New treatment strategies for patients with high-risk myelodysplastic syndrome

Praca poglądowa/Review

Nowe strategie leczenia zespołów

mielodysplastycznych wysokiego ryzyka

New treatment strategies for patients with high-risk myelodysplastic syndrome

Klaudia Grądzka *, Janusz Kłoczko

Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Kłoczko, Białystok,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:30.07.2013 Zaakceptowano:07.01.2014 Dostępneonline:16.01.2014

Słowakluczowe:

 zespołymielodysplastyczne wysokiegoryzyka

 lekidemetylujące

 rigosertib

 sapacytabina

Keywords:

 High-riskmyelodysplastic syndrome

 Hypomethylatingagents

 Rigosertib

 Sapacytabina

abstract

Myelodysplastic syndromes(MDSs) are aheterogeneous group ofclonal hematopoietic disorders.Theonly treatmentleading toarecovery ofpatientswithMDSis allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). However, a large proportion of patientsisnoteligibleforallo-HSCTduetoanadvancedage,presenceofcomorbidities anda lack ofdonors. Othertreatment options includeapplicationofhypomethylating agentsor intensivechemotherapy.Ithas beenproventhatthetreatmentwith azaciti- dinedelaysprogressiontoacutemyeloid leukemia,reducestheneedfortransfusionof redblood cellsandcauses the increasein overall survival, although does not lead to acure.Theproblemwithchoosingthetreatmentoptionoccursingroupofthehigh-risk MDSpatientswhofailtorespondtotreatmentwithazacitidineorwhoprogressduring thetherapy. It has been shownthatthis grouphas acquiredcross-resistanceto other hypomethylating agentsand cytarabinebasedtherapy, butitsmechanismis yettobe understood.Because of thefactthatthe results ofMDS treatment usingconventional chemotherapyareunsatisfactory,thepriorityistocreateatargetedtherapy–monothe- rapyor combinationtherapy.Thedrugswhichspark hopefor asignificantprogressin thisfieldare still underaclinical development. Theyincluderigosertib(ON01910.Na), sapacytabina,clofarabine,farnesyltransferaseinhibitors(FTI),inhibitorsofhistonedeace- tylase(HDAC),andsorafenib.Letushopethattheuseofmodernmoleculartechniques willallowforamoreaccurateunderstandingofthepathogenesisofMDS,thuscontribu- tingtoenhancetheimpactofitstreatment.

©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologiiUniwersytetMedycznywBiałymstoku,Ul.M.Skłodowskiej-Curie24a,15-276Białystok, Polska.Tel.:+48857468230;fax:+48857447026.

Adresemail:kgradzka@yahoo.com(K.Grądzka).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.01.002

Wstęp

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) stanowią heterogenną grupęklonalnych choróbukładukrwiotwórczego.Charakte- ryzujejenieefektywnahematopoeza,obecnośćobwodowych cytopenii, cechy zaburzeń hematopoezy w badaniu szpiku kostnegooraz często transformacjaw ostrąbiałaczkęszpi- kową(AML)[1].

DoMDSwysokiegoryzyka(zaawansowanychMDS,zespo- łówdużegoryzyka)zaliczasiępacjentówzakwalifikowanych dogrupypośredniego2iwysokiegoryzykawgMiędzynarodo- wegoIndeksuPrognostycznego(IPSS)orazchorychwysokiego i bardzo wysokiego ryzyka według WPSS – wskaźnikapro- gnostycznegoopartegonaklasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) [2].W tejgrupie znajdująsięzatem chorzy zniedokrwistościąopornąnaleczenieznadmiarem blastów typu 2(RAEB-2) wgklasyfikacji WHO,pacjenci z niedokrwi- stością oporną naleczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-t) wg klasyfikacji francusko-amerykań- sko-brytyjskiej (wg klasyfikacji WHO, RAEB-t zaliczany jest obecniedoostrejbiałaczkiszpikowej)[2].ZaawansowaneMDS charakteryzuje istotne ryzyko transformacji do AML oraz stosunkowo krótki czas przeżycia, którego mediana wynosi 0,4–1,2roku[1].

Priorytetem leczenia MDS jest modyfikacja naturalnego przebieguchorobyprowadzącadowydłużeniaczasuprzeży- cia orazdążeniedowyleczenia. Jedyną metodąprowadzącą dowyleczenia nadal pozostaje allogeniczne przeszczepianie komórekhematopoetycznych(allo-HSCT).Jednakdużyodse- tek chorych nie kwalifikuje się do allo-HSCT z uwagi na zaawansowanywiek,obecnośćchoróbwspółistniejącychoraz brak dawców. W przypadku grupy pacjentów wysokiego ryzykapozostałeopcjeterapeutycznetozastosowanieleków demetylujących lub intensywnej chemioterapii. Inhibitory metylotransferaz kwasu deoksyrybonukleinowego (DNMT) – azacytydyna,decytabina– stosowanesąw leczeniu pacjen- tów,którzyniesąkandydatamidoallo-HSCTorazchemiote- rapii.Wpływającnamechanizmy epigenetyczneMDS,przy- wracająone prawidłowyprofil ekspresjigenów, któryzostał zaburzony w wyniku metylacji DNA [3]. Udowodniono, że leczenie azacytydyną opóźnia progresję doAML, zmniejsza zapotrzebowania naprzetaczanie krwinek czerwonych oraz powoduje wydłużenie czasu przeżycia chorych z MDS [3].

