An outline of clinical manifestations, treatment and causes of diagnostic pitfalls in Gaucher disease

Praca poglądowa/Review

Zarys objawów klinicznych, leczenia oraz trudności w rozpoznawaniu choroby Gauchera

An outline of clinical manifestations, treatment and causes of diagnostic pitfalls in Gaucher disease

Alicja Markuszewska-Kuczyńska

, Maciej Machaczka

*

1Hematology Center Karolinska, Karolinska University Hospital Huddinge, Haed: dr med. Christina Löfgren, Stockholm,Sweden

2DivisionofHematology,DepartmentofMedicineatHuddinge,KarolinskaInstitutet,Head:prof.drmed.JanBolinder, Stockholm,Sweden

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:04.02.2015 Zaakceptowano:16.02.2015 Dostępneonline:28.02.2015

Słowakluczowe:

 chorobaGauchera

 objawykliniczne

 biopsjaaspiracyjna

 cytomorfologia

 pułapkidiagnostyczne

 leczenie

Keywords:

 Gaucherdisease

 Clinicalsymptoms

 Aspirationbiopsy

 Cytomorphology

 Diagnosticpitfalls

 Treatment

abstract

Gaucherdisease,arareautosomalrecessivedisordercausedbythedeficientactivityof thelysosomalenzymeglucocerebrosidase,canbedifficulttodiagnoseintheabsenceof aknownaffected familymember.This isparticularly truein non-Jewishpatientswith mildphenotypes due totheincompleteawareness ofsigns andsymptomsofGaucher diseaseamongphysicians(e.g.,internists).Here,wepresentanoutlineofclinicalmani- festations of Gaucher disease with a particular focus on hematologic symptoms.

AhistoricaloutlineofGaucherdiseaseandcurrentlyavailabletreatmentoptionsforthis disorderarebrieflysummarized.Lastbutnotleast,wepresentissuesrelatedtopossible diagnosticpitfallsinnon-neuropathicpatientswithanundiagnosedGaucherdisease.

©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:HematologyCenterKarolinska,M54,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,SE-14186Stockholm, Sweden.Tel.:+46-8-58582663;fax:+46-8-7748725.

Adresemail:maciej.machaczka@ki.se(M.Machaczka).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.009

0001-5814/©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.

zo.o.Allrightsreserved.

Wstęp

ChorobaGauchera(Gaucherdisease)jestheterogennymscho- rzeniem, które w najcięższych postaciach może objawiać sięzgonemwżyciupłodowymalbojakoostropostępująca, nieuleczalna choroba neurodegeneracyjna ośrodkowego układu nerwowego (OUN) prowadząca do zgonu pacjenta w pierwszych latach życia [1–3]. Zdrugiej strony, u części pacjentówchorobaGaucherama przebiegłagodnylub bez- objawowy do wieku dorosłego, a nawet przez całe życie [3–6].

Choroba Gauchera jest wrodzoną lizosomalną chorobą spichrzeniową, powodowaną przez niedostateczną aktyw- nośćenzymulizosomalnegoglukocerebrozydazy,zależnąod dziedziczonych autosomalnie recesywnie mutacji genu GBA1(1q21)[2,3]. Roląbiologicznąglukocerebrozydazy jest rozkład substancjitłuszczowej glukocerebrozydu,która sta- nowi istotny składnik błon komórkowych [2, 7]. Obniżenie aktywnościglukocerebrozydazynaskutekchorobyGauchera prowadzi do rozpoczęcia procesu spichrzania nierozłożo- nego glukocerebrozyduw komórkach[3]. Procestenzacho- dzi w różnych tkankach i organach w niejednakowym stopniu, a najbardziej wyrażony jest w układzie monocy- tów-makrofagów z powodu ich aktywności fagocytarnej.

Makrofagi wypełnione glukocerebrozydem nazywa się ,,komórkami Gauchera’’ [2, 3]. Komórki Gauchera barwią sięlekko zasadochłonnie, mająstosunkowo duże rozmiary (20–100mmśrednicy),ekscentryczniepołożonejądrokomór- kowe oraz piankowatą i pofałdowaną cytoplazmę (Ryc. 1) [3]. Komórki te naciekają różne organy, powodując ich powiększenie(śledziona,wątroba)oraz niewydolność(szpik kostny,układkostny)[8–10].

Podobnie jak w przypadku innych chorób rzadkich, rozpoznanie choroby Gauchera może być bardzo trudne, a ustalenieostatecznej diagnozy opóźnioneo wiele lat [3].

Dotyczy to szczególnie postaci choroby o łagodniejszym fenotypie, które nie ujawniają się we wczesnym dzieciń- stwie,leczwpóźniejszymokresieżyciachorego,azwłaszcza takich,którychpierwszeobjawyklinicznestająsięwidoczne dopierowwiekudorosłym.

Rys historyczny najważniejszych odkryć w chorobie Gauchera

Pierwszy opis choroby został wykonany przez Philippe Gaucheraw1882rokuwParyżu[11].Nazakończenieswych studiówmedycznychGaucheropublikowałrozprawędoktor- ską, w której opisał wyniki sekcji zwłok młodej kobiety zmarłejzniejasnychpowodów.Wbadaniumikroskopowym jej znacznie powiększonej śledziony Gaucher zauważył obecność charakterystycznych dużych komórek i podej- rzewał, żechodzi o pierwotnynowotwór śledziony. Jaksię jednakpóźniejokazało,byłytokomórkizmienionychchoro- bowo makrofagów, które z biegiem czasu nazwano jego nazwiskiem.

W1905rokuBrill,MandelbaumiLibmanwprowadzilido literatury medycznej termin ,,choroba Gauchera’’ ina pod- stawie badań rodzinnych stwierdzili, że dziedziczysię ona

autosomalnie recesywnie [12]. Następnie Aghion w swojej rozprawie doktorskiejopublikowanejw roku1934w Paryżu dostarczył dowodów na to, że substancją spichrzaną wchorobieGaucherajestglukocerebrozyd[13].W1965roku Brady, Kanfer i Shapiro opublikowali dane świadczące o tym,żerozwójchorobyGaucherazależyodniedostatecz- nejaktywnościglukocerebrozydazy[14].W1983rokuBarne- veld ze współpracownikamizlokalizował nadługimramie- niu chromosomu 1 (1q21) gen GBA1, którego mutacje są przyczynąchorobyGauchera[15].

