (19%). Oba przed sta wio ne ba da nia przy nio sły wa żne in for ma cje do ty czą ce ry zy ka wy stą pie nia IFI w wy bra - nych gru pach cho rych, po nad to pod kre ślo no w nich ko niecz ność za sto so wa nia lep szych stra te gii za po bie gaw - czych. Ogra ni cze nia mi oma wia nych ba dań są jed nak brak stan da ry zo wa nej stra te gii za po bie ga nia za ka że niom oraz brak za ak cep to wa nych, wia ry god nych de ﬁ ni cji za - ka że nia.

Jed nym z naj bar dziej in te re su ją cych osią gnięć ostat - nich la t sta ło się roz po zna nie czyn ni ków ge ne tycz nych po zwa la ją cych prze wi dzieć ry zy ko wy stą pie nia IFI u cho rych le czo nych z po wo du no wo two rów ukła du krwio twór cze go i pod da nych HSCT. Sza co wa na na 10% czę stość wy stę po wa nia IFI w tej gru pie cho - rych nasuwała daw niej pew ne py ta nia, bio rąc pod uwa - gę po wszech ność na ra że nia na te drob no ustro je. Sko ro wszy scy są eks po no wa ni na za ka że nie, dla cze go udo - ku men to wa na in fek cja roz wi ja się tyl ko u czę ści cho - rych, praw do po dob nie ob cią żo nych naj więk szym ry zy kiem? Pró bę od po wie dzi na to py ta nie pod ję to w naj now szych ba da niach, w któ rych zwró co no uwa gę na zna cze nie cha rak te ry sty ki im mu no ge ne tycz nej za - rów no bior cy, jak i daw cy, któ ra mo gła by wpły wać na ry zy ko wy stą pie nia IFI. Stwier dzo no, że po li mor fi - zmom ge nów od po wie dzial nych za roz po zna wa nie re - cep to rów TLR4 oraz dek ty ny 1, IL -10 i pla zmi no ge nu to wa rzy szy zwięk szo ne ry zy ko wy stą pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy (TLR4, IL -10, pla zmi no gen) i ko lo ni za cji grzy ba mi Can di da (dek ty na 1). Po li mor fi zmy te, wy - kry te w DNA niespo krew nio nych daw ców HSCT (TLR4),^9••a ta kże u bior ców, mo du lu ją ry zy ko wy stą - pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy (TLR4, re cep tor TNF-α, gru pa IL -1, IL -10, pla zmi no gen),^10-13,14•a ta kże ko lo - ni za cji Can di da (dek ty na 1).^15•Cie ka we wnio ski przy - nio sły ba da nia po świę co ne po li mor fi zmom TLR4 i skła do wych je go szla ku sy gna ło we go. Po pierw sze su - ge ru ją one, że po li mor fi zmy wy stę pu ją pod wpły wem pre sji za ka że nia w roz ma itych śro do wi skach i wpły wa - ją na ró żni ce w ich dys try bu cji w za le żno ści od czyn ni - ków en de micz nych.^16,17•• U bior ców alo ge nicz ne go HSCT po li mor fi zmy TLR4 wy da ją się wpły wać na ry zy ko wy stą pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy.

W du żym ba da niu oce nia ją cym dwie po pu la cje bior - ców prze szcze pów od nie spo krew nio nych daw ców współ ist nie nie po li mor fi zmu po je dyn czych nu kle oty - dów (sin gle nuc le oti de po ly mor phism, SNP) Asp299Gly/Thr388I le w DNA daw cy by ło czyn ni kiem po zwa la ją cym prze wi dzieć duże ry zy ko za ka że nia bior -

cy.^9••Nie co pa ra dok sal nie w in nym ba da niu oce nia ją - cym za gro że nie wy stą pie niem in wa zyj nej asper gi lo zy w zró żni co wa nej gru pie bior ców alo ge nicz ne go HSCT, któ rzy otrzy ma li prze szczep za rów no od daw ców spo krew nio nych, jak i nie spo krew nio nych, ry zy ko ko lo ni za cji grzy bi czej by ło du że wśród bior ców z po li - mor fi zmem TLR4. W tej sa mej gru pie jed nak po li mor - fi zmo wi to wa rzy szy ło nie wiel kie ry zy ko wy stą pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy.¹⁸ In ter pre ta cja tych wy ni ków i prze nie sie nie ich do prak ty ki kli nicz nej wy ma ga ją jed - nak prze pro wa dze nia dal szych ba dań opar tych na re pre zen ta tyw nym ma te ria le, zwra ca ją cych uwa gę na da ne czyn no ścio we. Mo żna przy pusz czać, że zna jo mość ry zy ka im mu no ge ne tycz ne go przed prze - szcze pie niem po zwo li na opra co wa nie bar dziej sku tecz - nych stra te gii za po bie gaw czych o ukie run ko wa nym dzia ła niu.

STRA TE GIE ZA PO BIE GAW CZE

W ba da niach opu bli ko wa nych w cią gu ostat nie go ro ku sku pia no się zwłasz cza na opty ma li za cji stra te gii prze sie wo wej i mo dy ﬁ ka cji ak cep to wa nych do tąd stan - dar do wych sche ma tów le cze nia cho rych z go rącz ką neu tro pe nicz ną (le cze nie em pi rycz ne), przy wią zu jąc więk szą wa gę do roz sze rze nia ba dań prze sie wo wych oraz tzw. le cze nia po prze dza ją ce go.

Pod czas opra co wy wa nia stra te gii za po bie gaw czych czę sto na su wa się py ta nie, czy przed prze szcze pie niem na le ży pod jąć le cze nie za po bie gaw cze lub wy ko nać prze sie wo we ba da nia ra dio lo gicz ne, a zwłasz cza czy po prze dza ją ca te ra pię to mo gra fia kom pu te ro wa (TK) umo żli wia wy kry cie nie roz po zna nej do tąd cho ro by, ta - kiej jak IFI, przy czy nia jąc się przez to do zmia ny sche - ma tu po stę po wa nia. Roz strzy gnię ciu te go za gad nie nia po świę co no kil ka ba dań, choć w nie któ rych ośrod kach i tak pre fe ro wa no wy ko ny wa nie prze sie wo wych ba dań TK. W jed nym z prze pro wa dzo nych ostat nio do świad - czeń oce nia no re tro spek tyw nie przy dat ność dia gno - stycz ną po prze dza ją cej prze szcze pie nie prze sie wo wej TK za tok, klat ki pier sio wej i ja my brzusz nej.¹⁹ Cho - ciaż by ło to sto sun ko wo nie wiel kie ba da nie, w któ rym uczest ni czy ło 111 kwa li fi ku ją cych się do oce ny dzie ci po alo ge nicz nym HSCT, uzy ska no jed nak pew ne in - for ma cje. Dzię ki ba da niu TK ja my brzusz nej wy kry to za le d wie kil ka nie pra wi dło wo ści, a je go wy ni ki nie wpły nę ły na po stę po wa nie. Na to miast oce na TK klat - ki pier sio wej umo żli wi ła wy kry cie wie lu nie roz po zna - nych wcze śniej pa to lo gii, a ob raz był pra wi dło wy tyl ko u 56% cho rych. Wy ni ki TK rzad ko jed nak przy czy nia - ły się do zmia ny usta lo ne go po stę po wa nia. Czę ste nie - pra wi dło wo ści ob ser wo wa no w ba da niu TK za tok, ale rów nież w tym przy pad ku nie wpły wa ły one na mo - dy fi ka cję le cze nia. Jest to wa żne ba da nie, w któ rym po raz pierw szy sta ra no się od po wie dzieć na czę ste w prak ty ce kli nicz nej py ta nie. War tość ba da nia ogra ni - Zakażenia grzybicze u chorych na nowotwory

