Praca poglądowa/Review
Choroba Gauchera – zalecenia dotyczące rozpoznawania, leczenia i monitorowania
Gaucher disease – recommendations concerning diagnosis, treatment and monitoring
Piotr Hasiński
1, Mirosław Bik-Multanowski
2, Magdalena Koba-Wszędobył
3, Mieczys ław Walczak
4, Marek Bubnowski
5, Agnieszka Milewska-Kranc
6, Andrzej Smyk
7, Maciej Machaczka
8,9,*
1Oddział Internistyczny o profilu gastroenterologicznym Szpitala Miejskiego w Tychach Sp. z o.o., Kierownik jednostki:lek.DanielaRubisz-Warmuz,Tychy,Polska
2ZakładGenetykiMedycznejCollegiumMedicumUniwersytetuJagiellońskiego,Kraków,Polska,Kierownikjednostki:
drhab.n.med.MirosławBik-Multanowski
3ZespółOpiekiZdrowotnej,Kierownikjednostki:drn.med.RyszardŚciborski,Oława,Polska
4KlinikaPediatrii,Endokrynologii,Diabetologii,ChoróbMetabolicznychiKardiologiiWiekuRozwojowego,Pomorski UniwersytetMedyczny,Kierownikjednostki:prof.drhab.n.med.MieczysławWalczak,Szczecin,Polska
5OddziałChoróbWewnętrznychMiedziowegoCentrumZdrowiaS.A.wLubinie,Kierownikjednostki:lek.Zbigniew Szpich,Lubin,Polska
6ProperMedicalWriting,Warszawa,Polska
7Sanofi-Aventissp.zo.o.,SanofiGenzyme,Warszawa,Polska
8WydziałMedyczny,UniwersytetRzeszowski,Rzeszów,Polska
9HematologyCenterKarolinska,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,Sztokholm,Szwecja
*Adresdokorespondencji:HematologyCenterKarolinska,M54,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,SE-14186Stockholm,Swe- den.Tel.:+46-8-58582663;Fax:+46-8-7748725.
Adresemail:maciej.machaczka@ki.se(M.Machaczka).
informacje o artykule Historiaartykułu:
Otrzymano:15.10.2017 Zaakceptowano:20.10.2017 Dostępneonline:05.11.2017
Słowakluczowe:
chorobaGauchera
objawykliniczne
dzieci
dorośli
leczenie
monitorowanie
abstract
Thefollowingrecommendationsarethefirstcompletedocumentconcerningthediagno- sis,treatmentandmonitoringofGaucherdisease(GD)inPoland.GDisarare,genetically determinedstoragedisorder, involvingdeficiencyorabsenceofglucocerebrosidase acti- vity, a lysosomal enzyme that digests glucosylceramide. Glucosylceramide excessively accumulatesinthemonocyte-macrophage system (Gauchercells), whichinturnaccu- mulateprimarilyinthebonemarrow,spleenandliver.Inthemostsevereformsofthe disease,centralnervoussystem isalsoinvolved.There arethreeclinicaltypesofGau- cherdisease,andtheprimarycriteriafortheirdifferentiationistheinvolvementofthe centralnervoussystem,andtherateofsymptomprogression.Theleastsevereandmost commonis type 1 GD, characterisedmainly byhematological manifestations,such as thrombocytopenia and anemia, splenomegaly, hepatomegaly and skeletal involvement (bonepain, bonedeformities,pathologicalfractures). Types2 and3GDinvolve various
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
https://doi.org/10.1016/j.achaem.2017.10.001
0001-5814/©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.
zo.o.Allrightsreserved.
Wstęp
Choroba Gauchera (Gaucher disease; GD) jest najczęstszą lizosomalną chorobą spichrzeniową (lysosomal storage disease; LSD) [1]. LSD to grupa chorób uwarunkowanych genetycznie,którezależąodniedoboruenzymówlizosomal- nychoraz,w rzadszychprzypadkach, białek pozalizosomal- nych.OpróczGDdoLSDzaliczasięponad60innychchorób, wtym chorobęFabry’ego,mukopolisacharydozy(np.choro- ba Hurlera, zespół Huntera, zespół Maroteaux-Lamy’ego) i chorobę Pompego [2]. Wszystkie choroby spichrzeniowe charakteryzują się przewlekłym,postępującym przebiegiem orazzajęciemwielunarządówiukładów.
ZaobjawykliniczneGDodpowiadakrytycznezmniejsze- nie lub brak aktywności enzymu lizosomalnegoglukocere- brozydazy (inne nazwy: beta-glukocerebrozydaza, beta-glu- kozydaza, kwaśna beta-glukozydaza, glukozyloceramidaza, cerebrozydo-beta-glukozydaza, beta-cerebrozydaza, gluko- hydrolaza beta-D-glukozylo-N-acylosfingozyny, E.C.3.2.1.45), co prowadzi do odkładania się glukocerebrozydu wkomórkachorganizmu,zwłaszczawukładziemonocytów- makrofagów[1].Chorobatazostałaopisanaporazpierwszy
w1882rokuprzezPhilippe’aGauchera,odktóregonazwiska nosiswojąnazwę.
Etiologia
GDdziedziczysięwsposóbautosomalny recesywny.Powo- duje ją mutacja w genie kodującym glukocerebrozydazę (GBA1)znajdującymsięwrejonieq21chromosomu1(1q21).
U ponad 80% chorych stwierdza się obecność mutacji punktowychgenuGBA1[3,4].
Obecnie znanych jest ponad 600 mutacji genu GBA1, które mogą prowadzić do rozwoju GD [4] [Ari Zimran komunikacjaustna](Ryc.1).
WedługmiędzynarodowegorejestruGD(InternationalCol- laborative Gaucher Group; ICGG) za występowanie opisywa- nego schorzenia odpowiadają głównie cztery mutacje: p.
N370S, c.84_85insG, p.L444P oraz IVS2+1G>A. Wśród lud- ności żydowskiej pochodzenia aszkenazyjskiego odpowia- dająoneza90%przypadkówGD,auinnychchorychnaGD za 50-60% [5]. Najczęściej spotykany jest allel p.N370S.
Udziałprocentowyokreślonychgenotypówwpolskiejpopu- lacjichorychnaGDprzedstawionowtabeliI[6].
Keywords:
Gaucherdisease
Clinicalsymptoms
Children
Adults
Treatment
Monitoring
centralnervoussystemmanifestations.DiagnosisofGaucherdiseaseisdifficult,particu- larlyinindividualsfromfamilieswithoutpriorGDhistory.Gaucherdiseaseischaracteri- sedby a heterogenic disease course andis rarely considered indifferential diagnosis.
Thispresentsamajorproblem,ascorrectdiagnosisandtreatmentimplementationare oftendelayedbymanyyears.Thiscanleadtoseriouscomplicationsandevenpremature deathofthepatient.Currently,theprimarytherapeuticapproachisanenzymereplace- ment therapy, involvingan intravenousadministration of recombinantglucocerebrosi- dase.Treatmentofmildandmoderateformsofthediseasealsoincludesanoraltherapy whichinhibitstheproductionofglucocerebroside.
©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.
Ryc.1–MutacjegenuGBA1(podanonazwyzgodnezaktualnieobowiązującąnomenklaturąinazwyzwyczajowe)
UwiększościchorychrodzajstwierdzanychmutacjiGBA1 nie wpływa jednoznacznie na fenotyp choroby, a heterogenność objawów, epizodów zaostrzeń i progresji GDjestobserwowanauosób z tymsamymgenotypem[7].
Stwierdzono jednak, że występowanie przynajmniej poje- dynczej mutacjic.1226A>G (p.N370S) chronichorego przed rozwojem ciężkich objawów neurologicznych, natomiast homozygotyczność c.1448T>C (p.L444P) stwierdzana jest najczęściejwneuronopatycznychpostaciachGD[8].
Homozygotyczność p.N370S/p.N370S jest z reguły zwią- zana z lekkimi objawami choroby pojawiającymi się u dorosłych [3]. Porównanie nasilenia objawów u heterozygot i homozygot wykazało różnice w częstości pojawiania się uszkodzeń kości (odpowiednio 26% i 17%), niedokrwistości (29% i 18%), małopłytkowości (62% i 52%), hepatomegalii (72% i 44%), splenomegalii (91% i 73%) iobniżonejgęstościmineralnejkości(51%i49%)[9].
U chorych z GD o ciężkim przebiegu najczęściejwystę- puje allel p.L444P. Homozygotycznych chorych charaktery- zuje najczęściej występowanie objawów neurologicznych (GD3iGD2),atakżesilniezgarbionasylwetka(kifoskolioza), wynikająca z klinowatego kształtu jednego lub więcej krę- gów, prowadząca do deformacji klatki piersiowej ikręgosłupa[10].Ponadtoczęstorozwijasięutychchorych padaczkamioklonicznaniepoddającasięterapii[11].
Allelp.D409Hjestdrugimpodwzględemczęstościwystę- powaniau chorych z GD3. Unikatowy fenotyp mają chorzy z genotypem p.D409H/p.D409H. Charakterystyczne dla nich objawychorobytozwapnienieaortyizastawekserca,niewy- dolność wieńcowa, wodogłowie i zniekształcenie szkieletu.
Niewydolność układu sercowo-naczyniowego jest w tej grupiegłównąprzyczynązgonówwewczesnymwieku[12].
Wśród chorych z GD nie stwierdzono osób homozygo- tycznych pod względem alleli c.84_85insG lub IVS2+1G>A i zakłada się, że takie genotypy są letalne.
Uheterozygotycznychdziecirozwijasięnajczęściejpodostra formachorobyzpostępującympogorszeniemfunkcjiukładu oddechowego. Śmierć następuje w pierwszej lub drugiej dekadzieżycia[13–16].
Genotyp może mieć również wpływna czas pojawienia się pierwszych objawów GD, a co za tym idzie, również rozpoznaniachoroby.Uhomozygot p.N370S/p.N370Spierw- szeobjawypojawiająsięśredniowwieku30,1roku(19,1), auheterozygotp.N370S/p.L444P,p.N370S/c.84_85insGodpo- wiednio w wieku 17,4 roku i 6 lat [17]. W przypadku homozygot p.L444P/p.L444P oraz p.D409H/p.D409H
i heterozygot p.L444P/? objawy choroby są zauważalne odpowiedniośredniow1.rokużycia,wwieku4 5i2 4lat [18,19].