Przez długie lata choroba Gauchera pozostawałanieule- czalna,achorzyofenotypach,którewspółcześniemożnaby uznać za stosunkowo łagodne, umierali w dramatycznych okolicznościach z powodu przede wszystkim powikłań krwotocznych, infekcyjnych, wyniszczenia, złamań patolo- gicznych, niewydolności wątroby lub uszkodzenia płuc[12, 16–18]. Jedynym sposobem na przedłużenie życia chorego było wykonanie splenektomii, co było oczywiście tylko rozwiązaniem czasowym. Dopiero w 1982 roku Groth i Ringdén z zespołem wykonali w Sztokholmie pierwsze w świecie udane przeszczepienie allogenicznego szpiku kostnego (allogeneic bone marrow transplantation; allo-BMT) w chorobie Gauchera i wykazali, że jest to skuteczna i trwała metoda leczenia tej choroby [19]. Dziewczynka otrzymała szpik od swego zdrowego brata, a jej leczenie wywołałowielkiezainteresowaniewświecieiposkutkowało próbami leczenia innych wrodzonych chorób metabolicz- nych za pomocą allo-BMT. Wzmiankowana pacjentka żyje dotejpory,awciąguostatnichlatznajdujesiępodopieką współautora(M.Machaczka).

Pod koniec XX wieku opracowano metody terapii me- dycznej choroby Gauchera. W 1991 roku Barton i wsp.

opublikowali pierwsze wyniki leczenia z zastosowaniem Ryc.1–KomórkaGaucherawpreparaciecytologicznym uzyskanymmetodąbiopsjiaspiracyjnejszpikukostnego (barwienieWrighta)

Fig.1–Gauchercellinthebonemarrowaspiratesmear (Wright'sstain)

enzymatycznej terapii substytucyjnej (enzyme replacement therapy;ERT)wchorobieGauchera[20].Autorzyzastosowali dożylnie zmodyfikowaną biochemicznieglukocerebrozydazę (uwolnieniełańcuchówbocznychmannozy)u12pacjentów z chorobą Gauchera, co wywołało poprawę parametrów chorobyubadanychosób.

Opracowanie całkowicie bezpiecznej metody farmakote- rapii choroby Gauchera przy użyciu ERT spowodowało, że chociaż historycznie allo-BMT było pierwszą i jak dotąd jedyną metodą pozwalającą na wyleczenie choroby Gau- chera typu 1 (GD1), to z uwagi na ryzyko śmiertelności okołoprzeszczepowej od połowy lat 90. XX w. w krajach zachodnich praktycznie całkowicie zaprzestano stosowania jejwchorobieGauchera[21,22].

W2000rokuCoxiwsp.opublikowalizachęcającewyniki badań nad zastosowaniem kolejnej metody farmakoterapii chorobyGauchera,tzw.leczeniaredukującegosubstrat(sub- stratereductiontherapy;SRT),zużyciemdoustnegopreparatu miglustat(N-butyldeoxynojirimycin)[23].

Rozprzestrzenienie choroby Gauchera

Choroba Gauchera należy do chorób ultra rzadkich, czyli rozpoznawanychumniejniż jednejosobyna50000miesz- kańców [3]. Występowanie choroby Gauchera jest panet- niczne,cooznacza,żestwierdzasięjąwśródprzedstawicieli wszystkich grup etnicznych [24, 25]. W krajach zachodnich występujeześredniączęstościąok.1:100000–200000miesz- kańców.

WSzwecji, liczącejniespełna 10 milionówmieszkańców, częstość występowania choroby Gauchera wynosi ok.

1:170000 mieszkańców, lecz w pozostałych krajach nordyc- kich(Dania,Norwegia,Finlandia)jestonaniższa(ok.1:420000 mieszkańców) [26]. Co ciekawe, jak dotąd nie stwierdzono przypadku choroby Gauchera na Islandii. W dalszym ciągu brak jestdostępnychpełnych danych dotyczących występo- waniachorobyGaucherawPolsce,aleuważasię,żemożeona występowaćniecorzadziejniżwkrajachzachodnich.

Pewne obszary geograficzne oraz grupy ludności są bardziej dotknięte występowaniem choroby Gauchera niż pozostałe [27]. NaprzykładnapółnocySzwecji,nadZatoką Botnicką, w rejonach Norrbotten i Västerbotten, częstość występowaniachoroby Gauchera jest większa iwynosi ok.

1:10000 mieszkańców [16, 17]. Z kolei wśród ludności żydowskiej pochodzenia wschodnioeuropejskiego (Żydzi Aszkenazyjscy) choroba Gauchera występuje najczęściej idotykaaż1:450–1000osób[2,7,24].

Zarys objawów klinicznych choroby Gauchera

W chwili obecnej znanych jest ponad 300 mutacji genu GBA1prowadzącychdorozwoju chorobyGauchera [25,28].

N370S oraz L444P todwie najczęstszemutacje GBA1,które stwierdzasięuokoło 50%chorych.Wsumiepięćnajczęst- szych mutacji (N370S, L444P, R463C, 84GG, IVS2+1) wystę- puje u 75–97% pacjentów, chociaż zależność fenotypu od genotypuwchorobieGaucherajesttrudnadoprzewidzenia [3–5,18,26,29].

Chociażwiększośćobjawów chorobyGaucherazależy od dysfunkcjiukładumonocytów-makrofagów(objawyhemato- logiczne, trzewne, z układu kostnego), to najważniejszym kryterium różnicującym poszczególne typy kliniczne cho- roby Gauchera jest zajęcie OUN oraz dynamika rozwoju objawów klinicznych [3, 16, 17]. Wprawdzie w ostatnich latach mówisięraczejwodniesieniu dochoroby Gauchera o kontinuum fenotypów (Ryc. 2), lecz jednak w praktyce klinicznej w dalszym ciągu funkcjonuje użyteczny podział chorobyna3typy,wzależnościodniewystępowania(typ1) lubobecności(typy2i3)objawówneurologicznych(Tab.I).

Typ 2 choroby Gauchera (ostry neuronopatyczny, tzw.

niemowlęcy, GD2), występuje rzadko, lecz charakteryzuje się bardzo agresywnym i nieuleczalnym przebiegiem [1].

Zwykle rozpoznanie choroby następuje 3–6 miesięcy po urodzeniu. W GD2 na czoło wysuwają się trudności z połykaniem i przyjmowaniem pokarmów, tendencja do rozwoju zachłystowego zapalenia płuc, napady laryngos- pazmu, sztywność mięśniowa,zezzbieżny czy opistotonus.