cza jed nak je go re tro spek tyw ny cha rak ter oraz brak mo cy sta ty stycz nej po zwa la ją cej na okre śle nie czyn ni - ków prze po wia da ją cych roz po zna nie IFI. Co istot ne, ob ser wo wa ne wy ni ki praw do po dob nie mo gą być zró żni co wa ne z po wo du wpły wu ca łe go sze re gu czyn - ni ków cha rak te ry zu ją cych cho rych, ta kich jak wiek, cho ro by współ ist nie ją ce, do tych cza so we le cze nie oraz en de micz ność geo gra ficz na. Oce na war to ści prze po - wia da ją cej TK po prze dza ją cej le cze nie wy ma ga prze - pro wa dze nia dal szych ba dań.

Nie daw ne ran do mi zo wa ne ba da nie po świę co no ocenie przy dat no ści ma se czek chi rur gicz nych w za po - bie ga niu IFI.²⁰Po dob nie jak ba da nie omó wio ne wcze - śniej, by ła to pierw sza pró ba roz wią za nia wa żne go w prak ty ce kli nicz nej pro ble mu. Obec nie w wie lu ośrod kach ma secz ki chi rur gicz ne sto su je się ru ty no wo w za po bie ga niu IFI, choć bra ku je ja kich kol wiek da nych po cho dzą cych z ran do mi zo wa nych ba dań, świad czą - cych o słusz no ści ta kie go po stę po wa nia. Uczest ni ków oma wia ne go ba da nia (po alo ge nicz nym HSCT lub cho - rych na ostrą bia łacz kę) przy dzie lo no lo so wo do gru py sto su ją cej ma secz ki lub do gru py, w któ rej z nich nie ko rzy sta no. Po za tym u wszyst kich cho rych po dej mo - wa no stan dar do we po stę po wa nie wspo ma ga ją ce, w tym pro fi lak ty kę prze ciw grzy bicz ną. Ba da jąc to le ran - cję i sku tecz ność ma se czek chi rur gicz nych ran do mi zo - wa no 80 cho rych, przy czym w oce nie sku tecz no ści opar to się na licz bie cho rych, u któ rych roz wi nę ła się in wa zyj na asper gi lo za. Nie stwier dzo no sku tecz no ści w za po bie ga niu udo ku men to wa ne mu lub po dej rze wa - ne mu za ka że niu, a sa me ma ski nie by ły do brze to le ro - wa ne. Cho ciaż ba da nie opar te by ło na zbyt ma łym ma te ria le kli nicz nym i przez to po zba wio ne mo cy sta - ty stycz nej (aby wy ka zać istot ne zmniej sze nie o 50%, czę sto ści wy stę po wa nia IFI), nie stwier dzo no ja kich - kol wiek tren dów, a za ka że nie ob ser wo wa no u jednej oso by w ka żdej z grup. Mi mo bra ku mo żli wo ści wy cią - gnię cia osta tecz nych wnio sków by ło to jed nak uni kal - ne i pierw sze ran do mi zo wa ne ba da nie po świę co ne te mu istot ne mu za gad nie niu kli nicz ne mu. Mo żna je uznać za ba da nie pod sta wo we (pro of of prin ci ple) dla za pro jek to wa nia więk sze go do świad cze nia ce chu ją ce - go się więk szą mo cą sta ty stycz ną.

Mi nio ny rok był wa żny rów nież z po wo du za koń - cze nia i opu bli ko wa nia wy ni ków pierw szych du żych ba - dań pod ję tych z in ten cją za kwe stio no wa nia przy ję tych obec nie al go ryt mów le cze nia go rącz ki neu tro pe nicz nej i roz sze rzo ne go sto so wa nia stra te gii prze sie wo wych.

W jed nym z do świad czeń oce nia no przy dat ność le cze nia prze ciw grzy bicz ne go po dej mo wa ne go na pod sta wie wy - ni ku prze sie wo wej TK, z uwzględ nie niem zwłasz cza zmia ny itra ko na zo lu na kasp o fun gi nę w pro ﬁ lak tycz nym le cze niu cho rych, u któ rych w prze bie gu neu tro pe nii po - ja wi ła się go rącz ka utrzy mu ją ca się po nad 72 go dzi ny, a ob raz TK był nie pra wi dło wy.^21•Za sto so wa nie tej stra - te gii po zwo li ło na zmniej sze nie ko niecz no ści wdra ża nia te ra peu tycz ne go le cze nia prze ciw grzy bi cze go o 68%,