Patofizjologia
Glukocerebrozydaza rozkłada glukozyloceramid (glukocere- brozyd), składnik błon komórkowych, pośredni metabolit w syntezie i katabolizmie glikosfingolipidów [3]. Mutacja wgeniekodującymglukocerebrozydazępowodujeobniżenie aktywności tego enzymu,co prowadzi do gromadzenia się nierozłożonego substratu w układzie monocytów-makrofa- gów. Wypełnione glukocerebrozydem makrofagi określasię mianem komórek Gauchera. Komórki te kumulują się wszpikukostnym,śledzionieiwątrobie[1,20],awrzadkich przypadkach w płucach, sercu, nerkach i jelitach [21].
Komórki Gauchera mają zróżnicowaną morfologię [22]
(Ryc.2).
Uważa się, że obecność komórek Gaucheraw narządzie wywołujejegoreakcjęzapalną[2,3,20].Wtypachneurono- patycznych GD uszkodzeniu ulegają neurony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) [3, 20, 23], ale dokładny mecha- nizm leżący u podłoża tego procesu nie został dotychczas wyjaśniony.Przypuszczasię,żedochodzidoneurodegenera- cji z powodu działania toksyn aktywowanych obecnością glukozyloceramiduwkomórkachOUN[3,20,24].
Epidemiologia
GD należy do grupy chorób rzadkich i występuje z jednakowączęstością uobu płci[25]: od1 na 20 000 do 1 na 75 000 żywych urodzeń w populacji ogólnej[2, 3, 20, 25–27], przychorobowościpomiędzy 1na40000a1na200 000 mieszkańców [2, 3, 25, 28]. GD jest częściej rozpow- szechniona wśród ludności żydowskiej pochodzenia aszke- nazyjskiego (wschodnioeuropejskiego) – w tej populacji chorobowość sięga 1 na 850 osób, choroba dotyka średnio 1żywourodzonegonoworodkana450.
Najczęstszymtypem GDjesttyp1(GD1),nieneuronopa- tyczny [28], jednakw wybranychpopulacjachzamieszkują- cychdanyterendominowaćmożeinnytyp.Przykłademjest częstewystępowanieGDtypu3(GD3)wpopulacjizamiesz- kującej północne regiony Szwecji – Norrbotten iVästerbotten(typNorrbotnickiGD)[29,30].Danenatemat polskich chorych z GD leczonych metodą enzymatycznej terapii zastępczej, ETZ (enzyme replacement therapy; ERT), przedstawionowtabeliII.
Podział kliniczny
WiększośćobjawówGD(hematologiczne,trzewne,z układu kostnego)zależyoddysfunkcjiukładumonocytów-makrofa- gów, ale najważniejszym kryterium różnicującym poszcze- gólne typy kliniczne tej choroby jest zajęcie OUN oraz dynamika rozwoju objawów [32]. W ostatnichlatach mówi się raczej o kontinuum fenotypów GD, jednak w praktyce klinicznej w dalszym ciągu funkcjonuje użyteczny podział TabelaI–Udziałprocentowyokreślonychgenotypóww
polskiejpopulacjichorychnaGD
TableI–PercentageofdifferentGBA1genotypesamongst PolishpopulationofGDpatients
Wariant(nazwyzwyczajowe) Udziałwpopulacjichorych
p.N370S/p.N370S 29%
p.N370S/? 20%
p.N370S/p.L444P 16%
p.N370S/c.84_85insG 12%
p.L444P/p.L444P 6%
p.L444P/? 3%
p.N370S/IVS2+1G>A 3%
Ryc.2–KomórkaGaucherawrozmaziezpunkcjiaspiracyjnejszpikukostnego(barwienieMGG).Komórkiotypowej (ekscentryczniepołożonejądrokomórkowe,piankowata,pofałdowanacytoplazma)(A)iatypowej(B-H)morfologii[22]
chorobyna3typy,w zależnościodniewystępowania(GD1) lub występowania (GD2 i GD3) objawów neurologicznych (Tab.III).
ChorobaGaucheratypu1(typnieneuropatyczny,tzw.
dorosłych)
Jest to najczęściej spotykana postać GD. Do najbardziej typowych objawów GD1 należą powiększenie śledziony, małopłytkowość,niedokrwistość,powiększeniewątrobyoraz zajęcie układu kostnego [1, 21, 34]. Małopłytkowość i splenomegalia o różnym stopniu nasilenia są zazwyczaj stwierdzanewmomencierozpoznaniaGD.
Typowymi, chociaż niespecyficznymi, objawami, które możnazaobserwowaćuchorychnaGD1,są:
męczliwość,
skłonnośćdokrwawień,
skłonnośćdoinfekcji,
powiększający się obwód brzucha oraz dyskomfort wjamiebrzusznej,
upośledzenietempawzrastania,
bólekostne,deformacjekostneizłamaniapatologiczne,
przebarwieniaskórne.
WGD1stwierdza sięrównież zwiększoneryzykowystą- pienia parkinsonizmu, neuropatii obwodowej, nadciśnienia
wrotnegoorazpowikłańzestronyukładuoddechowego[35, 36].
Chorzy z łagodnym przebiegiem choroby są zwykle diagnozowani w późniejszych latach życia głównie z powodumałopłytkowościlub splenomegalii[37]. Nierzad- kie jest rozpoznawanie GD1 przypadkowo podczas badań spowodowanychinnymproblememmedycznym[2].
Splenomegalia
Splenomegalię,spowodowanągromadzeniemsięwśledzio- nie komórekGauchera,obserwujesięuwiększościchorych na GD1 [20]. Powiększenie śledziony, nawet do 7,5-krotnej prawidłowej wielkości, może powodować dolegliwości bólowelubdyskomfortwlewejokolicypodżebrowej.Spora- dycznie występują zawały śledziony. W sytuacji bardzo znacznego powiększenia narządu może dojść dojego pęk- nięcia[38].
Zaburzeniahematologiczne
Do najczęstszych objawów hematologicznych GD należą łagodnaniedokrwistośćitrombocytopenia poniżej<80tys./
mm3.Typowymiobjawami wynikającymiztakichzaburzeń sąskłonnośćdosiniaków,przewlekłezmęczenieiosłabienie [27, 39], czegoprzyczynąjest przede wszystkimnadmierne niszczenie elementów morfotycznych krwi przez powięk- TabelaII–PolscychorzyzGDleczenimetodąenzymatycznejterapiizastępczej[6,31]
TableII–PolishGDpatientstreatedwithenzymereplacementtherapy[6,31]
Liczbachorych 68
Płeć 26mężczyzn,42kobiety
Wiekrozpoznania Całagrupa:od1rokudo51lat;
chorzyzGD3zgenotypemp.L444P/p.L444P(homozygoty)zdiagnozowani wwiekuod1rokudo9lat(średniow3.rokużycia)
Wiekrozpoczęcialeczenia PrzedpowołaniemZespołuKoordynacyjnegods.ChoróbUltrarzadkich(2009r.) średnio5latodrozpoznaniachoroby(najstarsichorzybylizdiagnozowani jeszczeprzedwprowadzeniemenzymatycznejterapiizastępczej);popowołaniu zespołu–bezpośredniopopostawieniurozpoznaniachoroby
(wprzypadkuwskazańdoleczenia)
Typymutacji(genotyp) Genotypznanydla32chorych;16chorychzGD3–12(75%)zgenotypemp.L444P/
p.L444P;16chorychzGD1–u14(87%)jednamutacjap.N370S Liczbachorychzakwalifikowanychdoleczenia
wroku2010/wnastępnychlatach
57/11(wtym17chorychzGD3i46chorychzGD1)
Liczbachorychnadalotrzymującychleczenie 63
Zakresdawek 15–60j./kgmc.
TabelaIII–KlasyfikacjaklinicznachorobyGaucherawedługpodziałuKnudsonaiKaplanaz1962rokuwmodyfikacjiz1997 roku[33]oraz2015roku[32]
TableIII–ClinicalclassificationofGaucherdiseaseaccordingtoKnudsonandKaplanclassificationfrom1962,withmodifications from1997[33]and2015[32]
Podtyp Typ1 Typ2 Typ3
3a 3b 3c
Początekchoroby(wiek) >1.r.ż. <1.r.ż. >10.r.ż. <5.r.ż. 2. 20.r.ż.
Hepatosplenomegalia ++ +++ +
Zajęcieukładukostnego ++ - - +++ -
Apraksjaokoruchowa - + + + +
Postępującezajęciemózgu - +++ +
Zajęciezastawekserca - - - - +++
Zmętnienierogówki - BD BD BD +
Okresprzeżycia(wlatach) 60 80 <3 <20 30-60 <20
BD–brakdanych,r.ż.–rokżycia.
szonąśledzionę[1].Zprogresjąchorobystężeniepłytekkrwi możeosiągaćwartości<20tys./ml,co objawiasięskłonnoś- ciądokrwawieńipowstawaniawybroczynnaskórze.
Hepatomegalia
Hepatomegalia towarzyszy zwykle powiększeniu śledziony izazwyczajwystępujew mniejszymstopniuniżsplenome- galia. W rzadkich przypadkach dochodzi do rozwinięcia zaburzenia funkcjonowaniawątroby [2]. Nasilenieobjawów hepatomegaliiczęstoobserwujesięposplenektomii, cojest spowodowane zwiększonym gromadzeniem się komórek Gaucherawwątrobie.
Zaburzeniakostne
Doobjawówzestrony układukostnegow GDnależą[2,40– 42]:
tępy ból, często zlokalizowany w obrębie kończyn dolnych,
deformacjekościdługich,
złamaniapatologicznedrobnychkości(śródręcze,nadgar- stek)ikościdługich,
bólestawów,
przełomy kostne (ataki silnego bólu kości z gorączką, leukocytoząipoczuciemciężkiejchoroby),
obniżonagęstośćmineralnakości,
zaburzeniawbudowiekościkorowej,
osteolizaitorbielekostne,
ogniskaosteosklerotyczne,
martwicajałowakości,
wtórneuszkodzeniapowierzchnistawów,
upośledzeniewzrostukościdługich.