Nie istnieje żadne skuteczne leczenie tej formy choroby GaucheraidozgonudzieckazGD2dochodzizwykle przed 3.rokiemżycia[1,7].

Ryc.2–ChorobaGauchera–kontinuumfenotypów Fig.2–Gaucherdisease–continuumofphenotypes

TabelaI–KlasyfikacjaklinicznachorobyGauchera wedługpodziałuKnudsonaiKaplanaz1962roku(w modyfikacjiz1997rokuorazwłasnejautorów)

TableI–ClinicalclassificationofGaucherdiseaseaccordingto KnudsonandKaplan,1962(modifiedin1997andduetothe recentauthor'sexperience)

Typ1 Typ2 Typ3

3A 3B 3C

Początekchoroby >1.rż. <1.rż. >10.rż. <5.rż. 2.–20.rż.

Hepatosplenomegalia ++   +++ +

Zajęcieukładukostnego ++ – – +++ –

Apraksjaokoruchowa – + + + +

Postępującezajęcie mózgu

– +++ +  

Zajęciezastawekserca – – – – +++

Zmętnienierogówki – BD BD BD +

Okresprzeżycia (wlatach)

60–80 <3 <20 30–60 <20 BD–brakdanych;rż.–rokżycia

Typ 3 choroby Gauchera (podostry neuronopatyczny, tzw.młodzieńczy) charakteryzujesięwystąpieniempierw- szychobjawówwokresiedziecięcym(Ryc.3),zwykleprzed 2 rokiem życia, choć może się czasem objawiać unastolatków [16,17].Wtypie3chorobyGauchera(GD3), poza objawami hematologicznymi, trzewnymi i kostnymi, takimi jak w GD1, występuje także zajęcie OUN przez proces neurodegeneracyjny [3, 27]. Początkowo zajęcie OUN przejawia się w postaci nieprawidłowych ruchów gałek ocznych (sakad poziomych), ale z czasem dochodzi do nasilenia objawów neurologicznych: paraparezy spa- stycznej,ataksji,padaczkimioklonicznej,utratykoordyna- cjimięśniowej, trudności wuczeniusięorazwolnopostę- pującej demencji [16, 17]. Należy jednak pamiętać, że przebieg objawów neurologicznych w GD3 jest bardzo indywidualny.Spotyka siębowiemzarównobardzo ciężkie przypadki padaczki, rozwiniętej demencji, ataksji oraz spastyczności, jak też łagodne formy GD3 z obecnością jedynie zaburzonych ruchów gałek ocznych (sakady poziome) [27]. NieleczonaGD3 ma ciężki przebieg,z obja- wami choroby uogólnionej, ciężkimi zaburzeniami hema- tologicznymi orazkostnymi. Połowa nieleczonychchorych z Norrbotnickim GD3 umiera przed ukończeniem 12. rż., a pozostali, zanim osiągną wiek dorosły lub w okresie wczesnodorosłym[7,16,17].

Typ 1 choroby Gauchera, zwany również typem doro- słych,jest najczęściejspotykaną postacią tej choroby[2, 3, 7]. W zależności od ciężkości choroby pierwsze objawy ujawniająsięwwieku 10–70 lat. Wporównaniuz osobami zdrowymi pacjenci z GD1 na ogół nie wyróżniają się wwyglądziezewnętrznymniczymszczególnym.Zmęczenie, małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie śledziony i wątroby, a także zajęcie układu kostnego są najbardziej typowymiobjawami GD1 [3,7]. Zdarzasię, żedochodzi do zawałówśledzionylubmarskościwątroby.

WGD1 bólekostnewystępująuokoło35–60%chorych, azajęcie układu kostnegomoże sięwyrażaćna3sposoby [2, 3, 7, 30]. Po pierwsze jako choroba ogniskowa, spowo- dowana zawałami kości z powodu zakrzepicy oraz proce- sami zapalnymi. Choroba ogniskowa powoduje nieodwra- calneuszkodzenie kośćca w postaciosteosklerozy iosteo- nekrozy. Poza tym, choroba układu szkieletowego może miećcharakter chorobylokalnej,w sąsiedztwiemasywnie zajętego przezkomórki Gaucheraszpiku kostnego,prowa- dzącego do zmniejszenia grubości warstwy korowej kości, złamań kompresyjnych kręgów oraz zniekształceń kości długich (Ryc. 4). Wreszcie zajęcie układu kostnego może przyjmować w chorobie Gauchera postać uogólnio- nej osteopenii (zmniejszonej masy kostnej) oraz osteopo- rozy.

Chociaż przyjmuje się, że w GD1 nie występują objawy neurologiczne,towostatnichlatachokazałosię,iżniektórzy chorzy rozwijają chorobę Parkinsona, neuropatię lub dys- kretnezaburzeniafunkcjipoznawczych[29,31,32].

Objawy hematologiczne choroby Gauchera

Zdecydowana większość nieleczonych dzieci i dorosłych zchorobąGauchera(typy1i3)wykazujeobecnośćobjawów

Ryc.3–PacjentkazchorobąGaucheratypuNorrbotnickiego 3B–powiększonyobwódbrzuchazpowodumasywnej splenomegalii(udostępnionezazgodąpacjentki) Fig.3–ThepatientwithNorrbottnianGaucherdisease type3B–enlargedabdominalcircumferenceduetothemassive splenomegaly(publishedwiththepatient'spermission)

hematologicznych. Niekiedy izolowane pojawienie się któregoś z tych objawów może być dla lekarza jedynym sygnałemzdradzającymistnienieGD1.

Różnego stopnia małopłytkowość występuje u prawie wszystkich nieleczonych pacjentów z GD1 [3, 26, 33–36]. Dane dostępne z rejestru ICGGR (International Collaborative GroupGaucher Registry)wskazują,że 40% chorychwykazuje wchwilirozpoznaniałagodnąmałopłytkowośćwgranicach 120–14910⁹/L,45%chorychmaumiarkowanąmałopłytko- wośćrzędu60–11910⁹/L,auokoło15%chorychstwierdza sięciężkąmałopłytkowośćponiżej 6010⁹/L [34]. Stopnień ciężkości małopłytkowości zależy głównie od hipersple- nizmu oraz zajęcia szpiku kostnego przez komórki Gau- chera, choć nie ma bezpośredniego związku ze stopniem powiększeniaśledziony[33,35].