a prze ła mu ją ce IFI ob ser wo wa no tyl ko u jednego cho - re go. Za gad nie nie to by ło przed mio tem dwóch ko lej - nych ba dań. Do jed ne go z nich, prze pro wa dzo ne go w ośrod kach nie miec kich, włą cza no bior ców alo ge nicz - nych HSCT. Oce nia no, czy do da nie prze sie wo wej PCR do stan dar do we go le cze nia em pi rycz ne go zmniej szy czę - stość wy stę po wa nia udo ku men to wa nych przy pad ków IFI.^22• Na bór uczest ni ków te go ba da nia prze rwa no przed wcze śnie z po wo du mniej szej niż ocze ki wa no czę - sto ści wy stę po wa nia IFI. Wy ni ki ujaw ni ły, że prze sie wo - wa PCR prze kła da ła się na częst sze sto so wa nie le ków prze ciw grzy bi czych, na to miast nie chro ni ła przed za ka - że niem. W ra mie niu, w któ rym wy ko ny wa no prze sie wo - wą PCR, ob ser wo wa no jed nak ten den cję do po pra wy prze ży cia po 30 dniach od prze szcze pie nia. W dru gim ba da niu wie lo ośrod ko wym, prze pro wa dzo nym we Fran - cji, oce nia no głów nie, czy włą cze nie le cze nia prze ciw - grzy bi cze go wy biór czo na pod sta wie wy ni ków ba da nia kli nicz ne go i ba dań do dat ko wych (nie pra wi dło wo ści w ba da niach ra dio lo gicz nych, za pa le nia za tok, zmia ny skór ne, wy stę po wa nie ob ja wów ze stro ny OUN z nie - wy ja śnio nych przy czyn, zmia ny za pal ne w oko li cy oczo - do łu, zmia ny w wą tro bie lub śle dzio nie, bie gun ki, ko lo ni za cja kro pi dla ka, po socz ni ca, za pa le nia błon ślu zo - wych, do dat ni wy nik GM EIA) jest ko rzyst niej sze niż za - stosowanie standardowego leczenia profilaktycznego.^23•• W gru pie le cze nia stan dar do we go ob ser wo wa no mniej za ka żeń, co świad czy, że war tość prze po wia da ją ca za ło - żo nych zmien nych kli nicz nych nie jest opty mal na. Wo - bec te go ba da nia zgła sza no za strze że nia, że więk szość za ka żeń prze ła mu ją cych wy wo ła ły szcze py Can di da, a wy stą pi ły one u cho rych, któ rym nie po da wa no pro fi - lak tycz nie flu ko na zo lu. W żad nym z omó wio nych ba dań nie wy ka za no osta tecz nie rze czy wi stej przy dat no ści le - cze nia po prze dza ją ce go prze szcze pie nie, trze ba jed nak do dać, że ich ogra ni cze nia po wo do wa ne by ły nie do sko - na ło ścią pro jek tów. Praw do po dob nie naj wa żniej szy jest fakt, że do dat nia war tość prze po wia da ją ca ja kie go kol - wiek le cze nia po prze dza ją ce go prze szcze pie nie jest ogra - ni czo na przez sto sun ko wo rzad kie wy stę po wa nie IFI. Z te go po wo du być mo że na le ża ło by się sku pić na lep - szym do bo rze ba da nej po pu la cji oraz uspraw nie niu me - tod sta ty stycz nych i zło żo nych skal oce ny.²⁴Przy to czo ne ba da nia sta no wią jed nak bar dzo wa żny, pierw szy krok zmie rza ją cy do opty ma li za cji za sad po stę po wa nia za po - bie ga ją ce go IFI, a wska zu ją też na mo żli wość sku tecz nej re ali za cji ba dań ran do mi zo wa nych. Usta le nie naj wła - ściw szych wy tycz nych le cze nia prze ciw grzy bicz ne go wy - ma ga więc dal szych prac.

OPTY MA LI ZA CJA LE CZE NIA

W tym ro ku nie opu bli ko wa no wy ni ków żad ne go du że go ran do mi zo wa ne go ba da nia, któ re przy bli ży ły - by opra co wa nie uni wer sal nych wy tycz nych prze ciw - grzy bi cze go le cze nia cho rych na no wo two ry. Nie mniej

(4)

dzo no, że po po da niu in ten syw ne go le cze nia in duk cyj ne - go IFI oraz za ka że nia bak te ryj ne wy stę po wa ły czę ściej i wię cej cho rych zmar ło z te go po wo du niż w gru pie, w któ rej za sto so wa no stan dar do we po stę po wa nie wstęp - ne.⁷Ana li zie pod da no też wy ni ki uzy ska ne u 115 cho - rych otrzy mu ją cych in ten syw ne le cze nie z po wo du ALL.

Stwier dzo no częst sze, w po rów na niu do gru py le czo nej stan dar do wo, wy stę po wa nie za ka żeń, zwłasz cza grzy bi - czych (11%), a także duży odsetek zgo nów z ich po wo - du (19%). Oba przed sta wio ne ba da nia przy nio sły wa żne in for ma cje do ty czą ce ry zy ka wy stą pie nia IFI w wy bra - nych gru pach cho rych, po nad to pod kre ślo no w nich ko niecz ność za sto so wa nia lep szych stra te gii za po bie gaw - czych. Ogra ni cze nia mi oma wia nych ba dań są jed nak brak stan da ry zo wa nej stra te gii za po bie ga nia za ka że niom oraz brak za ak cep to wa nych, wia ry god nych de ﬁ ni cji za - ka że nia.

Jed nym z naj bar dziej in te re su ją cych osią gnięć ostat - nich la t sta ło się roz po zna nie czyn ni ków ge ne tycz nych po zwa la ją cych prze wi dzieć ry zy ko wy stą pie nia IFI u cho rych le czo nych z po wo du no wo two rów ukła du krwio twór cze go i pod da nych HSCT. Sza co wa na na 10% czę stość wy stę po wa nia IFI w tej gru pie cho - rych nasuwała daw niej pew ne py ta nia, bio rąc pod uwa - gę po wszech ność na ra że nia na te drob no ustro je. Sko ro wszy scy są eks po no wa ni na za ka że nie, dla cze go udo - ku men to wa na in fek cja roz wi ja się tyl ko u czę ści cho - rych, praw do po dob nie ob cią żo nych naj więk szym ry zy kiem? Pró bę od po wie dzi na to py ta nie pod ję to w naj now szych ba da niach, w któ rych zwró co no uwa gę na zna cze nie cha rak te ry sty ki im mu no ge ne tycz nej za - rów no bior cy, jak i daw cy, któ ra mo gła by wpły wać na ry zy ko wy stą pie nia IFI. Stwier dzo no, że po li mor fi - zmom ge nów od po wie dzial nych za roz po zna wa nie re - cep to rów TLR4 oraz dek ty ny 1, IL -10 i pla zmi no ge nu to wa rzy szy zwięk szo ne ry zy ko wy stą pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy (TLR4, IL -10, pla zmi no gen) i ko lo ni za cji grzy ba mi Can di da (dek ty na 1). Po li mor fi zmy te, wy - kry te w DNA niespo krew nio nych daw ców HSCT (TLR4),^9••a ta kże u bior ców, mo du lu ją ry zy ko wy stą - pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy (TLR4, re cep tor TNF-α, gru pa IL -1, IL -10, pla zmi no gen),^10-13,14•a ta kże ko lo - ni za cji Can di da (dek ty na 1).^15•Cie ka we wnio ski przy - nio sły ba da nia po świę co ne po li mor fi zmom TLR4 i skła do wych je go szla ku sy gna ło we go. Po pierw sze su - ge ru ją one, że po li mor fi zmy wy stę pu ją pod wpły wem pre sji za ka że nia w roz ma itych śro do wi skach i wpły wa - ją na ró żni ce w ich dys try bu cji w za le żno ści od czyn ni - ków en de micz nych.^16,17•• U bior ców alo ge nicz ne go HSCT po li mor fi zmy TLR4 wy da ją się wpły wać na ry zy ko wy stą pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy.