Uokoło90%chorych,niezależnieodwieku,stwierdzasię zmiany radiologiczne układu kostnego, ale nie zawsze towarzyszą im objawy kliniczne [34]. Zaburzenia kostne mogą występować niezależne od innych objawów GD.
Uniektórychchorychnieznacznymobjawomhematologicz- nymlubnarządowymtowarzysząznacznienasilonezmiany w zakresie układu kostnego [27, 28, 42, 43]. Powikłania kostnewGDzwyklemającharakterprzewleklepostępujący iniekiedynieprzewidywalny.
Objawy ze strony układu kostnego związane są z gromadzeniem siękomórek Gauchera w szpiku kostnym orazz nieprawidłowąprzebudowąkośćca, poprzedzającymi występowanie złamań i uszkodzeń stawów [42]. Zmiany w strukturze kości charakterystyczne dla GD są skutkiem ścieńczenia warstwy korowej i nieprawidłowej resorpcji kostnej, czego przykładem jest deformacja o typie kolby Erlenmeyera dystalnej części kości udowej (Ryc. 3) oraz okolicnadkłykciowychkościkolana,barkuibiodra[27,34].
Utratamasykostnejjestbardzoczęstauchorych zGD1 imazwiązekzesplenektomiąorazgenotypemGBA1[28,44].
Martwicakościmoże rozwijaćsięskryciewewczesnych stadiachchorobyipowodowaćbólkostny[27].Jejprzyczyny nie zostały do końca zbadane. Przyjmuje się, że duże znaczenie odgrywają w tym procesie zmiany zatorowe w mikrokrążeniu kości oraz masywne gromadzenie się komórekGaucherawszpikukostnym.
U dzieci zajęcie koścca w GD1 objawia się często w postaciopóźnienia wzrostu, zwłaszcza w okresie dojrze- wania[27,28].
Ból ze strony kośćca może być przewlekły lub ostry.
Bardzosilnedolegliwościbólowewystępująpodczasprzeło- mów kostnych,czyli epizodówzawałów kości znastępową osteosklerozą.Towarzyszytemugorączkaorazwzrostliczby białych krwinek bez wyraźnego podłoża infekcyjnego. Ból kostny może nie ustępować nawet pomimo kontrolowania innychobjawówchorobyorazstosowanialeczenia.
Z upływem czasu, szczególnie u nieleczonych chorych, może dojść do pojawienia się dalszych powikłań choroby, takich jak utrata funkcjonalności stawów biodrowego i barkowego, uszkodzenie warstwy podchrzęstnej stawu iwtórnachorobazwyrodnieniowastawów.Uczęścichorych możebyćkoniecznewykonaniezabieguwszczepieniaendo- protezystawowej[34,43].
Niektóre powikłania kostne, takie jakźle wygojone zła- mania,zniszczeniastawów czyzmianyzwyrodnieniowe,są nieodwracalne[39,45].Wprzypadkuwiększościchorychna GD1 to właśnie objawy ze strony układu kostnego najbar- dziejupośledzającodziennefunkcjonowanieijakośćżycia.
Jakośćżyciachorych
U chorych z GD dochodzi do upośledzenia jakości życia, związanego przedewszystkim z występowaniemprzewlek- łegobólu(wszczególnościkostnegooraztrzewnego),ograni- czenia mobilności (z powodu powikłań kostnych) oraz przewlekłegozmęczeniaiproblemówzesnem[46].
Spośród niewielu opracowań dotyczących jakości życia chorych z rozpoznaną GD1, którzy nie są poddawani ETZ, większość wykazała znacznie niższe wskaźniki w porównaniu dostandardowej zdrowejpopulacji referen- cyjnej w wielu obszarach badanych za pomocąkwestiona- riusza The Short Form (36) Health Survey (SF-36) [46].
WbadaniutymnieleczonaGD1miałanajwiększywpływna upośledzenie funkcjonowania fizycznego, dolegliwości bólowe,ogólnepoczuciezdrowiaiwitalność.
Ryc.3–CharakterystycznadlachorobyGauchera deformacjaotypiekolbyErlenmeyeradystalnegokońca kościudowej(strzałki)
Inneistotneaspekty,naktóremawpływnierozpoznanie lub nieleczenie GD1, to czynniki psychologiczne, takie jak [47]:
trudnościzakceptacjądiagnozy,
wpływbólunapracę,karieręiodpoczynek,
zagadnieniazwiązanezubezpieczeniem,
zmianynastrojuilęk,
umocnieniewięzirodzinnychorazrelacjisocjalnych(dzia- łaniepozytywne).
Nawetchorzy,którzyotrzymująETZ,zgłaszająwątpliwo- ściiobawy związanezeswojąchorobą,którejprzebieg jest często nieprzewidywalny,zokresaminagłychzaostrzeń. Po rozpoczęciu ETZ może dojść do poprawy jakości życia związanej zezdrowiemw aspektachzdrowiapsychicznego, społecznego ifizycznegooraz budowaniaw chorympoczu- ciapewnościswojegozdrowia[46].
ChorobaGaucheratypu2(typostryneuronopatyczny,tzw.
niemowlęcy)
W typie ostrym neuronopatycznym występują takie same objawytrzewneihematologiczne,jakwGD1,jednaksąone bardziejnasilone.GD2jestletalna.
Wobrębietypu2wyróżniasiędwiepostaci[24]:
perinatalną – objawystwierdza sięprenatalnie, dochodzi doobumarcia płodulub poroduprzedwczesnego i zgonu dzieckazGD2wokresienoworodkowym,
klasyczną – noworodek rodzi się donoszony, a choroba objawiasięw pierwszych miesiącachżycia i gwałtownie postępuje,prowadzącdozgonuzwyklewokresieod2.do 3.roku życia (typowo z powodu niewydolności oddecho- wej).
DonajczęstszychobjawówGD2należą:
wpostaciperinatalnej:
obrzęk uogólniony (hydrops faetalis), któremu towarzy- szyćmożeniskaaktywnośćruchowapłodu,hepatosple- nomegalia,zaburzeniewzrastaniaiobjawyotypieartro- grypozypourodzeniu;
wpostaciklasycznej:
zahamowanie rozwoju psychoruchowego i narastające objawy neurologiczne spowodowane przez postępujące uszkodzenie mózgu: osłabienie odruchów ssania ipołykania, zez,drgawki,zaburzenia napięcia mięśnio- wego z wygórowaniem odruchów ścięgnistych i spastycznością aż do opistotonus, porażenie nadjąd- rowe, uszkodzenie pnia mózgu z bezdechami iskurczemkrtani(laryngospasmus),
wrodzonarybiałuska(postaćuogólniona–collodionbaby) występująca u około 40% chorych [48], powstająca prawdopodobnie na skutek nieprawidłowych proporcji ceramidówdoglukoceramidówwskórze,
dysmorfiatwarzy,mogącawynikaćzobniżonejelastycz- nościskóryorazmikrocefaliibędącejodzwierciedleniem uszkodzeniamózgujużwokresiepłodowym,
hepatosplenomegalia,
małopłytkowośćztendencjądopogłębianiasięwmiarę progresjichoroby,
niedokrwistość.
ChorobaGaucheratypu3(typpodostryneuronopatyczny, tzw.młodzieńczy)
Podobnie jak w GD1, w GD3 stwierdza się różne objawy.
Często pierwsze objawy hematologiczne, trzewne i kostne (podobne jak w GD1) oraz neurologiczne pojawiają się już w okresie wczesnodziecięcym (od 1. do 3. roku życia) (Ryc.4).
NieleczonaGD3prowadzidozgonu50%chorychztypem Norrbotnickim 3b przed ukończeniem 12. r.ż. [49]. Tempo procesu neurodegeneracji jest bardzo indywidualne. Typ 3zostałpodzielonynatrzypodtypy(Tab.III).Wpodtypie3a występuje m.in. padaczka miokloniczna, w podtypie 3b agresywna choroba systemowa oraz postępujące porażenie nadjądrowe,wpodtypie 3c(związanymzhomozygotycznym genotypem D409H) wapnienie zastawek serca, zmętnienie rogówekizaburzeniewidzeniahoryzontalnego[24].
Ryc.4–DzieckozchorobąGaucheratypuNorrbotnickiego 3B[32]
Ciężkość przebiegu GD3 zależy od jej podtypu. Ogólnie uchorychz podtypem3a rokowaniecodoczasuprzeżycia jest złe [25]. Głównymi źródłami powikłań są napady padaczkowe, które mogą doprowadzić do zgonu. U około 20%chorychstwierdza siętrudnościz połykaniem,a około 15%niejestwstaniesamodzielniechodzić[19].Wpodtypie 3b zdarza się, że przebieg choroby jest podobny do tego, który obserwuje się w cięższych formach GD1, występują objawykostne itrzewne [25], natomiast progresja neurolo- giczna jest mniej nasilona niż u chorych z pozostałymi podtypamiGD3[24,30].Rokowaniewłagodnympodtypie3b przystosowaniu ETZjest podobnedotego w ciężkiejGD1, natomiast rokowanie w podtypie 3c plasuje się pomiędzy rokowaniami w podtypach 3a i3b. Pomimo tychogólnych uwagnależyjednakzawszepamiętaćomożliwościnieprze- widywalnego,indywidualnegoprzebieguGD3[50].
Występowanie nowotworów u chorych na chorobę Gauchera
W literaturze opisano przypadki współwystępowania GD z chorobami nowotworowymi. Najczęściej dotyczyły one złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i chłonnego, takich jak szpiczak mnogi, ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka limfatyczna, ostra białaczkaszpikowa,przewlekłabiałaczkaszpikowa,ziarnica złośliwaichłoniakinieziarnicze[51,52].Opisywanorównież występowanieguzówlitychuchorychnaGD–pierwotnych nowotworówkości,wątroby,nerki,piersi,płuca,OUN,jądra, stercza, okrężnicy, a także czerniaka [53, 54]. U chorych z GD1 obserwuje się też zwiększoną zachorowalność na gammapatiepoli-,oligo-imonoklonalne[52].Ztegopowo- duzaleca sięregularnewykonywanie immunoelektroforezy białekosocza.