Niedokrwistośćnormocytarnainormochromicznawystę- puje u ok. 36% chorych w chwili rozpoznania choroby Gauchera [34, 35]. Uważa się, że niedokrwistość w GD1 i GD3 nie wykazuje bezpośredniego związku ze stopniem splenomegalii. Sugeruje to znaczenie innych przyczyn wpatomechanizmieniedokrwistości,takichjakpostępujące zajęcieszpikukostnegoprzezkomórkiGauchera(wypieranie prawidłowejhemopoezy),hemoliza, niedobórżelazaiwita- miny B12, zaburzenia w transporcie i metabolizmie żelaza [33,35].

Jeślizdążysię,żeupacjentówprawidłowoleczonychERT dochodzi nagle do szybko narastającej małopłytkowości i niedokrwistości o niewyjaśnionej etiologii, należy rozwa- żyć współwystępowanie zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak immunologiczna plamica małopłytkowa czy

autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [33–35]. Podobnie kiedy po włączeniu ERT u pacjenta uprzednio nieleczonego zlecona terapia nie przynosi efektu i dalej utrzymuje się małopłytkowość lub niedokrwistość, należy podejrzewaćmechanizmautoimmunologiczny.

Kolejnymi objawami nasuwającymi podejrzenie choroby Gaucherasąsplenomegalia,hepatosplenomegalia,awrzad- szych przypadkach limfadenopatia. Spowodowane są one odpowiedniozajęciemśledziony,wątrobylubwęzłówchłon- nych przez komórki Gauchera. Splenomegalia jest często stwierdzanym objawemnieleczonejchorobyGauchera [4,7, 29, 35]. Zdarza się, że w znacznie powiększonej śledzionie lubwątrobiestwierdzasięwystępowaniełagodnychguzków (Gaucheroma), które mogą wzbudzać podejrzenie zmian nowotworowych[35].

Występującew chorobieGaucherazaburzenia krzepnię- cia krwi mają złożoną etiologię. Zależą one nie tylko od powyżej opisanych mechanizmów prowadzących do mało- płytkowości, ale także od zaburzeń związanych z czyn- nikamikrzepnięciakrwiorazfunkcjąpłytekkrwi[7,33,35].

Okazałosię,żeniektórzypacjencizchorobąGaucheramają obniżonepoziomy czynnikówkrzepnięcia II,V, VII,VIII,IX, X,XI,XIIifibrynogenu[33,35].Ponadto,pacjencizchorobą Gauchera mogąwykazywaćzaburzenia adhezjipłytekkrwi, powodujące zwiększone ryzyko krwawień śluzówkowych.

Z uwagi na to pacjenci z chorobą Gauchera (leczeni inieleczeni) majązwiększone ryzykokrwawienia wtrakcie procedur dentystycznych, porodu czy większych zabiegów chirurgicznych[3].

Stosunkowoczęstowśróddorosłychpacjentówzchorobą Gauchera stwierdza się występowanie gammopati oligo-, poli-imonoklonalnych[7,33,37,38].

Pacjenci z GD1 mają średnio 1,7 raza większe ryzyko rozwojunowotworuwporównaniuzpopulacjąogólną(95%

CI; 1,27–2,31), ryzyko rozwoju nowotworów hematologicz- nych jestokoło3,5–12,7razawiększeniż wpopulacji ogól- nej, aszpiczakaplazmocytowegookoło25–50 razy większe [38].WzwiązkuztympacjencizchorobąGaucherapowinni być regularnie monitorowani w kierunku występowania nowotworów, także hematologicznych (m.in. zaleca się coroczną kontrolę elektroforezy białek osocza) [37, 38].

Zdarza się, że dorozpoznania choroby Gauchera dochodzi w związkuz ujawnieniemsięnowotworu [39]. Narazie nie jestznanadokładnaprzyczynazwiększonejzapadalnościna nowotwory w chorobie Gauchera, ale podejrzewa się, że istotneznaczenieodgrywajązaburzeniafunkcjimakrofagów orazimmunoregulacji.

Przyczyny trudności w rozpoznaniu choroby Gauchera

Paradoksalnie, rozpoznawanie ciężkich neuronopatycznych postaci chorobyGauchera (GD2,GD3) nie nastręcza zazwy- czaj większych trudności [1,16, 17]. Wynika toz faktu, że stwierdzenie u chorego dziecka objawów neurologicznych aktywizujezaawansowanysystempediatrycznejdiagnostyki neurologicznej, gdzie wrodzone choroby metaboliczne, w tym choroba Gauchera, zajmują wysoką lokatęna liście rozpoznań różnicowych. Również rozpoznawanie choroby Ryc.4–ChorobaGaucheratypu1–zajęcieukładukostnego:

(A)zdjęcierentgenowskieproksymalnejczęścikości ramiennej,(B)nasadabliższakościudowejobrazowana metodąmagnetycznegorezonansujądrowego

Fig.4–Gaucherdiseasetype1–skeletalinvolvement:(A)X-ray imageoftheproximalpartofthehumerus,(B)theproximal femurbaseimagedbynuclearmagneticresonance

Gauchera wśród rodzin, których członkowie wiedzą, że są dotkniętetąchorobą,orazosóbpochodzącychzgrupwyso- kiegoryzyka(np.pochodzeniaAszkenazyjskiego)najczęściej nienastręczaspecjalnychtrudności[8].

Problem wygląda jednak zupełnie inaczej w przypadku pacjentówpochodzenianieżydowskiegoztzw.sporadyczną chorobą Gauchera, czyli dotąd nieznanym występowaniem mutacji GBA1 w rodzinie pacjenta [4–6, 10, 18, 29, 39].

Największe trudności w rozpoznawaniu choroby Gauchera dotyczą łagodnych i umiarkowanych postaci GD1. Wynika to z wielu czynników, ale chyba przede wszystkim z nie- dostatecznie jeszcze utrwalonego wśród lekarzy przekona- nia o potrzebie umieszczania chorób rzadkich, w tym choroby Gauchera, na liście rozpoznań różnicowych po- wszechniewystępującychniespecyficznychobjawówhema- tologicznych. Fakt ten został potwierdzony empirycznie przezMistryiwsp.w badaniuprzeprowadzonymnarepre- zentatywnejgrupieamerykańskichhematologów[40].