Pomimozachęcającychrezultatówwynikającychzestosowa- nialekówdemetylujących,problemwwyborzeopcjiterapeu- tycznej występuje w grupie pacjentów wysokiego ryzyka nieodpowiadających na leczenie azacytydyną lub takich, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia.

Wykazano, że tę grupę charakteryzuje nabyta oporność krzyżowa na inne leki demetylujące oraz chemioterapię zawierającąarabinozyd cytozyny,jednakjejmechanizmnie zostałdotychczaspoznany[4].WedługraportówzMDAnder- sonCancerCenter,czasprzeżyciaponiepowodzeniuleczenia decytabinąwynosiśrednio5miesięcy[5].

Z uwagi na fakt ograniczonych możliwości terapii cho- rychz MDSwysokiego ryzykaopornym na leczenielekami demetylującymi, priorytet stanowi obecnie opracowanie optymalnegosposobupostępowaniawtejgrupiepacjentów.

Nadzieją na istotny postęp w leczeniu, a tym samym na stworzenie terapiicelowanej, sąlekiznajdującesięw fazie badań klinicznych: rigosertib (ON 01910.Na), sapacytabina, clofarabina, inhibitory farnesylfransferazy (FTI), inhibitory deacetylazyhistonowej(HDAC),sorafenib[6].

Rigosertib (ON 01910)

Rigosertibwykazujezłożonedziałanieprzeciwnowotworowe dzięki wielu \różnym mechanizmom.Jest inhibitorem licz- nych kinaz białkowych – Polo-1 kinazy (PLK1), 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), serynowo-treoninowej kinazy białkowej AKT(AKTkinazy) ikinazaktywowanychmitoge- nami(MAPK),wrezultacieaktywujeapoptozęwkomórkach nowotworowych ze zwiększoną aktywnością ww. kinaz poprzez uwalnianie cytochromu C z mitochondriów oraz prowadzi do zahamowania komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego [7]. Poprzez supresję szlaków sygnałowych PI3K/Akt/mTOR/eIF4E-BP obniża ekspresję cykliny D1 wkomórkachCD34+,zaśmodulującdziałaniePLK1,zmniej- sza aktywnośćbiałekpro-mitotycznych – CC25,CDK/Cyclin B [7]. Hamujeontakżetranslacjęprotoonkogenu c-myc[8].

Monosomia 7 i trisomia 8 należą do kilku najczęstszych zmiancytogenetycznych obserwowanychw MDS[9]. Haase i wsp. [9] oraz Schoh i wsp. [10] wykazali zwiększoną ekspresję c-myc oraz cykliny D1 w przypadku obecności trisomii 8 i monosomii 7. Również zwiększoną ekspresję c-myc i cykliny D1 obserwowali Saberwal i wsp. [11] oraz Jaroslav i wsp. [12] w szpiku pacjentów chorych na MDS.

Opublikowane wyniki badania I fazy NCT00533416 (www.

clinicaltrials.gov), w którym wzięło udział 12 pacjentów z MDS wysokiego ryzyka, oraz dwóch z AML z trisomią 8wykazują,żezastosowanierigosertibuspowodowałoobni- żenie ekspresji cykliny D1, zmniejszyło odsetek blastów wszpikukostnym,poprawiłohematopoezę[13,14].Sugeruje sięjegowybiórcząaktywnośćupacjentówzMDSztrisomią 8 oraz dużą skuteczność w przypadku chorych z MDS z nadekspresjąbiałkac-mycorazcyklinyD1[6].Wbadaniu I/II fazy wzięło udział 13 pacjentów. Składało się ono z dwudziestu siedmiu tygodni podawania leku (siedem cykli) iczterechtygodni obserwacjipozakończeniu dawko- wania. Dwóch pacjentów otrzymało rigosertib w dawce 800mg/m²/d dwa razy w tygodniu przez trzy tygodnie 28-dniowegocykluw48-godzinnejinfuzjiciągłej.Natomiast pozostałychjedenastupacjentówotrzymałozmodyfikowany schemat dawkowania– 1800mg/m²/dtrzyrazyw tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie 28-dniowego cyklu w 48- -godzinnej infuzji ciągłej. Lek był dość dobrze tolerowany, nie występowały działania niepożądane IVstopnia. Chorzy otrzymaliśredniosześćcyklileczenia,ażupięciupacjentów udałosięprzeprowadzićzaplanowane7cykli.Jedenpacjent zakończył wcześniej terapię z powodu objawów dyzurycz- nych, dwóch z powodu infekcji – zapalenie spojówek oraz gardła, natomiast pięciu pacjentów z powodu progresji choroby do AML. U pięciu chorych uzyskano kompletną remisję(CR),auośmiustabilizacjęchoroby(SD),zaśśrednia przeżycia wynosiła 10 miesięcy. Obecnie prowadzone są badaniaIIIfazyNCT01241500(www.clinicaltrials.gov).