W du żym ba da niu oce nia ją cym dwie po pu la cje bior - ców prze szcze pów od nie spo krew nio nych daw ców współ ist nie nie po li mor fi zmu po je dyn czych nu kle oty - dów (sin gle nuc le oti de po ly mor phism, SNP) Asp299Gly/Thr388I le w DNA daw cy by ło czyn ni kiem po zwa la ją cym prze wi dzieć duże ry zy ko za ka że nia bior -

cy.^9••Nie co pa ra dok sal nie w in nym ba da niu oce nia ją - cym za gro że nie wy stą pie niem in wa zyj nej asper gi lo zy w zró żni co wa nej gru pie bior ców alo ge nicz ne go HSCT, któ rzy otrzy ma li prze szczep za rów no od daw ców spo krew nio nych, jak i nie spo krew nio nych, ry zy ko ko lo ni za cji grzy bi czej by ło du że wśród bior ców z po li - mor fi zmem TLR4. W tej sa mej gru pie jed nak po li mor - fi zmo wi to wa rzy szy ło nie wiel kie ry zy ko wy stą pie nia in wa zyj nej asper gi lo zy.¹⁸ In ter pre ta cja tych wy ni ków i prze nie sie nie ich do prak ty ki kli nicz nej wy ma ga ją jed - nak prze pro wa dze nia dal szych ba dań opar tych na re pre zen ta tyw nym ma te ria le, zwra ca ją cych uwa gę na da ne czyn no ścio we. Mo żna przy pusz czać, że zna jo mość ry zy ka im mu no ge ne tycz ne go przed prze - szcze pie niem po zwo li na opra co wa nie bar dziej sku tecz - nych stra te gii za po bie gaw czych o ukie run ko wa nym dzia ła niu.

STRA TE GIE ZA PO BIE GAW CZE

W ba da niach opu bli ko wa nych w cią gu ostat nie go ro ku sku pia no się zwłasz cza na opty ma li za cji stra te gii prze sie wo wej i mo dy ﬁ ka cji ak cep to wa nych do tąd stan - dar do wych sche ma tów le cze nia cho rych z go rącz ką neu tro pe nicz ną (le cze nie em pi rycz ne), przy wią zu jąc więk szą wa gę do roz sze rze nia ba dań prze sie wo wych oraz tzw. le cze nia po prze dza ją ce go.

Pod czas opra co wy wa nia stra te gii za po bie gaw czych czę sto na su wa się py ta nie, czy przed prze szcze pie niem na le ży pod jąć le cze nie za po bie gaw cze lub wy ko nać prze sie wo we ba da nia ra dio lo gicz ne, a zwłasz cza czy po prze dza ją ca te ra pię to mo gra fia kom pu te ro wa (TK) umo żli wia wy kry cie nie roz po zna nej do tąd cho ro by, ta - kiej jak IFI, przy czy nia jąc się przez to do zmia ny sche - ma tu po stę po wa nia. Roz strzy gnię ciu te go za gad nie nia po świę co no kil ka ba dań, choć w nie któ rych ośrod kach i tak pre fe ro wa no wy ko ny wa nie prze sie wo wych ba dań TK. W jed nym z prze pro wa dzo nych ostat nio do świad - czeń oce nia no re tro spek tyw nie przy dat ność dia gno - stycz ną po prze dza ją cej prze szcze pie nie prze sie wo wej TK za tok, klat ki pier sio wej i ja my brzusz nej.¹⁹ Cho - ciaż by ło to sto sun ko wo nie wiel kie ba da nie, w któ rym uczest ni czy ło 111 kwa li fi ku ją cych się do oce ny dzie ci po alo ge nicz nym HSCT, uzy ska no jed nak pew ne in - for ma cje. Dzię ki ba da niu TK ja my brzusz nej wy kry to za le d wie kil ka nie pra wi dło wo ści, a je go wy ni ki nie wpły nę ły na po stę po wa nie. Na to miast oce na TK klat - ki pier sio wej umo żli wi ła wy kry cie wie lu nie roz po zna - nych wcze śniej pa to lo gii, a ob raz był pra wi dło wy tyl ko u 56% cho rych. Wy ni ki TK rzad ko jed nak przy czy nia - ły się do zmia ny usta lo ne go po stę po wa nia. Czę ste nie - pra wi dło wo ści ob ser wo wa no w ba da niu TK za tok, ale rów nież w tym przy pad ku nie wpły wa ły one na mo - dy fi ka cję le cze nia. Jest to wa żne ba da nie, w któ rym po raz pierw szy sta ra no się od po wie dzieć na czę ste w prak ty ce kli nicz nej py ta nie. War tość ba da nia ogra ni -

cza jed nak je go re tro spek tyw ny cha rak ter oraz brak mo cy sta ty stycz nej po zwa la ją cej na okre śle nie czyn ni - ków prze po wia da ją cych roz po zna nie IFI. Co istot ne, ob ser wo wa ne wy ni ki praw do po dob nie mo gą być zró żni co wa ne z po wo du wpły wu ca łe go sze re gu czyn - ni ków cha rak te ry zu ją cych cho rych, ta kich jak wiek, cho ro by współ ist nie ją ce, do tych cza so we le cze nie oraz en de micz ność geo gra ficz na. Oce na war to ści prze po - wia da ją cej TK po prze dza ją cej le cze nie wy ma ga prze - pro wa dze nia dal szych ba dań.

Nie daw ne ran do mi zo wa ne ba da nie po świę co no ocenie przy dat no ści ma se czek chi rur gicz nych w za po - bie ga niu IFI.²⁰Po dob nie jak ba da nie omó wio ne wcze - śniej, by ła to pierw sza pró ba roz wią za nia wa żne go w prak ty ce kli nicz nej pro ble mu. Obec nie w wie lu ośrod kach ma secz ki chi rur gicz ne sto su je się ru ty no wo w za po bie ga niu IFI, choć bra ku je ja kich kol wiek da nych po cho dzą cych z ran do mi zo wa nych ba dań, świad czą - cych o słusz no ści ta kie go po stę po wa nia. Uczest ni ków oma wia ne go ba da nia (po alo ge nicz nym HSCT lub cho - rych na ostrą bia łacz kę) przy dzie lo no lo so wo do gru py sto su ją cej ma secz ki lub do gru py, w któ rej z nich nie ko rzy sta no. Po za tym u wszyst kich cho rych po dej mo - wa no stan dar do we po stę po wa nie wspo ma ga ją ce, w tym pro fi lak ty kę prze ciw grzy bicz ną. Ba da jąc to le ran - cję i sku tecz ność ma se czek chi rur gicz nych ran do mi zo - wa no 80 cho rych, przy czym w oce nie sku tecz no ści opar to się na licz bie cho rych, u któ rych roz wi nę ła się in wa zyj na asper gi lo za. Nie stwier dzo no sku tecz no ści w za po bie ga niu udo ku men to wa ne mu lub po dej rze wa - ne mu za ka że niu, a sa me ma ski nie by ły do brze to le ro - wa ne. Cho ciaż ba da nie opar te by ło na zbyt ma łym ma te ria le kli nicz nym i przez to po zba wio ne mo cy sta - ty stycz nej (aby wy ka zać istot ne zmniej sze nie o 50%, czę sto ści wy stę po wa nia IFI), nie stwier dzo no ja kich - kol wiek tren dów, a za ka że nie ob ser wo wa no u jednej oso by w ka żdej z grup. Mi mo bra ku mo żli wo ści wy cią - gnię cia osta tecz nych wnio sków by ło to jed nak uni kal - ne i pierw sze ran do mi zo wa ne ba da nie po świę co ne te mu istot ne mu za gad nie niu kli nicz ne mu. Mo żna je uznać za ba da nie pod sta wo we (pro of of prin ci ple) dla za pro jek to wa nia więk sze go do świad cze nia ce chu ją ce - go się więk szą mo cą sta ty stycz ną.