Zaburzenia hematologiczne w chorobie Gauchera mają etiologię wieloczynnikową i, co ważne, ich ciężkość nie zawszemusibyćzwiązanazestopniemstwierdzanejspleno- megalii[33–35].Oznaczato,żespotykasiępostaciskąpoobja- wowe GD1, gdzie jedynym uchwytnym objawem choroby Gaucheramożebyćnaprzykładnieznacznamałopłytkowość [5].Zdarzasię,żezuwaginadyskretnycharakterzaburzenia oraz niewielką dynamikę zmian w kontrolnych badaniach morfologiikrwi,niekierujesiętakiegochoregoprzezwielelat do dalszej diagnostyki różnicowej. Ponieważ choroba Gau- cherajestschorzeniemwieloukładowym,opóźnieniejejroz- poznaniaileczeniamożeprowadzićdopoważnychpowikłań z zakresu układu kostnego i krwiotwórczego, narządów miąższowych,anawetdośmiercichorego[3,18].

KiedypacjencizGD1sąkierowanidohematologawcelu ustaleniaprzyczynymałopłytkowości,niedokrwistości,sple- nomegalii czy rzadszych leukopenii lub lymfadenopatii, badanieszpikukostnegojestnajczęściejpierwszym,bardzo ważnym badaniem, które może nasunąć podejrzenie cho- roby Gauchera [4–6, 8,10]. Biopsja aspiracyjna szpiku oraz trepanobiopsja mogą bowiem wykazać obecność nietypo- wych makrofagów o morfologii komórek Gauchera i tym samym uruchomić dalszą, celowaną diagnostykę enzyma- tycznąi molekularną chorobyGauchera [3–6,10]. Podobnie wyglądasytuacja,kiedyobecnośćkomórekGaucherastwier- dzisię w preparatach z punkcji aspiracyjnej śledzionyczy w preparatach cytologicznych lub histologicznych węzła chłonnego.

Należy jednak zwrócić uwagę, że już na etapie diagno- styki morfologicznej szpiku kostnego mogą w chorobie Gaucherawystąpićtrudnościzwiązanezuzyskaniemrepre- zentatywnegomateriałudoocenymorfologicznej,jakitrud- nościw miarodajnejoceniecytologicznejtegomateriału[3].

Zagadnienia te są w chorobie Gauchera mało poznane, a literatura tematu praktycznie nie istnieje. Wynika to miedzyinnymi z faktu niezwykłej rzadkościwystępowania GD i oczywistej trudności w zaplanowaniu i przepro- wadzeniutakichbadań.

Niekiedy uzyskaniekomórek Gauchera w biopsjiaspira- cyjnej szpiku kostnego jest utrudnione ze względu na ich ścisłe przyleganie do siebie, możliwe włóknienie szpiku kostnego lub rozcieńczenie uzyskanego materiału krwią

obwodową[4–10].Wopublikowanymniedawnoprzeznaszą grupębadaniuprzeprowadziliśmyporównanieużyteczności klinicznej różnych metod badania szpiku kostnego u pa- cjentówzGD1[41].Okazałosię,żewpreparatachcytologicz- nych szpiku kostnego można było średnio zidentyfikować jedynie 4komórkiGauchera na1000analizowanych komó- rek jądrzastych (zakres 1–18), a średni odsetek komórek Gauchera wyniósł 0,4% (zakres 0,1–1,8%). Z kolei całkowity odsetek komórek Gauchera stwierdzanych w preparatach histologicznych wahał się od 22% do 36% (mediana 28%).

WartośćmedianystwierdzanegoodsetkakomórekGauchera była wyraźnie mniejsza przy zastosowaniu do badania szpiku kostnego biopsji aspiracyjnej w porównaniu z tre- panobiopsją(p=0,028)[41].

Kolejnym problemem hematologicznej diagnostykimor- fologicznej chorobyGauchera możebyćpolimorfizmkomó- rek Gauchera prowadzący do ich nierozpoznania w pre- paratachcytologicznychszpikukostnego[6].Przeprowadzo- ne ostatnio przez naszą grupę badania wykazały, że komórkiGaucheraoatypowymwyglądziemożnazaszerego- wać do następujących kategorii: 1) mających nietypową piankowatą cytoplazmę, 2) mających centralnie położone jądro komórkowe, 3) o wielkości komórki >100mm, 4) omorfologii komórekwielojądrzastych,5)omorfologii syn- cytium komórkowego, 6) mających niezwykłe, duże wy- pustki komórkowe, 7) wykazujących wyraźną hemofagocy- tozę[42].Wszyscybadanichorzymieliwpreparatachcyto- logicznych szpiku kostnego komórki Gauchera o atypowej morfologii, a odsetek atypowych komórek Gauchera wahał sięwgranicach22–40%wszystkichanalizowanych komórek Gauchera(mediana29%).

Przeprowadzone przez nas badania wskazują, że ilość komórek Gaucherawpreparaciecytologicznymszpikukost- nego pacjenta z nierozpoznaną GD1 może być bardzo nie- wielka[41],ponadtokomórkitemogąwykazywaćnietypową cytomorfologię [42]. Dlategonależy pamiętać, żenegatywny wynik biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego nie wyklucza choroby Gauchera. Z tego powodu pacjentów z niejasnym długotrwałympowiększeniemśledzionyi/lubmałopłytkowoś- cią, u których wynik badania cytologicznego na obecność komórekGaucherawmaterialeuzyskanymzapomocąbiopsji aspiracyjnejszpikujestujemny,powinnosiękierować ruty- nowo dodiagnostyki enzymatycznej lub molekularnejcho- robyGauchera[3,41,42].ObecniefirmaGenzymeumożliwia bezpłatne wykonanietakiejdiagnostykiwPolscezapomocą testusuchejkroplikrwi(driedbloodspot;DBS)[43].

Z drugiej strony, trzeba wyraźnie podkreślić, że stwier- dzeniekomórekGaucherawbadaniachmorfologicznychjest niewystarczającedorozpoznaniachorobyGauchera.Spowo- dowane to jest występowaniem tzw. komórek pseudo- Gaucher (pseudo-Gaucher cells) w chorobach przebiegających ze zwiększonym obrotem szybko dzielących się komórek, jak to ma miejsce w nowotworach hematologicznych (szpiczak plazmocytowy, zespoły mielodysplastyczne,chło- niaki) lub niektórych zakażeniach (np. w AIDS) [44–46]. W badaniu w mikroskopie optycznym, komórki pseudo- GauchersąniedoodróżnieniaodkomórekGauchera.Ztego powodu rozpoznanie choroby Gauchera powinno zawsze zostać ostatecznie potwierdzone oznaczeniem aktywności enzymatycznejglukocerebrozydazywekrwichorego(typowo

znacznie obniżona lub nieobecna), a także stwierdzeniem podwyższonej aktywności enzymu chitotriozydazy, która jestmiernikiemspichrzaniaglukocerebrozyduwmakrofagach [2–7,10,18].