U 4,6% chorych z GDzgłoszonych doICGG stwierdzono występowanie jakiejkolwiek formy nowotworu złośliwego [2]. Amerykańscy chorzy z GD1 są znacznie bardziej nara- żeninarozwójnowotworu złośliwegow ciągucałego życia (relatywne ryzyko równe 1,8) w porównaniu do całej populacji północnoamerykańskiej. Szczególnie dotyczy to szpiczaka plazmocytowego (relatywne ryzyko 25) [55].
Weinreb i Lee stwierdzili też wyższy proporcjonalny współczynnik śmiertelności z powodu nowotworów uamerykańskichchorych na GD1w porównaniudo całej populacji północnoamerykańskiej – 1,54 dla wszystkich nowotworów, a także 9,66dla szpiczaka plazmocytowego oraz4 dla nowotworówhematologicznych, raka wątrobo- wokomórkowegoirakanerki[56].Dotychczasnieustalono mechanizmuzwiększonejzachorowalnościnanowotwory uchorychzGD.
Leczenie chorych onkologicznych obciążonych GD nie odbiega od standardów terapeutycznych, należy jednak zwrócić szczególnąuwagęnawspółdziałaniezespołu onko- logówilekarzaprowadzącegoterapięETZ,abyniedoszłodo długichprzerwwjejkontynuowaniu.
Chociaż nowotworysączęstąprzyczynąśmiercichorych naGD1,nieskracająoneprzewidywanejdługościżyciatych chorychwporównaniudocałejpopulacji[57].Należyjednak pamiętać,żesamaświadomośćzwiększonegoryzykarozwo-
ju nowotworu często powoduje zaburzenia lękowe u tych chorych[56].
Choroba Gauchera a choroba Parkinsona
U chorych z GD1 stwierdza się częstsze występowanie choroby Parkinsona [23,50, 58]. Wliteraturzeopisano przy- padek 51-letniego polskiego chorego z małopłytkowością i splenomegalią od39. r.ż. chorującego na chorobę Parkin- sona, która słabo reagowała na konwencjonalne leczenie przeciwparkinsonowskie. Ostatecznie u mężczyzny rozpo- znano GD1, która ujawniła się klinicznie wiele lat po roz- poznaniuchorobyParkinsona[59].
Obecnietrwająbadania,któremająnaceluustalenieroli genu GBA1 w rozwoju choroby Parkinsona u nosicieli i chorych na GD1 [35, 60]. Becker i wsp. stwierdzili, że mutacjaL444Pprawdopodobniewiążesięz większymryzy- kiem, a mutacja N370S z mniejszym zachorowania na tę chorobę neurodegeneracyjną w badanej populacji [23]. Co ciekawe, mutacja w genie GBA1to najczęstszy genetyczny czynnikryzykapredysponującydorozwojuchorobyParkin- sona,jednakjedynieuosóbzdwomaparamizmutowanego genuGBA1dochodzidorozwojuGD[61].
Inne choroby współistniejące w chorobie Gauchera
U chorych z GD1 leczonych ETZ występuje zwiększone ryzyko rozwojunadwagi, insulinoopornościicukrzycytypu 2 [62]. U większości osób z GD1 dodatkowym obciążeniem jest występowanie dyslipidemii w postaci zwiększonego stężenia LDL i obniżonego stężenia HDL w osoczu oraz podwyższonej wartości współczynnika LDL/HDL. Stężenie wyżejwymienionych parametrówulega stopniowejnorma- lizacjipodczasstosowaniaETZ[63].
Wskazywanotakżenaczęstszewystępowanieneuropatii obwodowej wśród chorych na GD1 w porównaniu zpopulacjąogólną[7].
Nieleczona GD prowadzi do obniżenia stężenia tauryny w surowicy [64]. Główną funkcją tego aminokwasu jest udział w sprzęganiu kwasów żółciowych, co zwiększa ich rozpuszczalnośćorazzdolnośćdoemulgacjitłuszczów.Nie- dobór tauryny stwierdzany w GD zwiększa więc ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej. Innymi czynnikami ryzyka rozwojukamicyżółciowejuosóbzGDsąprzebytasplenek- tomia,zajęciewątrobyorazniedokrwistość[65].
Diagnostyka choroby Gauchera
Opóźnieniewpostawieniuprawidłowego rozpoznaniadoty- czy około 25% chorych na GD1, przez co wdrożenie odpo- wiedniego leczenia następuje w okresie zaawansowanej choroby. Czas pomiędzy pojawieniem siępierwszych obja- wów a rozpoznaniem GD zwykle wynosi od 4 do 10 lat.
W tym okresie chory poddawany jest licznym badaniom diagnostycznymiodbywawizytyuwieluspecjalistów[37].
U każdego chorego bez objawów klinicznych może dochodzić do rozwoju ukrytych uszkodzeń, często prowa-
dzącychdonieodwracalnychiciężkichpowikłań(np.zmia- ny w kościach, patologiczne złamania, jałowa martwica kości)[28].
Schematdiagnostyczny
Wstępnerozpoznanie
Objawami skłaniającymi do rozpoczęcia diagnostyki wkierunkuGDmogąbyć:
uczucieogólnegozmęczenia,wyczerpania,
objawyskazykrwotocznejmałopłytkowej,
powiększenieśledziony,wątroby,
dolegliwości ze strony układu kostnego, takie jak ból, złamaniapatologicznespowodowaneobniżeniemgęstości mineralnejkości,zmianylityczneimartwicajałowakości,
zaburzeniazestronyoczuiukładunerwowego.
Najwcześniejszymi zwracającymi uwagę objawami cho- roby są zwykle tendencja do krwawień, wynikająca znarastającejmałopłytkowości,niedokrwistośćiosłabienie, dlatego też lekarz pierwszego kontaktu, który podejrzewa GD,częstokierujechoregodohematologa[28,66].Zarówno wprzypadkudzieci,jakidorosłychniezbędnejestzebranie wywiadu rodzinnego i zwrócenie uwagi na pochodzenie etniczne.
Wprzypadkudzieciz GD3 pierwszymiobjawamiświad- czącymi o rozwoju choroby mogą być zaburzenia rucho- mości i ustawienia gałek ocznych (tendencja do śledzenia obiektów z towarzyszącym ruchem głowy zamiast oczu, zez), zaburzenia rozwoju psychomotorycznego i napady
padaczkowe. Objawy neurologiczne narastają z czasem imogąsięrozwinąćzaburzeniachodu,świstkrtaniowyczy problemyzprzełykaniem[19].TypoweobjawywGDprzed- stawionowtabeliIV.
UstalenierozpoznaniachorobyGauchera
U osóbz podejrzeniem GDnależy zebraćdokładnywywiad lekarski, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać odpo- wiednie badania laboratoryjne i obrazowe. Ostateczne roz- poznanie GD ustala się na podstawie wyników badania enzymatycznego(stwierdzenieobniżonejaktywnościgluko- cerebrozydazy) potwierdzonych badaniem genetycznym (wykazanie mutacji w genie GBA1). Podczas diagnostyki w kierunku GD1 i GD3 poleca się postępowanie według schematuprzedstawionegonarycinie5.
Wywiad lekarski. Wywiad lekarski u chorego z podejrzeniemGDpowinienbyćukierunkowanynamożli- we objawy choroby w zajętych narządach wewnętrznych (śledzionie lub wątrobie) oraz układach krwiotwórczym, nerwowymikostnym[5].
Należyzwrócićszczególnąuwagęnawystępowaniepod- obnych objawów w rodzinie w przeszłości oraz historię przebytychprzezchoregochorób:
upośledzenietempawzrastania,
skłonność do krwawień oraz łatwego powstawania pod- biegnięćkrwawych,
bólekostne,zniekształceniekości,
złamaniapatologiczne, TabelaIV–CharakterystyczneobjawychorobyGauchera
TableIV–SymptomscharacteristicofGaucherdisease
Typ1(nieneuropatyczny) Typ2(ostry neuronopatyczny,
niemowlęcy)
Typ3(podostry neuronopatyczny,
młodzieńczy) Informacjeogólne WiększośćprzypadkówGD;objawy
pojawiająsięwwiekudziecięcym lubdorosłym;częśćprzypadków asymptomatycznych
1%przypadkówGD;objawy pojawiająsięwżyciupłodowym lubokresienoworodkowo- niemowlęcym;postaćnieuleczalna
Ogólnierzadkaformachoroby, około3 5%wszystkich
przypadkówGD,wPolsceokoło1/5 leczonychosóbzGD;objawy pojawiająsięwokresie niemowlęco-dziecięcym;postać podostra,wolnopostępująca Objawyzestronynarządów
wewnętrznych
Powiększenieśledziony(>90%
chorych),powiększeniewątroby (>80%chorych),rzadziej śródmiąższowachorobapłuc
RzadziejniżwGD1iGD3 powiększenieśledzionyi powiększeniewątroby.Obrzęk uogólniony,śródmiąższowa chorobapłuc(rzadko)
Powiększenieśledziony, powiększeniewątroby, śródmiąższowachorobapłuc (rzadko)
Objawyzestronyukładu krwiotwórczego
Małopłytkowośćiniedokrwistość Małopłytkowośćiniedokrwistość Małopłytkowośćiniedokrwistość
Objawykostne Dokuczliwybólkości,obniżona gęstośćmineralnakości, aseptycznamartwica(najczęściej głowykościudowej),zmiany lityczneizniekształceniekości, zawałykości,przełomykostne, złamaniapatologiczne
Wciężkichprzypadkachobjawy przypominająceartrogrypozę;
śmierćnastępujeprzed pojawieniemsiętypowychdla lżejszychpostacichoroby nieprawidłowościwukładzie kostnym
Dokuczliwybólkości,obniżona gęstośćmineralnakości, aseptycznamartwica(najczęściej głowykościudowej),zmiany lityczneizniekształceniekości, kyfoskolioza,zawałykości, przełomykostne,złamania patologiczne
Objawyneurologiczne BrakzmianwobrębieOUN, częstszewystępowaniechoroby Parkinsonaineuropatii
obwodowejniżwpopulacjiogólnej
Opóźnienierozwoju
psychoruchowego,nieprawidłowe ruchyhoryzontalneiwertykalne gałekocznych,wzmożonenapięcie mięśniowe,porażenieopuszkowe
Horyzontalnaapraksja okoruchowa,upośledzenie czynnościpoznawczych,napady toniczno-kloniczne,padaczka miokloniczna
ogólneosłabienieiuczuciezmęczenia,
niedokrwistość,
małopłytkowość,
przebytezakażenia.