Sapacytabina (CS-682)

Sapacytabinajest doustnymanalogiem deoksycytydyny.Jej aktywnym składnikiem jest CNDAC (2-C-cyano-2-deoxy- beta-D-arabino-pentofuranosylcytozyna), warunkuje on wy- jątkowy mechanizm działania. Po wbudowaniu do DNA sapacytabina nie hamuje replikacji poprzez mechanizmy cytotoksyczności charakterystyczne dla innych analogów nukleozydów.Silne właściwościelektrofilowegrupycyjano- wejpowodująrearanżacjenukleotydów,coskutkuje jedno- niciowympęknięciemDNA,aprzykolejnymcyklureplikacji rozerwaniemłańcuchaDNA iśmierciąkomórki.Wbadaniu I fazy wzięło udział 47 chorych na MDS, uzyskano 28%

procent odpowiedzi [15]. Najczęstszymi działaniami niepo- żądanymibyłamielosupresjaIIIiIVstopnia,30%pacjentów wykazywałogorączkęneutropeniczną.Dodatkowo obserwo- wano zaburzenia żołądkowo-jeliowe (biegunka, nudności, wymioty) [15]. Wczesny raport dotyczący badania II fazy z ramdomizacją został opublikowany podczas ASH Annual Meeting w 2010 roku[16].Najlepsze rezultatyobserwowano podczas stosowania sapacytabiny w dawce 300mg, dwa razydziennie,przez7dni,kiedytouzyskano24%odpowie- dzi.

Clofarabina

Clofarabinajestnowymanalogiemdeoksyadenozyny,dostęp- nymwformiedoustnej idożylnej.Wstrukturzechemicznej różnisięodkladrybiny obecnościąatomufluoru,coumożli- wiajejlepszewchłanianiepopodaniudoustnym.Wykazuje teżróżnicewmechanizmiedziałania.Jestonzłożony,polega nahamowaniuprocesówreplikacjiinaprawyDNA,hamowa- niu aktywności reduktazy rybonukleotydowej oraz zmianie przepuszczalności błon mitochondrialnych prowadzącej do apoptozy. W badaniu I fazy z zastosowaniem doustnym trzech dawek clofarabiny wzięło udział 32 pacjentów [17].

Podawano 40mg/m²/d, 30mg/m²/d oraz 20mg/m²/d przez pięćdniwcyklachco4–8tygodni.Uzyskano43%odpowiedzi –CRu8pacjentów,HI(poprawahematologiczna–kompletna remisjabezspełnionegokryteriumwzrostuilościpłytekkrwi powyżej 100 tys.) – u 3 pacjentów. W badaniu II fazy NCT00422032(www.clinicaltrials.gov)wzięłoudział58pacjen- tów, w tym 28% z wtórnym MDS, zaś 60% było wcześniej leczonych lekami demetylującymi. Porównano w nim sku- tecznośćitoksycznośćdwóch dawekclofarabinypodawanej dożylnie[18].Stosowanodawki15mg/m²i30mg/m²ivprzez 5dni w cyklach 28-dniowych, aodsetek całkowitychodpo- wiedzi wyniósł odpowiednio 27% i24%. Jednak nawet przy niższychdawkach(15mg/m²)występowałagłębokamielosu- presjaiwynikającezniejinfekcje.Reasumując,dodzisiajnie ustalono,któryschemat,dawkaisposóbpodaniaclofarabiny są skuteczniejsze [18]. Ogólnie panuje trend do podawania dożylniejak najmniejszychdawekclofarabiny,abyzreduko- waćnasilenie działańniepożądanych[18].Jednaknaukowcy z MD Anderson Cancer Center sugerują, że dawka 10mg/m² dzienniemożebyć już nieskuteczna[18]. NatomiastSantini podkreśla, że clofarabina podawana doustnie jest lepiej tolerowana, a w wyniku jej zastosowaniauzyskano wysoki

odsetek odpowiedzi, wynoszący średnio 33% u pacjentów z MDS opornym na leczenie lekami demetylującymi [6].

Wgrudniu2012zakończyłosiębadanieIIfazyNCT00299156 (www.clinicaltrials.gov)zzastosowaniemdwóchdawekclofa- rabiny:10mgi20mgdoustnieprzez5dni,wynikiniezostały jeszczeopublikowane.