Należy jednak wiedzieć i pamiętać o tym, że wartość oznaczania chitotriozydazy w chorobie Gauchera jestnieco ograniczonastosunkowoczęstymwystępowaniemniedoboru tego enzymu wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej (ok. 5– 12%chorych)[47,48].Zależyonodautosomalnejrecesywnej mutacji genu kodującego chitotriozydazę. Heterozygotyczne występowanietejmutacjistwierdzasięuokoło1/3populacji, cowkonsekwencjiobniżaotrzymywanewartościaktywności chitotriozydazy o połowę. Z drugiej strony, podwyższenie aktywnościchitotriozydazy w surowicy krwinie jestspecy- ficzne jedynie dla choroby Gauchera i jej podwyższone wartości, choć nie tak wysokie jak w chorobie Gauchera, można spotkać w innych chorobach lizosomalnych (np.

chorobieNiemanna-PickatypuC)[49],jakrównieżwlicznych chorobachnielizosomalnych(sarkoidoza,leiszmaniozatrzew- na, zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, talasemia, przewlekłaobturacyjnachorobapłuc,malaria)[50–54].

Omawiając potencjalne pułapki w diagnostyce choroby Gauchera,należynakoniecwspomniećomożliwościwystę- powaniawariantuchorobyGaucheraspowodowanegoniedo- boremsapozynyC,białkauczestniczącegowdegradacjigluko- cerebrozydu[55].Dotejporyopisanonaświeciejedyniekilka przypadkówzachorowań naten wariant choroby Gauchera, z których wszystkie miały fenotyp neuronopatyczny, choć uczęścichorychpierwszeobjawyuszkodzeniaOUNpojawiły się dopiero w wieku dorosłym [56]. Chorzy z niedoborem sapozyny C wykazują w badaniach enzymatycznych prawi- dłowąaktywnośćenzymatycznąglukocerebrozydazywekrwi orazpodwyższonąaktywnośćchitotriozydazy[55].

Leczenie

W chwili obecnej ,,złotym standardem’’ leczenia choroby Gaucherajeststosowanie ERT.ERT jestwskazaneuwszyst- kichdzieciztypem1i3chorobyorazudorosłychzobjawową GD1,którzyspełniają kryteriawłączeniadoleczenia[2, 3,7, 40,57,58].WUEsązarejestrowaneobecniedwapreparatydo ERT w chorobie Gauchera: imigluceraza (Cerezyme^®, Gen- zyme) i velagluceraza-alfa (VPRIV^®, Shire HGT) [3, 34, 57].

W obu przypadkach jest to leczenie dożylne, które należy podawaćco2tygodnieprzezcałeżyciepacjentawdawceok.

15–60jednostek/kg masy ciała. Dawka jestzależna odcięż- kości choroby i wieku pacjenta (wyższa u dzieci). Wyniki leczenia ERT pacjentów z typem 1 choroby Gauchera są bardzo dobre [2, 3, 7, 57]. Zwykle do znacznej poprawy wartościmorfologiikrwi obwodowejizmniejszenia hepato- splenomegaliidochodzijużpo6–12miesięcyleczenia.

Innąmetodąleczeniałagodnychiumiarkowanychpostaci GD1 jest zastosowanie SRT [7,23, 26]. W UEdostępny jest doustny preparat do SRT – miglustat (Zavesca^®, Actelion), którymożnawykorzystaćuchorychniechcącychlubniemo- gących stosować ERT [2, 26]. Miglustat próbowano także stosować w wariancie choroby Gauchera spowodowanym niedoborem sapozyny C, ale nie uzyskano zadowalającego efektu[56].NiedawnofirmaGenzymewprowadziławUSAdo

użyciakolejnydoustnypreparatdoSRT–eliglustat,któryto lekbędziewkrótcedostępnywUE[2,59].

Splenektomia,stosowanawprzeszłościjakoleczenieobja- wowe, nie jest obecnie polecana w GD1 i GD3 [2, 3, 58].

Wynikatozfaktu,żeposplenektomiidochodzidoszybszej i bardziej nasilonej akumulacji komórek Gauchera w po- zostałych narządach. W wyjątkowych sytuacjach, kiedy unoworozpoznanych pacjentówwystępujezagrożenie życia z powodu ciężkiej małopłytkowości, można rozważyć czę- ściowąsplenektomię.

Aktualnie wykonywanie allogenicznego przeszczepienia macierzystych komórek hematopoetycznych rozważa się jedynie w przypadkach choroby Gauchera o ciężkim, opor- nym na ERT przebiegu, co dotyczy głównie dzieciz typem 3 choroby [22, 60]. Jednakże z uwagi na postęp jaki się dokonałw zakresie tejmetodyleczenia odlat 80.ubiegłego wieku, można wostatnimczasie zauważyć pewnezaintere- sowanieprzeszczepianiemallogenicznychmacierzystychko- mórek hematopoetycznych jako metodą leczenia choroby Gauchera[21].

Podsumowanie

W większościprzypadkówGD1 ujawniasiępoprzez wystą- pienieobjawówhematologicznych.Niekiedyteobjawymogą miećcharakterizolowanylubbyćstwierdzanewpołączeniu z innymiobjawaminiehematologicznymi.Abyuniknąćnie- potrzebnej zwłoki w rozpoznawaniu choroby Gauchera, konieczne jest upowszechnienie podstawowej wiedzy na temat tej choroby wśród lekarzy, w tym hematologów.

Objawami choroby Gauchera mogą być, choć nie tylko, niedokrwistość, małopłytkowość, splenomegalia oraz zabu- rzenia krzepnięcia krwi. Ważne jest, aby hematolodzy pamiętali o możliwych trudnościach w interpretacji otrzy- mywanychwyników badaniaszpiku kostnegoiodnosilisię krytyczniedowynikówniekonkluzywnych.Wartojestwta- kich sytuacjach skonsultować się ze specjalistą mającym doświadczenie w diagnostyce ileczeniu chorobyGauchera.

Przypadki wątpliwe należy kierowaćdobadaniaprzesiewo- wegometodąsuchej kroplilub wykonaćdiagnostykę enzy- matycznąwkierunkuchorobyGauchera.