UchorychzpodejrzeniemGDczęściejwystępują:
kamicażółciowa,
bólebrzucha,
niskiestężeniecholesterolu,
hiperferrytynemia,
guzyśledziony,
chorobaParkinsona,
śródmiąższowachorobapłuc,
gammapatiepoli-,oligo-imonoklonalne.
Badanie przedmiotowe. Charakterystycznym objawem stwierdzanymuchorychzGDpodczasbadaniaprzedmioto- wego jest splenomegalia (w przebiegu choroby może dojść aż do7,5-krotnego powiększeniaśledziony). Splenomegalia Ryc.5–PropozycjaalgorytmudiagnostycznegowrozpoznawaniuGD1iGD3(według[67])
powodujedolegliwościbólowelubdyskomfortw lewejoko- licypodżebrowej.
Powiększeniu śledziony czasem towarzyszy także powiększenie wątroby, a sporadycznie również limfadeno- patia, spowodowane gromadzeniem siękomórek Gauchera wtychnarządach[2].Rzadziejobserwujesięwystępowanie tłuszczyków na spojówce gałkowej, a także brązowych przebarwieńskóry[33].
Należyzwrócićteżuwagęnazajęcieukładuszkieletowe- go,nawystępowaniebólówkościoraz przyległychstawów.
Do zaburzeń ze strony układu kostnego należą najczęściej [2,40–42]:
tępy ból, często zlokalizowany w obrębie kończyn dolnych,
bólestawów,
deformacjekościdługich,
przełomy kostne (atak silnego bólu z towarzyszącymi gorączką,leukocytoząipoczuciemciężkiejchoroby),
obniżonagęstośćmineralnakości,
zaburzeniawbudowiekościkorowej,
osteoliza,torbielekostne,
ogniskaosteosklerotyczne,
martwicajałowakości,
wtórneuszkodzeniapowierzchnistawów,
upośledzeniewzrostukościdługich,
złamaniapatologicznedrobnychkości(śródręcze,nadgar- stek)ikościdługich.
Panelbadańdiagnostycznych.
badanialaboratoryjne:
morfologia krwi obwodowej z rozmazem iretikulocytozą,
aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), amino- transferazaalaninowa(AlAT),fosfatazazasadowa(ALP), dehydrogenazamleczanowa(LDH),bilirubinacałkowita,
lipidogram,
badanieogólnemoczu,
ocenaczynnościnerek(kreatynina,mocznikwsurowicy krwi),
wapńcałkowity(Ca)izjonizowany,fosfor(P),
układ krzepnięcia [czas kaolinowo-kefalinowy (APTT), znormalizowanyczasprotrombinowy(INR)],
stężeniebiałkaC-reaktywnegowosoczu(CRP),
stężenieglukozywekrwinaczczo,
stężenieferrytynywsurowicykrwi,żelaza(Fe),całkowi- ta zdolność wiązania żelaza (TIBC) oraz transferryny (TRF),
stężeniewitaminyB12orazwitaminyD3(25(OH)-D3),
immunoelektroforezabiałekosocza;
badaniaobrazowe:
badanie USG lub TK, MRI jamy brzusznej, z oceną objętościnarządówmiąższowych,
MRI kośćca: kręgosłupa, kości udowych oraz wuzasadnionychprzypadkachinnychczęści,
badanieRTGklatkipiersiowej,
badanie densytometryczne (DEXA), optymalnieodcinka lędźwiowego kręgosłupa i obustronnie końca bliższego kościudowej,
badanieMRIgłowy/OUN;
badaniainwazyjne:
w wybranych przypadkach badanie szpiku kostnego (biopsjaaspiracyjnaitrepanobiopsja);
innebadania:
EKG,echokardiografia,
spirometria,
EEG(przyobjawachneurologicznych).
SpecjalistycznebadanialaboratoryjnewchorobieGauchera. W diagnostyceimonitorowaniuGDoznaczasię[68–70]:
aktywność glukocerebrozydazy w leukocytach lub fibrob- lastachskóry,
aktywnośćchitotriozydazy,
stężeniechemokinyCCL18,
stężenieLyso-Gb1(GLcSph),
aktywnośćkwaśnejfosfatazyopornejnawinian,
aktywnośćenzymukonwertującegoangiotensynę.
W Polsceze względów praktycznychwykonuje sięjedy- nie ocenęaktywnościglukocerebrozydazyichitotriozydazy.
Pozostałe oznaczania możnawykonać w przypadkach wąt- pliwych.
U dorosłych z GD1 obserwuje się obniżenie aktywności glukocerebrozydazy do ok. 10 30%. U dzieci z cięższymi formamiGD1orazwGD2iGD3aktywnośćtegoenzymujest znacznie obniżona lub wręczrówna zeru [5]. W przypadku leukopeniiaktywnośćglukocerebrozydazymożezostaćzmie- rzona w fibroblastach pobranych podczas biopsji skóry. Do potwierdzenia rozpoznania nie jest wymagane pobranie materiału ze śledziony, wątroby lub kości. Aktywność enzymu powinna być oznaczana w laboratorium, którema doświadczenie w przeprowadzaniu i interpretacji takiego badania. W Polsce od niedawna dostępna jest diagnostyka aktywności glukocerebrozydazy za pomocą DBS (dry blood spot),wygodnegotestusuchejkroplizużyciemkrwiwłośnicz- kowej[71].
W diagnostyceGDpomocne jest oznaczanieaktywności chitotriozydazywosoczu.UchorychnaGDmożeonanawet 1000-krotnie przekraczać normę i dobrze koreluje ze stop- niemzaawansowaniachoroby.Wysokaaktywnośćchitotrio- zydazyniejestjednakcharakterystycznawyłączniedlaGD, stwierdza się ją także w innych chorobach lizosomalnych inielizosomalnych,takichjakchorobaNiemanna-Pickatypu A i B, sarkoidoza, leiszmanioza trzewna, trąd, zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, talasemia, POChP, malaria czy miażdżyca [32]. Dodatkowo zastosowanie chitotriozy- dazy jako dobrego markera stopnia zaawansowania GD utrudnia fakt, że u ok. 6 8% chorych jej aktywność jest obniżona wskutekmutacjigenudlachitotriozydazy(homo- zygoty). Przyjmujesię,żeuok. 30% chorychz GDwartości oznaczenia aktywności chitotriozydazy mogą być zaniżone.
Ponadto,gdywystępująobjawyprzypominająceGDiwyniki badań wykazujązwiększoną aktywność chitotriozydazy lub podwyższone stężenie CCL18 przyprawidłowej aktywności glukocerebrozydazy, powinno się podejrzewać GD zależną odniedoborusapozynyC[72].
U chorych z defektem syntezy chitotriozydazy jej ozna- czenie można zastąpić pomiarem stężenia cytokiny CCL18 we krwi [73], jednak tego badania nie wykonuje się w Polsce. Rolfs i wsp. pracują też nad udowodnieniem przydatności nowego markera Lyso-Gb1 (GLcSph)
w diagnostyceimonitorowaniuGD.Ich wstępnewynikisą obiecujące,cojestotyleistotne,żetesttenmożnawykony- waćprzyużyciuDBS[70].
Do innych zaburzeń biochemicznych stwierdzanych wśród wieluchorychz GDzaliczyćmożnaobniżenie stęże- niawitaminyB12,D3ilipoprotein(LDL,HDL)orazhiperfer- rytynemię [55, 66, 74, 75]. Wymienione oznaczenia mogą mieć ważne pomocnicze znaczenie w naprowadzeniu na podejrzenieGD.
Mniej przydatne z praktycznego punktu widzenia jest wykonywanie w GD oznaczeń markerów obrotu kostnego [76]. Zajęcie układu kostnego często doprowadza do zabu- rzeniarównowagipomiędzyprocesamiresorpcjiitworzenia kości, co znajduje odzwierciedlenie w wahaniach stężeń kilkusubstancjibiochemicznych.Całkowitestężeniehydrok- syproliny w moczu jest wykorzystywane do identyfikacji nadaktywnościosteoklastów.U1/3chorychzGDstwierdzo- no obniżenie stężenia tego aminokwasu w moczu, co sugeruje nasilenie procesu resorpcji kości [77]. Aktywność osteoblastów jest zwykle zmniejszona, co wyraża się wpostaciobniżeniastężeń specyficznychmarkerów:osteo- kalcyny i C-końcowego propeptydu prokolagenu typu I u chorych niepoddawanych ETZ [78, 79]. Nie ma jednak dowodów na użyteczność wymienionych markerów w diagnozowaniu lub monitorowaniu zajęcia układu kost- nego u chorych na GD [4, 80], zaleca się więc jedynie okresowe oznaczanie stężenia wapnia i fosforu w osoczu, izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej, wapnia i fosforu wmoczuorazwitaminyD3.
Badaniagenetyczne. Wceluidentyfikacjimutacjipowodują- cych GD wykonywane jest zazwyczaj sekwencjonowanie regionówkodującychorazfragmentówflankującycheksony, a w dalszej kolejności intronów genu GBA1. Do analizy genotypu można też wykorzystać inne techniki moleku- larne, zwłaszcza multipleksową amplifikację połączonych działaniem ligazy sond molekularnych (multiplex ligation- dependentprobeamplification;MLPA)imikromacierze.
Badanie szpiku kostnego. Ważnym badaniem, które może nasunąć podejrzenieGD, jestbadanie szpikukostnego [32].
Odnosisiętozwłaszczadochorychnieaszkenazyjskichoraz takich, w których rodzinach nie jest znane występowanie choroby Gauchera. Biopsja aspiracyjna szpiku, a zwłaszcza trepanobiopsja, mogą bowiem wykazać obecność w nim komórekGaucheraitymsamymdoprowadzićdowdrożenia dalszej, celowanej na GD diagnostyki enzymatycznej imolekularnej. Podobnie wygląda sytuacja,kiedy obecność komórekGaucherastwierdzisięwpreparatachześledziony czywęzłachłonnego.