Prowadzone są badania z zastosowaniem clofarabiny w skojarzeniu z lekami o innym mechanizmie działania w grupiechorych na MDSwysokiego ryzyka. Obecnietrwa badanie drugiej fazy NCT01444742 (www.clinicaltrials.gov) z zastosowaniem clofarabiny w połączeniu z cytarabiną:

w indukcji–clofarabina15mg/m²ivw dniach1.–5.,cytara- bina 20mg 2 dziennie sc, w okresie 1.–7. dnia. Chorzy otrzymajądotrzechcykli indukującychkażdytrwający4–8 tygodni. Faza konsolidacji obejmie do dwunastu cykli w identycznych dawkach jak w indukcji, w dniach 1.–3.

wprzypadkuclofarabinyiv,1.–5.dlacytarabinysc.

Trwa także rekrutacja pajentów do badania II fazy NCT00903760 (www.clinicaltrials.gov) z zastosowaniem clo- farabinywskojarzeniuz decytabinąwleczeniuMDSwyso- kiegoryzyka.

Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC)

Do inhibitorów HDAC należą m.in. kwas walproinowy, vorinostat (SAHA), panobinostat (LBH-589), entinostat (MS- 275),mocetinostat(MGCD0103).Podobniejaklekidemetylu- jące wpływają one na mechanizmy epigenetyczne MDS, dlategoprzeprowadzonoszeregbadańpolegającychnasko- jarzeniu tych dwóch grup. Obecnie trwają badania II fazy NCT00313586 (www.clinicaltrials.gov)z zastosowaniemaza- cytydynyzetinostatem.ZakończyłysiętakżebadaniaIIfazy NCT00326170 (www.clinicaltrials.gov) azacytydyna+kwas walproinowy + ATRA.W badaniu wzięło udział34 pacjen- tów, uzyskano 64% odpowiedzi: CR u 12 pacjentów, CRp (kompletna remisja bez spełnionego kryterium wzrostu liczby płytek krwi >10010⁹/l) u 3pacjentów, BM (okreś- lonejakoliczbamieloblastówwszpikumniejszaniż5%bez spełnienia pozostałychkryteriówkompletnejremisjiwkrwi obwodowej:hemoglobina<11g/dl,płytkikrwi<10010⁹/l, neutrofile<110⁹/l)u7pacjentów.

Skojarzenie wyżejwymienionych lekównie spełniajed- nak pokładanych oczekiwań. [6]. Santini [6] sugeruje, że synergiczny efekt działania DMNT + HDAC jest odpowie- dzialny,conajwyżej,zaszybszeosiągnięciepoprawyhema- tologicznej. Najskuteczniejszym skojarzeniem, według niej, jestazacytydyna+vorinostat[6].WbadaniuIfazyuzyskano odsetekodpowiedziwynoszący64%[19].

Trwajątakżebadanianadzastosowaniempanobinostatu orazmocetinostatuwMDSwysokiegoryzykawmonoterapii orazskojarzeniu.

Inhibitory farnesyltransferazy (FTI)

Inhibitory farnesyltransferazy (FTI) hamują aktywacjęRAS, w ten sposób blokują szlak sygnałowy MAPK zawierający kinazy RAS/RAF/MEK/ERK. Protoonkogeny rodziny RAS są odpowiedzialne za regulację cyklu komórkowego i procesy

różnicowania.Obecność mutacjiKRASi NRASstwierdzasię u pacjentów z MDS. Obecnie trwają badania kliniczne nad zastosowaniem w leczeniu zespołów mielodysplastycznych dwóch FTI: tipifarnibu (R115777) i lonafarnibu (SCH66336).

WbadaniuIIfazyNCT00050154(www.clinicaltrials.gov)tipi- farnibotrzymywało82pacjentówwdawce300mg2dzien- nieprzez 21dniw 28-dniowymcyklu.Uzyskano 32%odpo- wiedzi,wtym12pacjentów(15%)uzyskałocałkowitąremisję, która trwała ok. 12,5 miesiąca. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: mielosupresja IV stopnia i zaburzenia neurologiczne [20]. W badaniach I i II fazy z lonafarnibem odsetek odpowiedzi wyniósł średnio 20–30%, obserwowano zaburzeniażołądkowo-jelitoweIII/IVstopnia[21].

Sorafenib

Sorafenib – inhibitor kinaz z rodziny RAF (RAF-1, BRAF) hamuje szlak sygnałowy RAF/MEK/ERK, ponadto blokuje receptory o aktywności kinaz tyrozynowych VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-b, c-KIT i FLT 3 (fms-like tyrosine kinase receptor-3)[22].MutacjaFLT3występujeuok33%pacjentów z ostrąbiałaczkąszpikową[23], w przypadku MDSdotyczy około 1% pacjentów[24]. W badaniu I fazy przeprowadzo- nym przez National Cancer Institute of Canada (NCIC) [22]