Mi nio ny rok był wa żny rów nież z po wo du za koń - cze nia i opu bli ko wa nia wy ni ków pierw szych du żych ba - dań pod ję tych z in ten cją za kwe stio no wa nia przy ję tych obec nie al go ryt mów le cze nia go rącz ki neu tro pe nicz nej i roz sze rzo ne go sto so wa nia stra te gii prze sie wo wych.

W jed nym z do świad czeń oce nia no przy dat ność le cze nia prze ciw grzy bicz ne go po dej mo wa ne go na pod sta wie wy - ni ku prze sie wo wej TK, z uwzględ nie niem zwłasz cza zmia ny itra ko na zo lu na kasp o fun gi nę w pro ﬁ lak tycz nym le cze niu cho rych, u któ rych w prze bie gu neu tro pe nii po - ja wi ła się go rącz ka utrzy mu ją ca się po nad 72 go dzi ny, a ob raz TK był nie pra wi dło wy.^21•Za sto so wa nie tej stra - te gii po zwo li ło na zmniej sze nie ko niecz no ści wdra ża nia te ra peu tycz ne go le cze nia prze ciw grzy bi cze go o 68%,

a prze ła mu ją ce IFI ob ser wo wa no tyl ko u jednego cho - re go. Za gad nie nie to by ło przed mio tem dwóch ko lej - nych ba dań. Do jed ne go z nich, prze pro wa dzo ne go w ośrod kach nie miec kich, włą cza no bior ców alo ge nicz - nych HSCT. Oce nia no, czy do da nie prze sie wo wej PCR do stan dar do we go le cze nia em pi rycz ne go zmniej szy czę - stość wy stę po wa nia udo ku men to wa nych przy pad ków IFI.^22• Na bór uczest ni ków te go ba da nia prze rwa no przed wcze śnie z po wo du mniej szej niż ocze ki wa no czę - sto ści wy stę po wa nia IFI. Wy ni ki ujaw ni ły, że prze sie wo - wa PCR prze kła da ła się na częst sze sto so wa nie le ków prze ciw grzy bi czych, na to miast nie chro ni ła przed za ka - że niem. W ra mie niu, w któ rym wy ko ny wa no prze sie wo - wą PCR, ob ser wo wa no jed nak ten den cję do po pra wy prze ży cia po 30 dniach od prze szcze pie nia. W dru gim ba da niu wie lo ośrod ko wym, prze pro wa dzo nym we Fran - cji, oce nia no głów nie, czy włą cze nie le cze nia prze ciw - grzy bi cze go wy biór czo na pod sta wie wy ni ków ba da nia kli nicz ne go i ba dań do dat ko wych (nie pra wi dło wo ści w ba da niach ra dio lo gicz nych, za pa le nia za tok, zmia ny skór ne, wy stę po wa nie ob ja wów ze stro ny OUN z nie - wy ja śnio nych przy czyn, zmia ny za pal ne w oko li cy oczo - do łu, zmia ny w wą tro bie lub śle dzio nie, bie gun ki, ko lo ni za cja kro pi dla ka, po socz ni ca, za pa le nia błon ślu zo - wych, do dat ni wy nik GM EIA) jest ko rzyst niej sze niż za - stosowanie standardowego leczenia proﬁlaktycznego.^23••

W gru pie le cze nia stan dar do we go ob ser wo wa no mniej za ka żeń, co świad czy, że war tość prze po wia da ją ca za ło - żo nych zmien nych kli nicz nych nie jest opty mal na. Wo - bec te go ba da nia zgła sza no za strze że nia, że więk szość za ka żeń prze ła mu ją cych wy wo ła ły szcze py Can di da, a wy stą pi ły one u cho rych, któ rym nie po da wa no pro ﬁ - lak tycz nie ﬂu ko na zo lu. W żad nym z omó wio nych ba dań nie wy ka za no osta tecz nie rze czy wi stej przy dat no ści le - cze nia po prze dza ją ce go prze szcze pie nie, trze ba jed nak do dać, że ich ogra ni cze nia po wo do wa ne by ły nie do sko - na ło ścią pro jek tów. Praw do po dob nie naj wa żniej szy jest fakt, że do dat nia war tość prze po wia da ją ca ja kie go kol - wiek le cze nia po prze dza ją ce go prze szcze pie nie jest ogra - ni czo na przez sto sun ko wo rzad kie wy stę po wa nie IFI.

Z te go po wo du być mo że na le ża ło by się sku pić na lep - szym do bo rze ba da nej po pu la cji oraz uspraw nie niu me - tod sta ty stycz nych i zło żo nych skal oce ny.²⁴Przy to czo ne ba da nia sta no wią jed nak bar dzo wa żny, pierw szy krok zmie rza ją cy do opty ma li za cji za sad po stę po wa nia za po - bie ga ją ce go IFI, a wska zu ją też na mo żli wość sku tecz nej re ali za cji ba dań ran do mi zo wa nych. Usta le nie naj wła - ściw szych wy tycz nych le cze nia prze ciw grzy bicz ne go wy - ma ga więc dal szych prac.