Należy zaznaczyć, że u chorych z GD mogą wystąpić trudnościzwiązanezuzyskaniemreprezentatywnegomate- riału do oceny szpiku, jak i trudności w jego miarodajnej ocenie cytologicznej [22, 81]. Niekiedy uzyskanie komórek Gaucherawbiopsjiaspiracyjnejszpikukostnegojestutrud- nione ze względu na ich ścisłe przyleganie do siebie, włóknienie szpiku kostnego lub rozcieńczenie uzyskanego materiału krwią obwodową. Dlatego należy pamiętać, że negatywny wynik biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego nie wyklucza GD. Chorych z niejasnym długotrwałym powięk-
szeniem śledziony lub małopłytkowością, u których wynik badania cytologicznego na obecność komórek Gauchera w materiale uzyskanym za pomocą biopsji aspiracyjnej szpiku jest ujemny, powinno się kierować rutynowo do diagnostykienzymatycznejlubmolekularnejGD[22,32].
Z drugiej strony stwierdzenie komórek Gauchera w szpiku nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem GD.
W innych jednostkach chorobowych przebiegających ze zwiększonym obrotem szybko dzielących się komórek, np.
wnowotworachhematologicznych (szpiczakplazmocytowy, zespołymielodysplastyczne,chłoniaki)lubniektórychzaka- żeniach (HIV, gruźlica), mogą występować tzw. pseudoko- mórkiGauchera [32].Wbadaniuwmikroskopie optycznym są one nie do odróżnienia od komórek Gauchera. Z tego powodurozpoznanieGDpowinnozawszezostaćostatecznie potwierdzonewykazaniem obniżonejaktywnościglukocere- brozydazyorazpodwyższonejaktywnościchitotriozydazy.
Badaniaobrazowe. Badaniaobrazowesąniezbędnewocenie stopniazaawansowaniaiprzebieguchoroby,atakżekwali- fikacjidoleczeniaiocenyjegoskuteczności.
Podstawowym badaniemumożliwiającymocenęrozmia- rów wątrobyi śledzionyjestultrasonografia (USG). Chociaż wrutynowejdiagnostyceimonitorowaniustosowanierezo- nansumagnetycznego(MRI)jestograniczonezewzględuna koszty, a u dzieci dodatkowo na konieczność sedacji do badania,aktualnezaleceniapreferująocenęwielkościnarzą- dów wewnętrznych za pomocą MRI. Zastosowanie USG w rutynowym monitorowaniu chorych wydaje się jednak racjonalnym iekonomicznym rozwiązaniem, pozostawiając miejsce dla MRI w sytuacjach, w których potrzebne jest bardziejdokładneoszacowanierozmiarówiobjętościnarzą- dów.Badanietomografiikomputerowej(TK)równieżumoż- liwia wykonanie dokładnych pomiarów narządów wew- nętrznych,jednakzewzględunadużądawkępromieniowa- nia nie jest bardziej preferowane niż MRI w rutynowym monitorowaniuchorychzGD[27,68,82].
MRI jest najlepszym i najbardziej czułym badaniem służącym doocenymorfologiikości(wtym zmianosteone- krotycznych), umożliwiającym ocenę zaawansowania GD w kościach.Badanietopozwalateż naocenęilościową lub znacznie częściejpółilościową zajęcia układukostnego [44, 68, 76, 82]. Chorzy z GD nieleczeni i leczeni z istotnymi dolegliwościami kostnymi, u których nie osiągnięto celów terapeutycznych, powinni mieć wykonywane MRI co 12 mies. U chorych, którzy osiągnęli cele terapeutyczne i są w stabilnym stanie, badanie można wykonywać co 24–36 mies.[68,76].
StosowanemetodyMRItom.in.BMB(bonemarrowburden), VDR (vertebra disc ratio), S-MRI (Spanish-MRI), skala Rosen- thala, skalaDusseldorfiklasyfikacjaTerka.Wprawidłowych warunkach szpik kostny, bogaty w lipidy, ma hiperinten- sywnysygnałwsekwencjachT1-zależnych,awsekwencjach T2-zależnych izointensywny lub hiperintensywny. Zajęcie szpiku kostnegoprzez komórki Gaucherapowoduje zmniej- szenieintensywnościsygnału,aocenaopierasięnainterpre- tacji tych zmian w sekwencjach T1/T2-zależnych w porównaniu z obrazami typowymi dla zdrowej kości.
W każdej z wymienionych wyżej klasyfikacji objęty jest badaniem inny obszar i stosowana jest inna klasyfikacja
punktowazazmniejszenielubzwiększeniesięintensywności sygnału. Znaczenie ma również lokalizacja zmian oraz ich homogenność[40,83–88].Obecniezalecanąinajczęściej sto- sowaną skalą półilościową jest skala BMB wykorzystująca obrazyz kościudowejorazodcinkalędźwiowegokręgosłupa [44].
Pewne trudności sprawia zdefiniowanie okolicy objętej badaniemMRI.Wedługzaleceńdotyczącychmonitorowania stanu zdrowia chorych z GD z 2004 r., powinno ono obejmować całąkość udową w płaszczyźnieczołowej [68].
DozastosowaniaskaliBMBbadanieMRImusiobjąćodcinek lędźwiowykręgosłupaorazkościudowe. Dobrąalternatywą jest wykonanie MRIcałego ciała, przynajmniejprzy wstęp- nej ocenie, które wraz z oceną całego kośćca może być pomocne przy wyborze lokalizacji w kolejnych badaniach.
Zauzasadnieniemtakiegopostępowaniaprzemawiająwyni- ki badań prof. Polla, które wskazują na częstą lokalizację zmian kostnych w GD poza kościami udowymi ikręgosłupem[89].
Interpretacja wyniku MRI u dzieci jest znacznie utrud- nionazewzględunafizjologicznąprzemianęszpikuczerwo- nego w żółty i znaczne osobnicze różnice w tempie tego procesu.ObecnieniezalecasięstosowaniarutynowoMRIdo oceny zajęcia szpiku kostnego u dzieci, niemniej jednak badanie to jest pomocne w ocenie morfologii kości oraz diagnostycezmianosteonekrotycznych[76].
Alternatywą dla badania MRI jest scyntygrafia kości z użyciem promieniotwórczego technetu (99mTc-Sestamibi), wykorzystująca zjawisko gromadzenia się znacznika w komórkach Gauchera.Wadą tejmetody jestbrak specy- ficzności, natomiast zaletą możliwość dokonania oceny metodąpółilościową[82,90].Badaniazużyciemradionukli- dów (głównie 99mTc-MDP) pomocne są też w diagnostyce złamań, które nie są widoczne na klasycznych radiogra- mach, oraz w różnicowaniu przełomów kostnych zbakteryjnymprocesemzapalnymkości[40,82].
Stosowane dawniej zwykłe zdjęcia rentgenowskie, pomimo swoich zalet (dostępność i cena), pozwalają uwi- docznić dopiero zaawansowaną i często nieodwracalną patologiękościuchorychzGD(np.zniekształcenia,zmiany lityczne, osteosklerotyczne, złamania). Obecnie wykonywa- nie zdjęć rentgenowskich zaleca się jedynie w przypadku ograniczonej dostępności do badania MRI, diagnostyki zła- mań kości oraz obserwacji zmian martwiczych bliższego końcakościudowejnp.wgklasyfikacjiSteinberga[76,82].
Metodą pozwalającą na pełną ilościową ocenę stopnia zajęcia szpiku kostnego przez komórki Gauchera jest iloś- cioweobrazowanieprzesunięćchemicznych,metodaDixona (quantativechemicalshift imaging;QCSI), wykorzystującaróż- nicewczęstotliwościachrezonansowychdlawodyilipidów, coumożliwiawyznaczenietzw.frakcjitłuszczowejwszpiku kostnym. Zmniejszenie się wartości frakcji tłuszczowej świadczy o zastępowaniubogatych w triglicerydy adipocy- tów przez komórki Gauchera, a więc o zajęciu przez nie szpiku kostnego. Metoda QCSI nie jest powszechnie stoso- wanazewzględunawymaganiasprzętoweibardzoograni- czonądostępność[40,76,82].
Badaniem z wyboru dooceny gęstości mineralnej kości jestdensytometriametodąpodwójnej absorpcjometriirent- genowskiej (dual-energy x-ray absorptiometry; DEXA). Zasady
oceny stanu układu kostnego w GD nie odbiegają od aktualnych zaleceń ustalonych przez Międzynarodowe Towarzystwo Densytometrii Klinicznej. Podstawowymi oznaczanymi parametrami są „powierzchniowa” gęstość mineralna kości („areal” bone mineral density; aBMD) oraz zawartośćminerałukostnego(bonemineralcontent;BMC).
Standardowo u dorosłych osób badaniem jest objęty odcinek lędźwiowy kręgosłupa (kręgi L1-L4) oraz bliższa nasada kości udowej. Wyjątkowo wykonuje się badanie DEXA dystalnej1/3 kościpromieniowej kończyny niedomi- nującej(w przypadkuchorychzbardzodużą otyłością oraz uszkodzeniamitrzonów kręgówlub kościudowej). Udzieci badanie gęstości mineralnej kości wykonuje sięod 5.roku życia, azewzględunaduże różniceosobniczezwiązaneze specyfikąrosnącegoorganizmu(dojrzewaniemukładuszkie- letowego)pozaocenąkręgówlędźwiowych(L1-L4)wykonuje się badanie DEXA całego szkieletu (total body less head;
TBLH). Trzeba pamiętać, że na wynik badania mogą zna- cząco wpływać obecne w kościach zmiany martwicze,zła- mania, osteofity oraz zwapnienia obecne poza kośćmi w obszarze objętym badaniem. U dzieci, kobiet przed menopauzą imężczyzn w wieku poniżej50 lat ocenianym parametrem jest wskaźnik Z (Z-score), który odnosi się do średnich wartości BMD w porównaniu do populacji wpodobnymwieku,tejsamejpłciitegosamegopochodze- nia etnicznego. Wartości wskaźnika Z poniżej -2 należy rozumieć jako obniżoną wartość BMC lub BMD w porównaniu z oczekiwanymi wartościami w zdrowej populacji w tym samym wieku. U kobiet po menopauzie oraz mężczyznpo 50. rokużycia stosowany jest wskaźnik T (T-score),dzięki któremuporównujesięzbadanąwartość BMD z wartościami umłodych osób(20. 29. r.ż.) tejsamej płci.Wartość wskaźnika Tpomiędzy -1 a-2,5 wskazujena obniżonągęstośćmineralnąkości,aponiżej-2,5naosteopo- rozę.Należyrównież pamiętać,że nie maosobnego narzę- dzia do oszacowania oceny bezwzględnego ryzyka złamań uchorychz GD.CzęstotliwośćwykonywaniabadaniaDEXA u chorych z GD zależy odsytuacji klinicznej (np. brak lub obecność leczenia, osiągnięcie lub nie celów terapeutycz- nych, wyniki poprzednich badań DEXA, obecność złamań niskoenergetycznych).