sorafenib otrzymywało 38 pacjentów ze wznową ostrej białaczki szpikowej i4chorych z nowo rozpoznanym MDS wysokiegoryzyka.Dawkęwstępną–100mg2dzienniepo podawanow 28-dniowym cyklu, w jednejgrupie w sposób ciągły,zaśw drugiejwdniach 1.–14. Dokonywanoeskalacji dawki popierwszym cyklu, jeśli nie wystąpiła toksyczność limitująca wielkość dawki leku (DLT), do 200mg 2 dz., następnie300mg2dz.i400mg2dz.Badaniewykazało, że najlepiej tolerowaną dawką była dawka 300mg 2 dziennie. W grupie pacjentów z AML uzyskano odsetek odpowiedziwynoszący3,8%,zaśudwóchpacjentówz MDS wystąpiłastabilizacjachoroby.ObecnietrwabadanieIIfazy NCT00510289(www.clinicaltrials.gov)zzastosowaniemsora- fenibu400mgdoustnie2xdziennieuchorychzMDS.

Leczenie skojarzone

Prowadzone są również liczne próby kliniczne oceniające terapie skojarzone w leczeniu MDS wysokiego ryzyka.

Zachęcającerezultaty uzyskano,stosującgemtuzumabozo- gamicyny (GO) w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu (ATO) orazazacytydynęzlenalidomidem[25–28].

Skojarzenie GO i ATO

GOjestpołączeniemkalicheamycynyzprzeciwciałemmono- klonalnymantyCD33.WbadaniuIIfazystosowanoGOiATO u18 pacjentówz MDSi12zAML. ATOpodawanow dawce 0,25mg/kgivprzez5dniw1.tygodniu,anastępniedwarazy w tygodniu w tej samej dawce iv (2.–12. tygodnia), zaś GO wdawce3mg/m²w8.dniu,przezdwacykle.Wprzypadku chorychz MDSwysokiegoryzyka uzyskano50%odpowiedzi (9pacjentów),wtymu3pacjentówPR,u6pacjentówHI[29].

Toskojarzeniemożestanowićrealnąstrategięleczeniacho- rych,uktórychniemainnychopcjiterapeutycznych.

Skojarzenie lenalidomidu i azacytydyny

Skojarzenie lenalidomidu z azacytydyną – leków o uzupełniającym się mechanizmie działania w leczeniu chorychnaMDSwysokiegoryzyka,wydajesiębyćpołącze- niemniosącymdużenadzieje,ponadtomożliwymdozasto- sowania w polskich warunkach. Do badania I/II fazy NCT00352001 (www.clinicaltrials.gov) włączono 36 pacjen- tów. Azacytydynę podawano w dawce 75mg/m² sc przez 5 dni, lenalidomid 10mg po przez 21 dni w cyklach 28-dniowych, maksymalnie do 7 cykli. Uzyskano odsetek odpowiedzi wynoszący 71%, CR u 44% (16 pacjentów), HI u 28% (10 pacjentów).Mediana czasu trwania CR wynosiła średnio 17 miesięcy.Leczeniebyło dobrze tolerowane, naj- częstszymi działaniami niepożądanymi III/IV stopnia była gorączkaneutropenicznaipowikłaniakardiologiczne[30].

Terapia celowana skierowana na spliceosomy

Yoshida i wsp. [31] po przebadaniu 221 pacjentów z MDS przedstawili cztery najczęstsze mutacje w genach kodują- cych białka tworzące spliceosomwystępujące w tej grupie chorych.NależądonichmutacjawSF3B1(splicingfactor3B1) występująca u 16,4% pacjentów, w SRSF2 (serine arginine – rich splicing factor 2) u 11,1%, w ZRSR2 (U2 small nuclear ribonucleoprotein auxillary factor 35 kDa subunit-related protein 2)u11,1%orazwU2AF1(U2smallnuclearRNAauxillaryfactor 1)u5,4%[31].Patomechanizmwpływuzmutowanychgenów naproces,,splicingu’’wMDSniezostałdotychczaspoznany, jednakprzypuszcza się,że możedochodzić dodysregulacji w szlakach apoptozy [33]. Ponadto wykazano, że mutacja SF3B1 występuje u pacjentów z MDS z pierścieniowatymi sideroblastamiistanowikorzystnyczynnikrokowniczy[32].

Mutacja SRSF2związana jestz niekorzystnym rokowaniem [32]. Obecnie trwają badania nad terapią celowaną skiero- wanąna spliceosomy,która byćmożew przyszłościbędzie stanowiłaopcjęlecznicządlachorychzMDS.Wfaziebadań znajdują się inhibitory SP3B: FR901464 – wyizolowany z bakteriiPaseudomonassp. ijegotrzyanalogi:meayamycin, meayamycin B, spliceostatin A, ponadto herboxidiene (GEX1A),pladienolide,E7107,sudemycins[33,34].

PatomechanizmMDSjestzłożonyiniedokońcapoznany.