OPTY MA LI ZA CJA LE CZE NIA

W tym ro ku nie opu bli ko wa no wy ni ków żad ne go du że go ran do mi zo wa ne go ba da nia, któ re przy bli ży ły - by opra co wa nie uni wer sal nych wy tycz nych prze ciw - grzy bi cze go le cze nia cho rych na no wo two ry. Nie mniej

(5)

jednak prze pro wa dzo no kil ka ba dań ma ją cych na ce lu opty ma li za cję wy ko rzy sta nia le ków obec nie do stęp - nych, zwłasz cza no wych azo li. Ostat nio sku pio no się na daw ko wa niu i tok sycz no ści wo ri ko na zo lu, środ ka do pusz czo ne go przez kil ka in sty tu cji re je stru ją cych le - ki do le cze nia kan dy de mii, a ta kże asper gi lo zy. Już wcze śniej stwier dzo no, że stę że nie wo ri ko na zo lu w oso czu jest od mien ne u po szcze gól nych cho rych, a szcze gól ne zna cze nie ma ją stę że nia ma łe (za gro że nie prze ła mu ją cy mi IFI) oraz du że (tok sycz ność).^25,26Dla - te go zda niem nie któ rych au to rów opty mal ne daw ko - wa nie te go le ku mo że wy ma gać mo ni to ro wa nia je go stę że nia te ra peu tycz ne go (the ra peu tic drug mo ni to - ring, TDM). Jed no z nie daw nych ba dań po świę co no za le żno ści w cza sie stę żeń wo ri ko na zo lu ozna cza nych se kwen cyj nie u bior ców alo ge nicz ne go HSCT.²⁷Wy ni - ki po twier dzi ły ob ser wa cje z wcze śniej szych ba dań, wy ka za no bo wiem znacz ną zmien ność stę żeń u te go sa me go cho re go oraz u ró żnych cho rych, przy czym w oko ło 20% przy pad ków stę że nia by ły nie ozna czal - ne. Wy ni ki ana li zy se kwen cyj nej ko lej nych po mia rów su ge ro wa ły bar dzo du że zró żni co wa nie na wet u tych sa mych cho rych, co świad czy, że opty ma li za cja stra te - gii TDM mo że wy ma gać ba da nia wię cej niż jed nej prób ki. Au to rzy z Ja po nii przed sta wi li ostat nio wła sne do świad cze nie z uży ciem ak tyw nej stra te gii TDM w gru pie 34 cho rych na no wo two ry zło śli we ukła du krwio twór cze go.^28•Uczest ni cy te go ba da nia przyj mo - wa li wo ri ko na zol po cząt ko wo w stan dar do wych, za re - je stro wa nych daw kach, a w trak cie po da wa nia le ku ozna cza no je go ko lej ne stę że nia. Zmia na stę że nia by ła u nie któ rych cho rych wska za niem do sko ry go wa nia daw ko wa nia le ku. Co wa żne, u wie lu cho rych je dy nie po dej rze wa no za ka że nie, a w le cze niu nie kie ro wa no się żad ny mi pre cy zyj ny mi al go ryt ma mi ani nie utworzono ra mie nia kon tro l ne go. Uzy ska no jed nak cie ka we wy ni ki świad czą ce, że po po da niu le ku w daw ce, któ rej me dia na wy nio sła 3,01 mg/l (za - kres 0,22-12,77), w ba da nej gru pie ob ser wo wa no je go sto sun ko wo du że stę że nia. Ma łe stę że nia wo ri ko na zo - lu ko re lo wa ły ze złą od po wie dzią te ra peu tycz ną w pod gru pie cho rych, u któ rych no wo twór ukła du krwio twór cze go nie był opor ny na le cze nie. Ob ser wo - wa no też skłon ność do na si le nia he pa to tok sycz no ści u cho rych z bar dzo du ży mi stę że nia mi le ku (>6 mg/l).

By ło to wpraw dzie nie wiel kie ba da nie, wnio sło jed nak cen ny wkład dzię ki wie lu wstęp nym ob ser wa cjom.

Co wa żne, wy ni ki ba da nia wy da ją się ró żnić od ana liz prze pro wa dzo nych w in nych gru pach cho rych (ra sy bia łej), bo wiem nie wy kry wal ne stę że nia le ku ob ser wo - wa no rza dziej. Ob ser wa cja ta na su wa py ta nie, czy ró żni ce wy ni ka ją z od mien no ści ge ne tycz nej pod jed - nost ki cy to chro mu P450? Po nad to uzy ska ne wy ni ki wska zu ją, że naj lep szą od po wiedź (tj. naj więk szą sku - tecz ność i naj mniej szą tok sycz ność) przy no si po da wa - nie da wek w za kre sie 2-6 mg/l. Ró żni ce w sku tecz no ści

mo żna wy ka zać w pod gru pie wy od ręb nio nej na pod - sta wie na si le nia cho ro by pod sta wo wej, co mo że być wa żne w pro jek to wa niu przy szłych ba dań. Przy dat ność ak tyw nych stra te gii TDM to za sad ni cze za gad nie nie, któ re wy ma ga roz strzy gnię cia w ba da niach pro wa dzo - nych z udzia łem więk szych grup cho rych.

Nie ste ty, u cho rych na no wo two ry istot ne trud no - ści mo gą to wa rzy szyć ta kże sto so wa niu in ne go no we go azo lu, po za ko na zo lu. Cho ciaż wchła nia nie i prze mia na tych le ków są ró żne, koń co wy wy nik i trud no ści w utrzy ma niu wła ści we go stę że nia le ków wy da ją się po dob ne. Ostat nie ba da nia, pod czas któ rych wy ko rzy sty wa no po za ko na zol w daw kach, w któ rych zo stał za re je stro wa ny do sto so wa nia pro fi - lak tycz ne go, wy ka za ły od mien no ści w je go wchła nia - niu w pod gru pie cho rych ma ją cych trud no ści z do ust nym przyj mo wa niem po kar mów oraz w prze - bie gu cho ro by prze szczep prze ciw go spo da rzo wi z za - ję ciem prze wo du po kar mo we go.²⁹

W opi sa nej ostat nio gru pie pię ciu cho rych stwier dzo - no zna cze nie fo to tok sycz no ści wo ri ko na zo lu i ró żne jej ob ja wy.³⁰ U więk szo ści cho rych myl nie roz po zna no skór ną po stać cho ro by prze szczep prze ciw go spo da rzo - wi, choć w rze czy wi sto ści by ły to ob ja wy fo to tok sycz - no ści wtór nej do przyj mo wa nia wo ri ko na zo lu. To wa żne spo strze że nie przy po mi na o ko niecz no ści uwzględ nia nia te go dzia ła nia nie po żą da ne go u cho rych le czo nych wo - ri ko na zo lem.

Wy ni ki naj now szych ba dań wska zu ją, że sto so wa - nie no wych azo li mo że na po ty kać więk sze trud no ści niż po cząt ko wo są dzo no. Le cze nie przy no si znacz ne ko rzy ści kli nicz ne, po dob nie jed nak jak mia ło to miej - sce z in ny mi le ka mi prze ciw drob no ustro jom, na dal ko - niecz ne jest opty ma li zo wa nie stra te gii po da wa nia le ków.