Wkład autorów/Authors' contribution

AMK–koncepcjapracy,opracowanieprzeglądupiśmiennic- twaitekstuartykułu,wykonanietabeliiilustracji,weryfika- cja całości tekstu; MM – opracowanie tekstu artykułu, wykonanieilustracji,weryfikacjacałościtekstu.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] WeissK,GonzalezAN,LopezG,etal.Theclinical managementoftype2Gaucherdisease.MolGenetMetab 2015;114:110–122.

[2] ZimranA.HowItreatGaucherdisease.Blood 2011;118:1463–1471.

[3] MachaczkaM.Cohematologpowinienwiedziećochorobie Gauchera.ActaHaematolPol2013;44:301–306.

[4] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Choroba Gauchera–jednazmożliwychprzyczynsplenomegalii.Pol ArchMedWewn2004;112:1107–1112.

[5] MachaczkaM,KlimkowskaM,HägglundH.Effortbruising disclosingGaucherdiseaseina55-year-oldnon-Jewish woman.JInheritMetabDis2009;32:758–761.

[6] MachaczkaM,KlimkowskaM,RegenthalS,HägglundH.

Gaucherdiseasewithfoamytransformedmacrophagesand erythrophagocyticactivity.JInheritMetabDis2011;34:233–235.

[7] GrabowskiGA.Phenotype,diagnosis,andtreatmentof Gaucher'sdisease.Lancet2008;372:1263–1271.

[8] PaplaB,MachaczkaM,SkotnickiAB.Isitpossibletoidentify siblingsbystudyingbonemarrowunderamicroscope?Two unusualcasesofGaucherdisease. PolJPathol2002;53:

87–90.

[9] RudzkiZ,OkońK,MachaczkaM,etal.Enzymereplacement therapyreducesGauchercellburdenbutmayaccelerate osteopeniainpatientswithtypeIdisease–ahistological study.EurJHaematol2003;70:273–281.

[10] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Gaucherdisease diagnosedafterbonemarrowtrephinebiopsy–areportoftwo cases.FoliaHistochemCytobiol2011;49:352–356.

[11] GaucherPCE.Del'epitheliomaprimitifdelarate, hypertrophieidiopathiquedelaratesansleukemie.Paris, France:Thèse,FacultédeMédecine;1882.

[12] BrillNE,MandelbaumFS,LibmanE.Primarysplenomegaly- Gauchertype.Reportononeoffourcasesoccurringina singlegenerationinonefamily.AmJMedSci1905;129:

491–504.

[13] AghionE.LamaladiedeGaucherdansl'enfance.Paris, France:Thèse,FacultédeMédecine;1934.

[14] BradyRO,KanferJN,ShapiroD.Metabolismof

glucocerebrosides.II.Evidenceofanenzymaticdeficiency inGaucher'sdisease.BiochemBiophysResCommun 1965;18:221–225.

[15] BarneveldRA,KeijzerW,TegelaersFP,etal.Assignmentof thegenecodingforhumanbeta-glucocerebrosidasetothe regionq21-q31ofchromosome1usingmonoclonal antibodies.HumGenet1983;64:227–231.

[16] DreborgS,EriksonA,HagbergB.Gaucherdisease– Norrbottniantype.I.Generalclinicaldescription.EurJ Pediatr1980;133:107–118.

[17] SvennerholmL,DreborgS,EriksonA,etal.Gaucherdisease oftheNorrbottniantype(typeIII).Phenotypic

manifestations.ProgClinBiolRes1982;95:67–94.

[18] MachaczkaM,KlimkowskaM.Novelheterozygous c.798C>Gandc.1040T>GmutationsintheGBA1geneare associatedwithaseverephenotypeofGaucherdisease type1.AnnHematol2014;93:1787–1789.

[19] RingdenO,GrothCG,EriksonA,etal.Long-termfollow-up ofthefirstsuccessfulbonemarrowtransplantationin Gaucherdisease.Transplantation1988;46:66–70.

[20] BartonNW,BradyRO,DambrosiaJM,etal.Replacement therapyforinheritedenzymedeficiency–macrophage- targetedglucocerebrosidaseforGaucher'sdisease.NEnglJ Med1991;324:1464–1470.

[21] ItoS,BarrettAJ.Gauchersdisease–areappraisalof hematopoieticstemcelltransplantation.PediatrHematol Oncol2013;30:61–70.

[22] MachaczkaM.Allogeneichematopoieticstemcell transplantationfortreatmentofGaucherdisease.Pediatr HematolOncol2013;30:459–461.

[23] CoxT,LachmannR,HollakC,etal.Noveloraltreatmentof Gaucher'sdiseasewithN-butyldeoxynojirimycin(OGT918) todecreasesubstratebiosynthesis.Lancet2000;355:

1481–1485.

[24] MehtaA.EpidemiologyandnaturalhistoryofGaucher's disease.EurJInternMed2006;17(Suppl):S2–S5.

[25] HruskaKS,LaMarcaME,ScottCR,SidranskyE.Gaucher disease:mutationandpolymorphismspectruminthe glucocerebrosidasegene(GBA).HumMutat2008;29:

567–583.

[26] MachaczkaM,HastR,DahlmanI,etal.Substratereduction therapywithmiglustatfortype1Gaucherdisease:a retrospectiveanalysisfromasingleinstitution.UpsJMed Sci2012;117:28–34.

[27] MachaczkaM,KämpeBjörkvallC,WieremiejczykJ,etal.

Impactofimiglucerasesupplyshortageonclinicaland laboratoryparametersinNorrbottnianpatientswith Gaucherdiseasetype3.ArchImmunolTherExp(Warsz) 2015;63:65–71.

[28] DahlN,LagerstromM,EriksonA,PetterssonU.Gaucher diseasetypeIII(Norrbottniantype)iscausedbyasingle mutationinexon10oftheglucocerebrosidasegene.AmJ HumGenet1990;47:275–278.

[29] MachaczkaM,RucińskaM,JurczakW,etal.Choroba GaucheraItypurozpoznanaupacjentazzespołem Parkinsonaorazleukopeniąimałopłytkowością.Acta HaematolPol1998;29:515–521.

[30] MikoschP,HughesD.Anoverviewonbonemanifestations inGaucherdisease.WienMedWochenschr2010;160:

609–624.

[31] BiegstraatenM,MengelE,MaródiL,etal.Peripheral neuropathyinadulttype1Gaucherdisease:a2-year prospectiveobservationalstudy.Brain2010;133:2909–2919.

[32] MachaczkaM,KlimkowskaM,HägglundH.Unexpected curefromcutaneousleukocytoclasticvasculitisinapatient treatedwithN-butyldeoxynojirimycin(miglustat)for Gaucherdisease.AdvMedSci2012;57:169–173.