Do tej pory ustalono, że jest to wielostopniowy proces, w którymistotne znaczenieodgrywająmutacje somatyczne w komórce macierzystej pnia prowadzące do powstania nieprawidłowych klonów komórkowych cechujących się zaburzeniami dojrzewania i różnicowania [2]. Do rozwoju choroby przyczyniająsięnieprawidłowościw obrębiemikro- środowiskaszpiku:nadmiernewytwarzaniecytokinprozapal- nych,zaburzeniaapoptozy,nasilonaangiogeneza[2].Zmiany cytogenetycznewystępująw 30–50%pierwotnychMDSi80–

90%wtórnychMDSistanowiąistotnyczynnikprognostyczny [2]. Znaczenie wykrywalnychzmian molekularnych, doktó- rych należą mutacje genów:TP53, TET2, ASXL1,EVI1, JAK2, RUNX1,EZH2,NRAS,KRAS,CBL,ETV6,IDH1,IDH2,DNMT3A,

TabelaI–ObecnieprowadzonebadanianadleczeniemcelowanymwMDSwysokiegoryzykanapodstawiewymienionego piśmiennictwa

TableI–Currentresearchonthetreatmenttargetedathigh-riskMDSonthebasisoftheaforementionedliterature

Lek Mechanizmdziałania Uwagi

Rigosertib;ON01910 -inhibitorwielukinazbiałkowych–Polo-1kinazy (PLK1),3-kinazyfosfatydyloinozytolu(PI3K), serynowo-treoninowejkinazybiałkowejAKT(AKT kinazy)ikinazaktywowanychmitogenami(MAPK) –prowadzidozahamowaniakomórekwfazieG2/M cyklukomórkowego;

-powodującsupresjęszlakówsygnałowychPI3K/

Akt/mTOR/eIF4E-BP,obniżaekspresjęcyklinyD1w komórkachCD34+,modulującdziałaniePLK1, zmniejszaaktywnośćbiałekpro-mitotycznych– CC25,CDK/CyclinB;

-hamujetranslacjęprotoonkogenuc-myc;

sugerujesięjegowybiórcząaktywnośćupacjen- tówzMDSztrisomią8orazdużąskuteczność wprzypadkuchorychzMDSznadekspresjąbiałka c-mycorazcyklinyD1;

Sapacytabina;CS-682 -doustnyanalogdeoksycytydyny,lekcytostatyczny zgrupyantymetabolitówpirymidynowych;

-jejaktywnymskładnikiemjestCNDAC(2-C-cyano- 2-deoxy-beta-D-arabino-pentofuranosylcytozyna), warunkujeonwyjątkowymechanizmdziałania.Po wbudowaniudoDNAsilnewłaściwości

elektrofilowegrupycyjanowejpowodują rearanżacjenukleotydów,coskutkuje

jednoniciowympęknięciemDNA,aprzykolejnym cyklureplikacjirozerwaniemłańcuchaDNAi śmierciąkomórki;

Clofarabina -analogdeoksyadenozyny,dostępnywformie doustnejidożylnej,lekcytostatycznyzgrupy antymetabolitówpurynowych;

-hamujeprocesyreplikacjiinaprawyDNA,hamuje aktywnośćreduktazyrybonukleotydowejoraz zmieniaprzepuszczalnośćbłonmitochondrialnych prowadzącdoapoptozy;

-wstrukturzechemicznejróżnisięodkladrybiny obecnościąatomufluoru,coumożliwiajejlepsze wchłanianiepopodaniudoustnym

-dotychczasnieustalono,któryschemat,dawka isposóbpodaniaclofarabinysąskuteczniejsze;

-panujetrenddopodawaniadożylniejak najmniejszychdawekclofarabiny,abyzredu- kowaćnasileniedziałańniepożądanych,jednak naukowcyzMDAndersonCancerCentersuge- rują,żedawka10mg/m²dzienniemożebyćjuż nieskuteczna;

-prowadzonesąbadaniazzastosowaniem clofarabinywskojarzeniuzcytarabiną(IIfazy) orazdecytabiną(IIfazy);

Inhibitorydeacetylazy histonowej(HDAC) kwaswalproinowy vorinostat;SAHA panobinostat;LBH-589 etinostat;MS-275 mocetinostat;MGCD0103

lekiepigenetyczne,inhibitorydeacetylazy histonowej;

-prowadzonesąlicznepróbykliniczneoceniające terapieskojarzoneDMNTiHDAC;jednakto skojarzenieniespełniapokładanychoczekiwań;

-SantiniV.sugeruje,żesynergicznyefektdziała- niaDMNT+HDACjestodpowiedzialny,co najwyżej,zaszybszeosiągnięciepoprawyhe- matologicznej;najskuteczniejszymskojarze- niem,wedługniejjestazacytydyna+vorinostat;

Inhibitory

farnesyltransferazy(FTI) tipifarnib;R115777 lonafarnib;SCH66336

-inhibitoryfarnesyltransferazyhamująaktywację RAS,wtensposóbblokująszlaksygnałowyMAPK zawierającykinazyRAS/RAF/MEK/ERK;