StandardowobadanieDEXAwykonujesięco12 24mies.
Uchorychnieleczonychoraztych,którzynieosiągnęlicelów terapeutycznych, powinno się je wykonywać minimum co 12 miesięcy [68, 76]. Inne badania służące ocenie gęstości mineralnej kości, takie jak ilościowa tomografia kompute- rowa (quantitative computed tomography; QCT) i ilościowa ultrasonografia (quantitative ultrasonography; QUS), nie są zalecanedorutynowegomonitorowaniawGD.
Zwykłe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej nie zawsze pozwala wykryć rzadko występujące w GD zajęcie układu oddechowego. Uzyskaneradiogramy mogąbyć pra- widłowe lub uwidaczniać zmiany o charakterze siatecz- kowo-guzkowym. Dokładniejszymbadaniem,pozwalającym uwidocznić subtelniejsze zmiany w obrębie miąższu płuc, jest tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (high- resolutioncomputedtomography;HRCT)[82].
Przy podejrzeniu nadciśnienia płucnego jako pierwsze badanie powinnosięwykonać echokardiografię. Do innych badań służących ustaleniu przyczynnadciśnienia płucnego
należąm.in.elektrokardiografia,badaniaczynnościowepłuc, pojemność dyfuzyjna dla tlenku węgla, gazometria krwi tętniczej, badania obrazowe (RTG klatki piersiowej, HRCT) iscyntygrafiaperfuzyjnapłuc.Standardemwoceniehemo- dynamiki krążenia płucnego jest cewnikowanie prawego serca.Nadciśnieniepłucnepowinnosięrozpoznawaćzgod- nie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology; ESC) iEuropejskiego TowarzystwaOddechowego (EuropeanRespi- ratorySociety;ERS)[91,92].
Diagnostykaróżnicowa
Objawy GD są niespecyficzne i mogą sugerować inne jednostki chorobowe. Z powodu zaburzeń hematologicz- nych, będących zwykle pierwszą oznaką GD, najczęstszym błędnym rozpoznaniem są nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, głównie białaczki [28]. W przewlekłej bia- łaczce szpikowej, ostrej białaczce limfoblastycznej, chło- niakunieziarniczymorazszpiczakuplazmocytowymstwier- dza się objawy hematologiczne, powiększenie śledziony iwątroby oraz bólekostne, a wszpiku kostnym obserwuje sięczasempseudokomórkiGauchera.
Należy też pamiętać, że u osób chorujących na GD występujezwiększone ryzyko zachorowania nanowotwory układukrwiotwórczego.Dlategobardzoważnajestdiagnos- tyka różnicowa oraz regularne monitorowanie chorych na GDw kierunkuwystępowanianowotworów, także hemato- logicznych. Zaleca się m.in. coroczną kontrolną elektrofo- rezę białek osocza [32]. Inne choroby, które powinno się uwzględnićwdiagnostyceróżnicowejGD,to[28,93]:
marskośćwątroby,
idiopatycznaplamicamałopłytkowa,
idiopatycznamartwicanaczyń,
idiopatycznasplenomegalia,
niedokrwistośćwchorobachprzewlekłych.
Konsultacjespecjalistyczne
WzależnościodobjawównależyuchoregonaGDrozważyć następującekonsultacje:
neurologiczną: diagnostykę objawów neurologicznych powinien przeprowadzać doświadczony lekarz neurolog lubneurologdziecięcy.Wjejskład,opróczpodstawowego badania neurologicznego, wchodzi badanie ruchów gałek ocznych w celu wykluczenia ewentualnejapraksjiokulo- motorycznej.Wzależnościodwskazańzalecasięwykona- nie elektroneurografii, elektrookulografii, MRI, EEG, bada- nia potencjałów wywołanych oraz przeprowadzenie roz- szerzonychtestówpsychometrycznych,
pulmonologiczną: powikłania płucne w przebiegu GD są rzadkie,mogąjednakprowadzićdoupośledzeniafunkcjo- nowania układu oddechowego i nadciśnienia płucnego nasilającego się nawet po zastosowaniu leczenia.
W zależności od wskazań zaleca się wykonanie badania spirometrycznego,gazometrycznego,RTGklatkipiersiowej iechokardiografii,
kardiologiczną:dorutynowychbadańnależyEKG,pulsok- symetria, RTG klatki piersiowej oraz echokardiografia.
Wraziepotrzebywykonujesiędodatkowoechokardiogra- fięicewnikowanieserca,
hematologiczną: diagnostyka objawów hematologicznych wymaga konsultacji lekarza specjalisty hematologii lub onkologii i hematologii dziecięcej w celu wykluczenia innych chorób mogących wywoływać objawy ze strony układukrwiotwórczego. W zależności od wskazań zaleca się wykonanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem, proteinogramu białek osocza, podstawowej oceny układu krzepnięcia i niekiedybadaniaszpiku kostnego (wzależ- nościodwskazańmożezajśćpotrzebawykonaniabiopsji aspiracyjnej, trepanobiopsji, immunofenotypu, badań cytogenetycznychbądźmolekularnych),
okulistyczną: badanie okulistyczne pozwala na wykrycie zmiannadnieoka,czasamiwykazujeobecnośćsubstancji tłuszczowych, które są charakterystycznymi dla GD, ale niegroźnymi, zmianami. Znacznie rzadziej dochodzi do występowaniazmętnieńwcieleszklistym,
stomatologiczną: w GD o ciężkim przebiegu zaleca się wykonanie badania stomatologicznego z ortopantomogramem.Żuchwa, podobnie jakkości dłu- gie, może być dotknięta zmianami destrukcyjnymi. Do uwidocznienia potencjalnych zmian w kościach czaszki wykorzystujesiętomografiękomputerową.
Możezajśćkoniecznośćprzeprowadzeniainnychkonsul- tacjispecjalistycznych,takichjakortopedycznaczyrehabili- tacyjna, niemniej jednak należy je przeprowadzać zgodnie z potrzebami indywidualnego chorego i w uzgodnieniu ze specjalistąleczącymchorychzGD.
Leczenie choroby Gauchera
Przez wiele lat GD była uważana za chorobę nieuleczalną, ajedynym sposobemnaprzedłużenieżyciachorującychna niąosóbbyłowykonaniesplenektomii.Dopierow1982roku wprowadzono po raz pierwszy skuteczną terapię ratującą życie chorychz GD,czyli przeszczepallogenicznego szpiku kostnego.Leczenietowiązałosięjednakzwielomapowikła- niamiiobarczonebyłodużąśmiertelnością[94].Ogromnym postępemw terapiiGDbyłowprowadzeniemetodwpływa- jących na mechanizm patologiczny choroby, czyli na nad- mierne gromadzenie się glukozyloceramidu w organizmie chorych, spowodowane zmniejszeniem lub brakiem aktyw- ności enzymu glukocerebrozydazy. Obecnie podstawową metodą leczenia GD jest enzymatyczna terapia zastępcza, polegająca na dożylnym podawaniu chorym syntetycznej glukocerebrozydazyiumożliwiającaprawidłowerozkładanie glukozyloceramidu. W niektórych przypadkach, w leczeniu łagodnych i umiarkowanych postaci choroby, stosuje się również doustną terapiępolegającą na redukcji ilości sub- stratu(substrate reductiontherapy; SRT),hamującątworzenie sięglukozyloceramidu.Wceluzmniejszenianasileniatakich objawów, jakniedokrwistość, małopłytkowość, krwawienia, złamaniaczy zajęcie płuc,wdraża się także wspomagające leczenie objawowe. Mechanizm działania terapii stosowa- nychwGDprzedstawiononarycinie6.
Enzymatycznaterapiazastępcza
Wynikileczeniaenzymatycznąterapiązastępczą(ETZ)wGD po raz pierwszy ogłosili w 1991 roku Barton i wsp. [95].
ZastosowanieETZwGD1prowadziłodoosiągnięciaspekta- kularnychefektów.ObecnieETZtogłównametodaterapeu- tyczna stosowana w tej chorobie. Początkowo lek do ETZ pozyskiwano z łożyska ludzkiego (algluceraza), a po kilku latach został on zastąpiony substancją produkowaną za pomocą inżynierii genetycznej(narynku najpierwpojawiła się imigluceraza, potem welagluceraza alfa oraz taligluce- razaalfa).
ETZ należy stosować u wszystkich dzieci z rozpoznaną GD1iGD3orazudorosłychspełniającychkryteriawłączenia doleczenia.Terapia tanie jestskutecznaw leczeniuzabu- rzeń neurologicznych(podany enzym nie przechodzi przez barierę krew mózg), nie znajduje więc zastosowania u chorych z GD2 [96]. Jedynym lekiem zarejestrowanym w leczeniu GD3 jest imigluceraza (zarówno u dzieci, jak i dorosłych), ale przynosi ona poprawę tylko w zakresie pozaneurologicznych objawów choroby. Należy jednak pamiętać,żewchwilirozpoznaniaformneuronopatycznych GDnie zawszemożnajednoznacznieustalić, czymasiędo czynieniazGD2czyGD3[1,3,27,44,97].
Nienależyprzerywać podawaniaETZwciąży,ponieważ kontynuowanieleczeniaenzymatycznego zmniejsza ryzyko wystąpieniasamoistnychporonieńipowikłańkrwotocznych w okresieokołoporodowym. Wciąży zaleca się takżeprze- jściezterapiiSRTnaETZ[98,99].
LekidoETZpodajesięwpowolnymwlewiedożylnymco 2tygodnieprzezcałeżyciechorego.Stosujesiędawki15–60 j./kgmc.,wzależnościodciężkościchoroby,wiekuchorego (wyższe u dzieci) i odpowiedzi klinicznej (niższe dawki podtrzymujące)[100].