POD SU MO WA NIE

Cho ciaż w dzie dzi nie my ko lo gii kli nicz nej nie prze - pro wa dzo no w ostat nim ro ku więk szych ba dań po świę - co nych le cze niu, wy ni ki wie lu no wych do świad czeń po głę bi ły wie dzę na te mat epi de mio lo gii, za po bie ga nia i le cze nia IFI u cho rych na no wo two ry. Naj bar dziej istot - ne po stę py za cho dzą dzię ki zro zu mie niu za gro żeń im - mu no ge ne tycz nych, od stą pie niu od stan dar do wych stra te gii le cze nia em pi rycz ne go oraz wy ni kom wie lu ba - dań po świę co nych opty ma li za cji wy ko rzy sty wa nia no - wych le ków prze ciw grzy bi czych, azo li.

Tłu ma cze nie ory gi nal nej an glo ję zycz nej wer sji ar ty ku łu z Cur - rent Opi nion in On co lo gy, March 2010; 22 (2): 138-142, wy da - wa ne go przez Lip pin cott Wil liams & Wil kins. Lip pin cott Wil liams & Wil kins nie po no si od po wie dzial no ści za błę dy po - wsta łe w wy ni ku tłu ma cze nia ani nie po pie ra i nie po le ca ja - kich kol wiek pro duk tów, usług lub urzą dzeń.

• szcze gól nie in te re su ją ce

•• wy jąt ko wo in te re su ją ce

1 Horn DL, Neo fy tos D, Ana is sie EJ, et al. Epi de mio lo - gy and out co mes of can di de mia in 2019 pa tients: da ta from the pro spec ti ve an ti fun gal the ra py al lian ce re gi stry.

Clin In fect Dis 2009;48:1695–1703.

2 Neo fy tos D, Horn D, Ana is sie E, et al. Epi de mio lo gy and out co me of in va si ve fun gal in fec tion in adult he ma - to po ie tic stem cell trans plant re ci pients: ana ly sis of Mul - ti cen ter Pro spec ti ve An ti fun gal The ra py (PATH) Al lian ce re gi stry. Clin In fect Dis 2009;48:265–273.

• Przed sta wio no za rów no moc ne stro ny, jak i ogra ni - cze nia du żych ana liz opar tych na re je strach. Na przy kład uczest ni czy w nich wie lu cho rych, ale sto sun ko wo sła bo scha rak te ry zo wa no zmien ne do ty czą ce bior cy i prze - szcze pu, co utrud nia ana li zę czyn ni ków ry zy ka oraz wy - ni ków le cze nia.

3 Upton A, Kir by KA, Car pen ter P, et al. In va si ve asper - gil lo sis fol lo wing he ma to po ie tic cell trans plan ta tion:

out co mes and pro gno stic fac tors as so cia ted with mor - ta li ty. Clin In fect Dis 2007;44:531–540.

4 Ni vo ix Y, Vel ten M, Let scher -Bru V, et al. Fac tors as so - cia ted with ove rall and at tri bu ta ble mor ta li ty in in va si ve asper gil lo sis. Clin In fect Dis 2008;47:1176–1184.

5 Cor don nier C, Ri baud P, Her brecht R, et al. Pro gno - stic fac tors for de ath due to in va si ve asper gil lo sis after he ma to po ie tic stem cell trans plan ta tion: a 1-year re tro spec ti ve stu dy of con se cu ti ve pa tients at French trans plan ta tion cen ters. Clin In fect Dis 2006;42:

955–963.

6 Pa ro dy R, Mar ti no R, San chez F, et al. Pre dic ting su - rvi val in adults with in va si ve asper gil lo sis du ring the ra py for he ma to lo gi cal ma li gnan cies or after he ma to po ie tic stem cell trans plan ta tion: Sin gle -cen ter ana ly sis and va - li da tion of the Se at tle, French, and Stras bo urg pro gno - stic in de xes. Am J He ma tol 2009;84:571–578.

7 Sung L, Ga mis A, Alon zo TA, et al. In fec tions and as - so cia tion with dif fe rent in ten si ty of che mo the ra py in chil dren with acu te my elo id leu ke mia. Can cer 2009;

115:1100–1108.

8 Sal zer W, Din n dorf P, Drey er Z, et al. Ana ly sis of in fec - tio us com pli ca tions in in fants with acu te lym pho bla stic leu ke mia tre ated on the Chil dren’s Can cer Gro up Pro to - col 1953: a re port from the Chil dren’s On co lo gy Gro up.

J Pe diatr He ma tol On col 2009;31:398–405.

9 Bo chud PY, Chien JW, Marr KA, et al. Toll -li ke re cep - tor 4 po ly mor phi sms and asper gil lo sis in stem -cell trans - plan ta tion. N Engl J Med 2008;359:1766–1777.

•• Jest to dro bia zgo wo prze pro wa dzo na ana li za gru py cho rych uczest ni czą cych w ba da niu po twier dza ją cym słusz ność wcze śniej szych ob ser wa cji.

10 Seo KW, Kim DH, Sohn SK, et al. Pro tec ti ve ro le of in - ter leu kin -10 pro mo ter ge ne po ly mor phism in the pa tho - ge ne sis of in va si ve pul mo na ry asper gil lo sis after al lo ge ne ic stem cell trans plan ta tion. Bo ne Mar row Trans - plant 2005;36:1089–1095.

11 Sa inz J, Pe rez E, Go mez -Lo pe ra S, Ju ra do M. IL1 ge - ne clu ster po ly mor phi sms and its ha plo ty pes may pre - dict the risk to de ve lop in va si ve pul mo na ry asper gil lo sis and mo du la te C -re ac ti ve pro te in le vel. J Clin Im mu - nol 2008;28:473–485.

12 Sa inz J, Has san L, Pe rez E, et al. In ter leu kin -10 pro - mo ter po ly mor phism as risk fac tor to de ve lop in va si ve pul mo na ry asper gil lo sis. Im mu nol Lett 2007;109:76–82. 13 Sa inz J, Pe rez E, Has san L, et al. Va ria ble num ber of tan dem re pe ats of TNF re cep tor ty pe 2 pro mo ter as ge - ne tic bio mar ker of su scep ti bi li ty to de ve lop in va si ve pul - mo na ry asper gil lo sis. Hum Im mu nol 2007;68:41–50. 14 Za as AK, Liao G, Chien JW, et al. Pla smi no gen al le les in flu en ce su scep ti bi li ty to in va si ve asper gil lo sis. PLoS Ge net 2008;4:e1000101.