Sorafenib -inhibitorkinazzrodzinyRAF(RAF-1,BRAF), hamujeszlaksygnałowyRAF/MEK/ERK;

-blokujereceptoryoaktywnościkinaz

tyrozynowychVEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-beta,c- KITiFLT3(fms-liketyrosinekinasereceptor-3);

Inhibitorysplicingfactor3B1 FR901464ijegotrzyanalogi:

meayamycin,meayamycin B,spliceostatinA herboxidiene;GEX1A pladienolide

terapiacelowanaskierowananaspliceosomy, patomechanizmwpływuzmutowanychgenówna proces,,splicingu’’wMDSniezostałdotychczas poznany,jednakprzypuszczasię,żemożedochodzić dodysregulacjiwszlakachapoptozy;

mutacjaSF3B1występujeupacjentówzMDS zpierścieniowatymisideroblastamiistanowi korzystnyczynnikrokowniczy;

Skojarzenielenalidomidu iazacytydyny

-wydajesiębyćpołączeniemniosącymduże nadzieje,ponadtomożliwymdozastosowania wpolskichwarunkach;

-skojarzeniejestskuteczneidobrzetolerowane;

niezostałoostateczniewyjaśnione[2].Dokładnezrozumienie patogenezy choroby, którą charakteryzuje heterogenność cytogenetyczna i molekularna,warunkuje poprawę efektów jej leczenia. Z tego względu konieczne są dalsze badania.

ZuwaginaniezadowalającewynikileczeniaMDSzapomocą konwencjonalnejchemioterapiipriorytetstanowistworzenie leczenia celowanego – monoterapii lub terapii skojarzonej.

Szansę na najszybsze zastosowanie w leczeniu MDS wyso- kiego ryzyka mają rigosertib, sapacytabina, clofarabina [6]

(Tab.I).

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SloandEM.Myelodysplasticsyndromes:introduction.

SeminHematol2008;45:1–2.

[2] Dwilewicz-TrojaczekJ,MądryK.Zespoły

mielodysplastyczne. W:DmoszyńskaA,red.Wielka InternaHematologia.Warszawa:MedicalTribunePolska;

2011.p.398–416.

[3] FenauxP,MuftiG,Hellstrom-LindbergE,etal.Efficacyof azacitidinecomparedwiththatofconventionalcare regimentsinthetreatmentofhigher-riskmyelodysplastc syndromes:Arandomised,open-label,phaseIIIstudy.

LancetOncol2009;10:223–232.

[4] JabbourE,Garcia-ManeroG,BattyN,etal.Outcomeof patientswithmyelodysplasticsyndromeafterfailureof decytabinetheraphy.Cancer2010;116:3830–3834.

[5] Garcia-ManeroG,FenauxP.Hypomethylatingagentsand othernovelstrategiesinmyelodysplasticsyndrome.

JournalofClinicalOncology2011;29:516–523.

[6] SantiniV.Noveltherapeuticstrategies:hypomethylating agentsandbeyond.HematologyAmSocHematolEduc Program2012;65–73.

[7] PrasadA,ParkIW,AllenH,etal.Styrylsulfoniccompounds inhibittranslationofcyclinD1inmantlecelllymphoma cells.Oncogene2009;28:1518–1528.

[8] EconomopoulouC,PappaV,PapageorgiouS,etal.Cellcycle andapoptosisregulatorygeneexpressioninthebone marrowofpatientswithdenovomyelodysplastic syndrome(MDS).AnnHematol2010;89:349–358.

[9] HaaseD,GermingU,SchanzJ,etal.Newinsightsintothe prognosticimpactofthekaryotypeinMDSandcorrelation withsubtypes:evidencefromacoredatasetof2124 patients.Blood2007;110:4385–4395.

[10] SchochC,KohlmannA,DugasM,etal.Genomicgainsand lossesinfluenceexpressionlevelsofgeneslocatedwithin theaffectedregions:astudyonacutemyeloidleukemias withtrisomy8,11,or13,monosomy7,ordeletion5q.

Leukemia2005;19:1224–1228.

[11] SaberwalG,BroderickE,JanssenI,etal.Involvementof cyclinD1andE2F1inintramedullaryapoptosisin myelodysplasticsyndromes.JHematotherStemCellRes 2003;12:443–450.

[12] JaroslavP,MartinaH,JiriS,etal.ExpressionofcyclinsD1, D2,andD3andKi-67inleukemia.LeukLymphoma 2005;46:1605–1612.

[13] OlnesM,ShenoyA,WeinsteinB,etal.Directedtheraphyfor patientwithmielodysplasticsyndromebysuppressionof cyclinD1withON01910.Na.LeukemiaResearch

2012;36:982–989.

[14] SeetharamM,FanA,TranM,etal.Treatmentofhigherrisk myelodysplasticsyndromepatientsunresponsiveto hypomethylatingagentswitON01910.Na.Leukemia Research2012;36:98–103.