Już po6miesiącach terapiiuwiększości chorychobser- wuje się zmniejszenie wątroby i śledziony oraz poprawę morfologii krwi obwodowej [101]. Znacznie gorzej leczeniu poddają się zaburzenia ze strony układu kostnego: o ile zmniejszeniebólukostnegonastępujepookołorokuterapii [43, 101], o tyle znaczne ograniczenie gromadzenia się komórekGauchera wszpikukostnymstwierdzasiędopiero po okresie od 3 do 4 lat leczenia [102], a zwiększenie
gęstości mineralnej kości do prawidłowych wartości po 8 latach [103]. Trzeba także pamiętać, że część powikłań kostnych (np. uszkodzenie stawów czy zmiany zwyrodnie- niowe)jestnieodwracalna,dlategoteżtakważne,zwłaszcza w przypadku dzieci, jest odpowiednio wczesne włączenie leczenia[104].
WwiększościprzypadkówETZjestcałkowiciebezpieczna itylkowyjątkowodochodzidowystąpieniadziałańniepożą- danych.Uokoło15%osóbprzyjmującychimiglucerazę(dane dotyczące 1134 pacjentów przyjmujących przez 10 lat imi- glucerazę, analiza z bazy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii) i mniej niż 1% welaglucerazę alfa (dane dotyczące289osób,analizaz6badańklinicznych,programu rozszerzonego dostępu i 3 rozszerzeń badań) powstają przeciwciałaklasyIgG[97,105].
Trzeba jednak pamiętać, że wyniki testów immunogen- ności sąw dużym stopniuzależne odczułościi swoistości danegotestu.Stwierdzenie obecności przeciwciałmożebyć też zależne od wielu czynników, takich jak metodologia badania,czaspobraniaiprzechowywaniepróbek,lekiprzyj- mowaneprzezchoregoidanachoroba.Dlategoteżniewłaś- ciwemożebyćporównywaniepoziomuprzeciwciałprzeciw- ko welaglucerazie alfa z przeciwciałami przeciwko innym produktom.
Bardzo rzadko z występowaniem przeciwciał przeciw imiglucerazie lub welagluceraziealfazwiązanejest obniże- nie klinicznejskutecznościleczenia[97,105].Stądwniosek, że nie należy rutynowo przeprowadzać ich oznaczania, a jedynie w wybranych sytuacjach przy podejmowaniu decyzji o zwiększeniu dawki lub stwierdzeniu braku sku- tecznościleczenia.
Obecnie zarejestrowane są trzy preparaty do ETZ:
w Afryce,Australii, Azji,Kanadzie, StanachZjednoczonych, Unii Europejskiej i w krajach Ameryki Łacińskiej imigluce- raza (Cerezyme,GenzymeCorporation),wAustralii, Izraelu, Kanadzie, Stanach Zjednoczonych oraz Unii Europejskiej welagluceraza alfa (VPRIV, Shire Pharmaceuticals), a m.in.
w Australii, Izraelu, Kanadzie, Stanach Zjednocznych oraz Ryc.6–MechanizmdziałaniaterapiistosowanychwchorobieGauchera
w kilku krajach Ameryki Łacińskiej (Meksyku, Chile i Brazylii) taligluceraza alfa (Elelyso, Protalix BioTherapeu- tics).Wszystkietelekisąwytwarzanezapomocątechnolo- gii rekombinacjiDNA, ale powstają w różnych komórkach:
imigluceraza w komórkach jajnika chomika chińskiego, welagluceraza alfa w linii komórek ludzkich fibroblastów, ataliglucerazaalfawkomórkachmarchwi[106].
Terapia imiglucerazą(wGD1 iGD3)iwelaglucerazą alfa (wGD1)jestwPolscerefundowana.
Imigluceraza
Lektenzostałzaakceptowany doużyciaprzezAmerykańską Agencjęds. Żywności iLeków (Foodand Drug Administration;
FDA)w1994rokuiprzezEuropejskąAgencjęLeków(European Medicines Agency; EMA) w 1997 roku do terapii chorych zGD1,atakżechorychzGD3,uktórychwystępująklinicznie znaczące objawy niezwiązane z układem nerwowym [20].
Imiglucerazę podajesię dożylnie co 2 tygodnie w dawkach 15 60j./kgmc.
Wbadaniach klinicznych wykazano taką samąskutecz- ność i biorównoważność imiglucerazy, jak otrzymywanej zludzkiegołożyskaalglucerazy, pierwszegolekuzaakcepto- wanegodoETZ[107].
UchorychnaGD,którzyprzyjmowaliimiglucerazęprzez 10 lat, stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny już po 6 miesiącach leczenia, a jej prawidłowe wartości po 2 latach, utrzymującesię przez kolejne 3 lata i 5lat [101, 108]. Tendencja do zwiększania się liczby płytek krwi utrzymywałasięprzez 10lat terapii, ale prawidłową liczbę płytekkrwi stwierdzanoumniejszej liczbyosób niżprawi- dłowestężeniehemoglobiny[108].Wciągupierwszych2lat leczeniazmniejszałasiętakżeobjętośćśledzionyiwątroby, przyczym,oilewątrobamiałaprawidłowąobjętośćokoło5.
rokuterapii, otyle wprzypadku śledzionynie udawałosię tegoosiągnąćnawetpo10latachleczenia[101].
Imigluceraza jest także skuteczna w leczeniu zaburzeń kostnych(m.in.zmniejszeniudolegliwościbólowych,popra- wie gęstości mineralnej kości, zmniejszeniu zajęcia szpiku kostnegowocenieBMBizmniejszeniuczęstościprzełomów kostnych)[41,87,103].
Welaglucerazaalfa
Lek zaakceptowany przez FDA i EMA w 2010 roku do leczenia GD1 (ale nie GD3). Welaglucerazę alfa podaje się dożylnieco2tygodniewdawkach15 60j./kgmc.
Skutecznośćklinicznaibezpieczeństwostosowaniawela- glucerazy alfa zostały stwierdzone w kilku badaniach, w których uczestniczyli chorzy uprzednio nieleczeni ETZ [109–111].Wdotychczasowychbadaniachklinicznychwyka- zywanodługotrwałąaktywnośćklinicznąlekupodczastrwa- nialeczenia, objawiającąsięzwiększeniemstężenia hemo- globiny i liczby płytek krwi oraz zmniejszeniem objętości wątroby i śledziony. Welagluceraza jest także skuteczna wzmniejszaniu powikłańzestronu układu kostnego(m.in.
poprawa gęstości mineralnej kości, zmniejszenie zajęcia szpikukostnegowocenieBMB)[112–114].
Taliglucerazaalfa
Lek ten został zaakceptowany przez FDA w 2012 roku do leczeniadorosłychidziecizrozpoznaniemGD1istosowany
między innymi w Stanach Zjednoczonych,Izraelu, Brazylii, Kanadzie i Australii (w Kanadzie także w terapii objawów hematologicznych u dzieci z GD3) [115]. Nie jest dopusz- czony dosprzedażywUnii Europejskiej.Lekpodawanyjest dożylnieco2tygodniewdawkach30j./kgmc.lub60j./kgmc.
Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność terapii taliglu- cerazą alfa u osób, które wcześniej nie otrzymywały ETZ:
poprawę parametrów morfologii krwi i liczby płytek oraz zmniejszenie hepatosplenomegalii już od6miesiąca przyj- mowanialeku[106].
Leczenieredukująceilośćsubstratu
U osób z łagodną i umiarkowaną postacią GD1 można rozważyć stosowanie leków z grupy inhibitorów syntazy glukozyloceramidu, czyli doustnej terapii redukującej ilość substratu (substratereductiontherapy;SRT)[3]. Takieleczenie ma na celu zmniejszenie odkładania się w komórkach glukozyloceramidu, który nie może być rozkładany u chorych z powodu braku lub zmniejszenia aktywności glukocerebrozydazy. Metoda ta po raz pierwszy została przedstawiona w 2000 roku przez Coxa i wsp. [116], a obecnie na rynku dostępne są dwa preparaty do SRT:
miglustat,przeznaczonywyłączniedlaosóbzGD1niemogą- cychlubniechcącychprzyjmowaćETZ,ieliglustat,polecany do długotrwałego leczenia dorosłych chorych z GD1 ze słabym, średnim lub szybkim metabolizmem z udziałem izoenzymuCYP2D6zarównojakopierwszylekwterapii,jak ikontynuacja pozakończeniu ETZ.LeczeniezużyciemSRT niejestwPolscerefundowane.
Miglustat
Pierwszym zarejestrowanym lekiem do SRT (w 2002 roku przezEMAiw2003rokuprzezFDA)byłmiglustat(Zavesca, Actelion), przeznaczony do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej GD1 u chorych doro- słych, ale wyłącznie u osób, u których nie może być prowadzona ETZ [117]. Dotychczas nie przeprowadzono badańskutecznościibezpieczeństwastosowaniamiglustatu u dziecii chorychdorosłychz ciężkąpostacią GD.Chociaż miglustat może przechodzić przez barierękrew mózg, nie jestskutecznywterapiichorychzGD3[118].
Przeprowadzono również badania oceniające przejście z terapii ETZ na leczenie miglustatem u chorych, którzy przez co najmniej 3lata otrzymywali substytucję enzyma- tycznąiprzezconajmniej2lataspełnialikryteriastabilnej choroby [116]. Podczas 2 lat obserwacji nie stwierdzono zmian w objętości wątroby, czyli w pierwszorzędowym punkcie oceny, ale u niektórych chorych zaobserwowano pogorszenie się innych parametrów choroby, takich jak zwiększenieobjętościśledziony,atakżezmniejszeniestęże- niahemoglobinyiliczbypłytekkrwi[116].
Miglustat przyjmowany jest doustnie w dawce 100mg trzy razy na dobę. Stosowanie miglustatu ograniczają jego uciążliwe działania niepożądane, takie jak dolegliwości ze stronyprzewodupokarmowego(główniebiegunka,obserwo- wana u ponad 80% chorych), utrata wagi, drżenia (stwier- dzane uokoło37%chorych iwwielu przypadkachustępu- jące między1.a3.miesiącem terapii),drgawkiiparestezje [116].