• Za sto so wa no bar dzo in no wa cyj ną me to dę po le ga ją - cą na prze pro wa dze niu ba dań prze sie wo wych na mo de - lu my sim, a na stęp nie po twier dze niu wy ni ków w gru pie cho rych. Ce lem ba da nia by ło usta le nie, że po li mor fizm ge nu pla zmi no ge nu wpły wa na ry zy ko wy stą pie nia in wa - zyj nej asper gi lo zy.

15 Plan tin ga TS, van der Vel den WJ, Fer wer da B, et al. Ear ly stop po ly mor phism in hu man DEC TIN -1 is as so - cia ted with in cre ased can di da co lo ni za tion in he ma to - po ie tic stem cell trans plant re ci pients. Clin In fect Dis 2009;49:724–732.

• Sta ran nie prze pro wa dzo ne ba da nie, któ re go wy ni - ki ogra ni czy ły się do ko lo ni za cji, praw do po dob nie z po - wo du wpły wu sto so wa nych le ków prze ciw grzy bicz nych w prak ty ce kli nicz nej. Wy ni ki te po win ny być na dal cen - nym źró dłem in for ma cji o pa to ge ne zie cho ro by in wa - zyj nej.

16 Fer wer da B, McCall MB, Alon so S, et al. TLR4 po ly - mor phi sms, in fec tio us di se ases, and evo lu tio na ry pres - su re du ring mi gra tion of mo dern hu mans. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:16645–16650.

17 Fer wer da B, Alon so S, Ba na han K, et al. Func tio nal and ge ne tic evi den ce that the Mal/TI RAP al le le va - riant 180L has be en se lec ted by pro vi ding pro tec tion aga inst sep tic shock. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106:10272–10277.

•• W tym i po przed nim ba da niu zwró co no uwa gę na cie ka wą ewo lu cję po li mor fi zmów w ge nach wa run - ku ją cych od por ność.

18 Ca rval ho A, Cun ha C, Ca rot ti A, et al. Po ly mor phi - sms in Toll -li ke re cep tor ge nes and su scep ti bi li ty to in - fec tions in al lo ge ne ic stem cell trans plan ta tion. Exp He ma tol 2009;37:1022–1029.

19 Ka sow KA, Kru eger J, Sri va sta va DK, et al. Cli ni cal uti li ty of com pu ted to mo gra phy scre ening of chest, ab - do men, and si nu ses be fo re he ma to po ie tic stem cell trans plan ta tion: the St. Ju de expe rien ce. Biol Blo od Mar - row Trans plant 2009;15:490–495.

20 Ma sch mey er G, Neu bur ger S, Fritz L, et al. A pro - spec ti ve, ran do mi sed stu dy on the use of well fit ting ma sks for pre ven tion of in va si ve asper gil lo sis in hi gh- risk pa tients. Ann On col 2009;20:1560–1564.

21 Di gnan FL, Evans SO, Ethell ME, et al. An ear ly CT - -dia gno sis -ba sed tre at ment stra te gy for in va si ve fun gal in fec tion in al lo ge ne ic trans plant re ci pients using ca spo - fun gin first li ne: an ef fec ti ve stra te gy with low mor ta li ty. Bo ne Mar row Trans plant 2009;44:51–56.

• Cen ne ba da nie pi lo tażo we, któ re go wy ni ki su ge ru ją mo żli wość zmia ny ist nie ją cych wzor ców sto so wa nia le ków. 22 He bart H, Kling spor L, Klin ge biel T, et al. A pro spec - ti ve ran do mi zed con trol led trial com pa ring PCR -ba sed and em pi ri cal tre at ment with li po so mal am pho te ri cin B in pa tients after al lo -SCT. Bo ne Mar row Trans plant 2009;43:553–561.

• Wie lo ośrod ko we ba da nie ma ją ce zna cze nie z uwa gi na to, że jest pierw szym te go ro dza ju.

23 Cor don nier C, Pau tas C, Mau ry S, et al. Em pi ri cal ver sus pre emp ti ve an ti fun gal the ra py for high -risk, fe - bri le, neu tro pe nic pa tients: a ran do mi zed, con trol led trial. Clin In fect Dis 2009;48:1042–1051.

•• Ko lej ne wie lo ośrod ko we ba da nie uka zu ją ce mo żli - wość pod ję cia ran do mi zo wa nych ba dań bę dą cych al ter - na ty wą dla le cze nia em pi rycz ne go. Nie do star czy ło ono wpraw dzie osta tecz nych wnio sków, jest jed nak za sad ni - czym kro kiem we wła ści wym kie run ku.

24 Marr KA, Le isen ring W, Bow E. Em pi ri cal ver sus pre emp ti ve an ti fun gal the ra py for fe ver du ring neu tro - pe nia. Clin In fect Dis 2009;49:1138–1139; au thor re - ply 1139–1140.

25 Pa scu al A, Ca lan dra T, Bo lay S, et al. Vo ri co na zo le the ra peu tic drug mo ni to ring in pa tients with in va si ve my co ses im pro ves ef fi ca cy and sa fe ty out co mes. Clin In - fect Dis 2008;46:201–211.

26 Tri fi lio S, Pen nick G, Pi J, et al. Mo ni to ring pla sma vo ri co na zo le le vels may be ne ces sa ry to avo id sub the ra - peu tic le vels in he ma to po ie tic stem cell trans plant re ci - pients. Can cer 2007;109:1532–1535.

27 Tri fi lio SM, Yar nold PR, Sche etz MH, et al. Se rial pla - sma vo ri co na zo le con cen tra tions after al lo ge ne ic he ma - to po ie tic stem cell trans plan ta tion. An ti mi crob Agents Che mo ther 2009;53:1793–1796.

28 Ueda K, Nan nya Y, Ku ma no K, et al. Mo ni to ring tro - ugh con cen tra tion of vo ri co na zo le is im por tant to en su - re suc cess ful an ti fun gal the ra py and to avo id he pa tic da ma ge in pa tients with he ma to lo gi cal di sor ders. Int J He ma tol 2009;89:592–599.

• Do brze prze pro wa dzo na ana li za w nie wiel kiej gru - pie cho rych, wa żna w ce lu opra co wa nia dal szych ba dań po świę co nych te mu za gad nie niu.

29 Kri sh na G, Mar tin ho M, Chan dra se kar P, et al. Phar ma co ki ne tics of oral po sa co na zo le in al lo ge - ne ic he ma to po ie tic stem cell trans plant re ci pients with graft -ver sus-host di se ase. Phar ma co the ra py 2007;27: 1627–1636.

30 Pa tel AR, Tur ner ML, Ba ird K, et al. Vo ri co na zo le -in - du ced pho to to xi ci ty ma squ era ding as chro nic graft -ver - sus -host di se ase of the skin in al lo ge ne ic he ma to po ie tic cell trans plant re ci pients. Biol Blo od Mar row Trans - plant 2009;15:370–376.

PIŚMIENNICTWO