[15] KantarjianH,Garcia-ManeroG,O'BrienS,etal.PhaseI clinicalandpharmacokineticstudyoforalsapacitabinein patientswithacuteleukemiaandmyelodysplastic syndrome.JournalofClinicalOncology2010;28(2):285–291.

[16] Garcia-ManeroG,LugerS,VenugopalP,etal.Arandomized phase2studyofsapacitabine,anoralnucleosideanalogue, inolderpatientswithMDSRefractorytohypomethylating agents[abstract].Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts) 2010;116(21):1857.

[17] FaderlS,Garcia-ManeroG,EstrovZ,etal.Oralclofarabine inthetreatmentofpatientswithhigher-risk

myelodysplasticsyndrome.JournalofClinicalOncology 2010;28:2755–2760.

[18] FaderlS,Garcia-ManeroG,JabbourE,etal.Randomized studyof2doselevelsofintravenousclofarabineinthe treatmentofpatientswithhigher-riskmyelodysplastic syndrome.Cancer2012;118(3):722–728.

[19] OrnsteinMC,SekeresMA.Combinationstrategiesin myelodysplasticsyndromes.IntJHematol2012;95(1):26–33.

[20] FenauxP,RazaA,MuftiGJ,etal.Amulticenterphase2 studyofthefarnesyltransferaseinhibitortipifarnibin intermediate-tohigh-riskmyelodysplasticsyndrome.

Blood2007;109(10):4158–4163.

[21] FeldmanEJ,CortesJ,DeAngeloDJ,etal.Ontheuseof lonafarnibinmyelodysplasticsyndromeandchronic myelomonocyticleukemia.Leukemia2008;22(9):1707–1711.

[22] ArandomizedphaseIclinicalandbiologicstudyoftwo schedulesofsorafenibinpatientswithmyelodysplastic syndromeoracutemyeloidleukemia:aNCICClinicalTrials GroupStudy.LeukemiaandLymphoma2010;51(2):

252–260.

[23] WilhelmSM,CarterC,TangL,etal.Sorafenibexhibits broadspectrumoralantitumoractivityandtargetstheRAF/

MEK/ERKpathwayandreceptortyrosinekinasesinvolved intumorprogressionandangiogenesis.CancerRes 2004;64:7099–7109.

[24] DavenN,StratiP,JabbourE,etal.FLT3mutationsin myelodysplasticsyndromeandchronicmyelomonocytic leukemia.AmJHematol2013;88(1):56–59.

[25] AppelbaumF.Antibody-targetedtherapyformyeloid leukemia.SeminHematol1999;36(4suppl6):2–8.

[26] LeithCP,KopeckyKJ,GodwinJ,etal.Acutemyeloid leukemiaintheelderly:assessmentofmultidrugresistance (MDR1)andcytogeneticsdistinguishesbiologicsubgroups withremarkablydistinctresponsestostandard

chemotherapy.ASouthwestOncologyGroupstudy.Blood 1997;89:3323–3329.

[27] RossiG,PelizzariAM,BellottiD,TonelliM,BarlatiS.

Cytogeneticanalogybetweenmyelodysplasticsyndrome andacutemyeloidleukemiaofelderlypatients.Leukemia 2000;14:636–641.

[28] HaaseD,GermingU,SchanzJ,etal.Newinsightsintothe prognosticimpactofthekaryotypeinMDSandcorrelation withsubtypes:evidencefromacoredatasetof2124 patients.Blood2007;110:4385–4395.

[29] SekeresM,MaciejewskiJ,ErbaH,etal.Aphase2studyof combinationtherapywitharsenictrioxideand

gemtuzumabozogamicininpatientswithmyelodysplastic syndromesorsecondaryacuteleukemia.Cancer2011;117 (6):1253–1261.

[30] SekeresM,TiuR,KomrokiiR,etal.Phase2studyofthe lenalidomideandazacitidinecombinationinpatientswith

higher–riskmyelodysplasticsyndromes.Blood2012;120 (25):4945–4951.

[31] YoshibaK,SanadaM,ShiraishiY,etal.Frequentpathway mutationsofsplicingmachineryinmyelodysplasia.Nature 2011;478(7367):64–69.

[32] MakishimaH,VisconteV,SakaguchiH,etal.

Mutationsinthespliceosomemachinery,anoveland ubiquituspathwayinleukemogenesis.Blood2012;119(14):

3203–3210.

[33] VisconteV,MakishimaH,MaciejewskiJ,TiuR.Emerging rolesofthespliceosomalmachineryinmyelodysplastic syndromesandotherhematologicaldisorders.Leukemia 2012;26:2447–2454.

[34] TholF,KadeS,SchlarmannC,etal.Frequencyand prognosticimpactofmutationsinSRSF2,U2AF1,and ZRSR2inpatientswithmyelodysplasticsyndromes.Blood 2012;119(15):3578–3584.