[33] ZimranA,AltarescuG,RudenskyB,etal.Surveyof hematologicalaspectsofGaucherdisease.Hematology 2005;10:151–156.

[34] HughesD,CappelliniMD,BergerM,etal.

Recommendationsforthemanagementofthe haematologicalandonco-haematologicalaspectsof Gaucherdisease.BrJHaematol2007;138:676–686.

[35] HughesDA,PastoresGM.Haematologicalmanifestations andcomplicationsofGaucherdisease.CurrOpinHematol 2013;20:41–47.

[36] TibblinE,DreborgS,EriksonA,etal.Hematologicalfindings intheNorrbottniantypeofGaucherdisease.EurJPediatr 1982;139:187–191.

[37] MachaczkaM,LernerR,KlimkowskaM,HägglundH.

TreatmentofmultiplemyelomainpatientswithGaucher disease.AmJHematol2009;84:694–696.

[38] ArendsM,vanDussenL,BiegstraatenM,HollakCE.

MalignanciesandmonoclonalgammopathyinGaucher

disease;asystematicreviewoftheliterature.BrJHaematol 2013;161:832–842.

[39] Markuszewska-KuczyńskaA,KämpeBjörkvallC,LorenzF, etal.Długotrwałapancytopeniapochemioterapiijako objawdemaskującychorobęGaucheraupacjentkizrakiem płuca.ActaHaematolPol2014;45:294–300.

[40] MistryPK,SadanS,YangR,etal.Consequencesof diagnosticdelaysintype1Gaucherdisease:theneedfor greaterawarenessamonghematologists-oncologistsand anopportunityforearlydiagnosisandintervention.AmJ Hematol2007;82:697–701.

[41] MachaczkaM,Markuszewska-KuczyńskaA,RegenthalS, etal.Clinicalutilityofdifferentbonemarrowexamination methodsinthediagnosisofadultswithsporadicGaucher diseasetype1.PolArchMedWewn2014;124:587–592.

[42] Markuszewska-KuczyńskaA,KlimkowskaM,RegenthalS, etal.AtypicalcytomorphologyofGauchercellsis frequentlyseeninbonemarrowsmearsfromuntreated patientswithGaucherdiseasetype1.FoliaHistochem Cytobiol2015.http://dx.doi.org/10.5603/FHC.a2015.0003.

[Epubaheadofprint].

[43] SokołowskaB.Testsuchejkropliwdiagnostycechoroby GaucheraiNiemanna-Picka.ActaHaematolPol 2014;45:216–220.

[44] AlMuslahiM,TeagueM,LeeSH,RobertsM.Multiple myelomasimulatingGaucher'sdisease.BrJHaematol 2006;134:123.

[45] SaitoT,UsuiN,AsaiO,etal.Pseudo-Gauchercell proliferationassociatedwithmyelodysplasticsyndrome.

IntJHematol2007;85:350–353.

[46] CajaibaMM,Reyes-MugicaM.Gaucherorpseudo-Gaucher?

Thechallengeofseveraldiseasescollidinginapediatric patient. HumPathol2009;40:594–598.

[47] HollakCE,vanWeelyS,vanOersMH,AertsJM.Marked elevationofplasmachitotriosidaseactivity.Anovel hallmarkofGaucherdisease.JClinInvest1994;93:1288–

1292.

[48] ThomasAS,MehtaAB,HughesDA.DiagnosingGaucher disease:anon-goingneedforincreasedawarenessamongst haematologists.BloodCellsMolDis2013;50:212–217.

[49] GuoY,HeW,BoerAM,etal.Elevatedplasma chitotriosidaseactivityinvariouslysosomalstorage disorders.JInheritMetabDis1995;18:717–722.

[50] BootRG,HollakCE,VerhoekM,etal.Plasmachitotriosidase andCCL18assurrogatemarkersforgranulomatous macrophagesinsarcoidosis.ClinChimActa2010;411:31–36.

[51] BrinkmanJ,WijburgFA,HollakCE,etal.Plasma chitotriosidaseandCCL18:earlybiochemicalsurrogate markersintypeBNiemann-Pickdisease.JInheritMetabDis 2005;28:13–20.

[52] vomDahlS,HarzerK,RolfsA,etal.Hepatosplenomegalic lipidosis:whatunlessGaucher?Adultcholesterylester storagedisease(CESD)withanemia,mesenteric lipodystrophy,increasedplasmachitotriosidaseactivity andahomozygouslysosomalacidlipase-1exon8splice junctionmutation. JHepatol1999;31:741–746.

[53] VedderAC,BreunigF,Donker-KoopmanWE,etal.

TreatmentofFabrydiseasewithdifferentdosingregimens ofagalsidase:effectsonantibodyformationandGL-3.Mol GenetMetab2008;94:319–325.

[54] BovenLA,VanMeursM,VanZwamM,etal.Myelin-laden macrophagesareanti-inflammatory,consistentwithfoam cellsinmultiplesclerosis.Brain2006;129:517–526.

[55] Tylki-SzymańskaA,CzartoryskaB,VanierMT,etal.Non- neuronopathicGaucherdiseaseduetosaposinC deficiency.ClinGenet2007;72:538–542.

[56] Tylki-SzymańskaA,GroenerJE,KamińskiML,etal.Gaucher diseaseduetosaposinCdeficiency,previouslydescribedas non-neuronopathicform–Nopositiveeffectsafter2-years ofmiglustattherapy.MolGenetMetab2011;104:627–630.

[57] PastoresGM,WeinrebNJ,AertsH,etal.Therapeuticgoals inthetreatmentofGaucherdisease.SeminHematol 2004;41(4Suppl.5):4–14.

[58] CoxTM,AertsJM,BelmatougN,etal.Managementofnon- neuronopathicGaucherdiseasewithspecialreferenceto pregnancy,splenectomy,bisphosphonatetherapy,useof biomarkersandbonediseasemonitoring.JInheritMetab Dis2008;31:319–336.

[59] LukinaE,WatmanN,ArreguinEA,etal.Improvementin hematological,visceral,andskeletalmanifestationsof Gaucherdiseasetype1withoraleliglustattartrate(Genz- 112638)treatment:2-yearresultsofaphase2study.Blood 2010;116:4095–4098.

[60] RingdenO,GrothCG,EriksonA,etal.Tenyears'experience ofbonemarrowtransplantationforGaucherdisease.

Transplantation1995;59:864–870.