Praca oryginalna/Original research article
Skuteczność liposomalnej cytarabiny w leczeniu pierwotnego i wtórnego zaj ęcia o środkowego uk ładu nerwowego w przebiegu ch łoniaków
nieziarniczych – ocena retrospektywna pacjentów leczonych w Klinice Hematologii UJ CM
Ef ficiency of liposomal cytarabine in the treatment of primary and secondary central nervous system involvement in non-Hodgkin lymphoma – a retrospective case series from Department of Haematology, Jagiellonian University
Monika D ługosz-Danecka, Wojciech Jurczak *, Katarzyna Krawczyk, Agnieszka Giza, Aleksander B. Skotnicki
KatedraiKlinikaHematologiiUJCMwKrakowie,Kierownik:prof.drhab.med.AleksanderB.Skotnicki,Kraków,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:27.07.2013 Zaakceptowano:11.09.2013 Dostępneonline:20.09.2013
Słowakluczowe:
liposomalnacytarabina
leczeniedokanałowe
chłoniakcentralnegoukładu nerwowego
Keywords:
Liposomalcytarabine
Intrathecaltreatment
Central nervous system lympho- ma
abstract
Intrathecally-administeredliposomalcytarabine(DepoCyte–slow releaseformula)isan efficientwayoftreatmentinprimaryandsecondarycentralnervoussystem(CNS)involve- mentinpatientswithnon-Hodgkinlymphoma. Thirty-sixpatientswithCNSlymphoma wereanalyzed.Medianagewas48years(18–73).Therewere18malesand18females.
In patientswithlymphoma infiltrationscircumscribed to cerebro-spinalfluid,intra- thecalliposomalcytarabinealoneallowedfor100%responses,withconcomitantimpro- vementof performance status (asassessed by Karnofsky score). None ofthe patients relapsedinCNSwithinanaverageobservationtimeof28months.
Intrathecal liposomal cytarabine combined with whole brain radiotherapy or/and CNS-penetratingchemotherapy allowedtoobtain85.7%cytologicalresponses (90.9%in patientswith primaryCNS lymphoma): 50%CR and 28.6%PR.Patient's general status improvedin50%ofpatients.
The treatmentwas welltolerated. Mostof theassociated adverseevents (AE)were mildandmoderate(grade1–2accordingtoCTCAE);only5.6%ofAEwereconsideredas severe.Headachewasthemostcommoncomplication;whereascaudaequinasyndrome was considered as potentially the most dangerouscondition. Transient cauda equina syndromewasobservedin1patient(2.8%ofallAEs).
©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiUJCM,ul.Kopernika17,30-054Krakow,Polska.Tel.:+48602338290.
Adresemail:Wojciech.Jurczak@lymphoma.pl(W.Jurczak).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.09.004
Wstęp
Chłoniaki nieziarnicze(NHL)są zróżnicowaną grupąnowo- tworówukładulimfatycznego,którychrokowaniezależyod stadium zaawansowania, dynamiki procesu, oporności na leczenieiinnychczynników ryzyka.Zajęcie układunerwo- wegojestjednakzawszepoważnąkomplikacją,zagrażającą zdrowiuiżyciuchorych.Możeonomiećcharakterpierwot- ny (pierwotny chłoniak centralnego systemu nerwowego, primarycentral nervous systemlymphoma; PCNSL) lub wtórny (secondary central nervous system lymphoma; SCNSL), jako naciek towarzyszący chorobie systemowej, najczęściej w przebieguchłoniakównieziarniczycho wyższym stopniu złośliwości.
WtórnezajęcieCNS,rozpoznawane częściejwe wznowie procesu,wiążesięzezłymrokowaniem– średniaprzeżycia 2–6 miesięcy, jedynie2–25%chorychżyje wrokpopotwier- dzeniu rozpoznania [1–3]. PCNSL jest rzadkim wariantem lokalizacjipozawęzłowej,histopatologicznieodpowiadającym w95%przypadkówchłoniakowirozlanemuz dużychkomó- rek B [4]. U większości chorych można stwierdzić dobrze ograniczonynaciekmózgu,najczęściejzlokalizowanywciele modzelowatymizwojachpodstawnych,choćwczęściprzy- padkównaciekma charakterrozlany, niewidoczny w bada- niach obrazowych. Co trzeci przypadek przebiega z rów- noczesnymnaciekiemoponmózgowo-rdzeniowych[5].Roko- wanie PCNSL jest jedynie nieznacznie lepsze od wtórnego zajęcia układu nerwowego. Ryzyko nacieku CNS związane jest głównie z typem histologicznym chłoniaka: waha się wgranicachodmniejniż3%wformachindolentnych,przez 2–10%wpodtypachagresywnychjakDLBCL(chłoniakrozlany zdużychkomórekB),dookoło30%wchłoniakuBurkitta[6]
ichłoniakachlimfoblastycznych [6].Wykazano większą czę- stośćwystępowaniaSCNSLuchorychznowotworowymzaję- ciem jąder [7–9], oczodołów, zatok przynosowych, szpiku, kręgosłupa [8, 10, 11] oraz węzłów chłonnych zaotrzewno- wych, o dużym prawdopodobieństwie nacieków parawerte- bralnych [10, 12]. Do pozostałych czynników ryzyka zajęcia CNSwprzebieguchłoniakównieziarniczychzaliczamytakże:
wysoki stopień zaawansowania klinicznego wg klasyfikacji zAnnArbor,podwyższonypoziomdehydrogenazymleczano- wej (LDH) i wysoki IPI (Międzynarodowy Wskaźnik Progno- styczny, International Prognostic Score). Ryzyko zajęcia CNS u pacjentów z DLBCL wysokiego ryzyka (IPI>2) oceniano wniektórychpracachnawetna26%[13].
Zajęcie CNS może w początkowej fazie przebiegać bez- objawowolubz objawamineurologicznymi.Symptomatolo- giaobejmujenajczęściejbólgłowy,zaburzeniazachowania, objawyporażenianerwówczaszkowych,objawyobwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej, zaburzenia równowagi, drgawkii śpiączkę. Kluczowym badaniem w ustaleniuroz- poznania jest ocena cytomorfologiczna PMR. Wykazanie w nim obecności komórek nowotworowych świadczy o zajęciu CNS. W przypadku obecności wyłącznie zmian miąższowych wynik badania PMR może być negatywny.
Wtakiej sytuacjinależywykonaćbadaniaobrazowe. Nieza- leżnie od podtypu choroby obecność typowych objawów neurologicznych w skojarzeniu z obrazem CT lub MRI niektórzyautorzyuznajązawystarczającą[14].
Leczenie zajęcia CNSw przebiegu chłoniakównieziarni- czych powinno opierać się na wysokich, penetrujących przezbarierękrew–mózgdawkachcytostatyków[15].
Alternatywą u starszychpacjentów możebyć radiotera- pia mózgu (WBRT) [1, 15] i/lub podawanie dokanałowe metotreksatu-antymetabolitu, antywitaminy kwasu folio- wego (MTX) lub arabinozydu cytozyny – modyfikowanego nukleozydu,antymetabolitucytozyny(cytarabina,Ara-C).
Liposomalnapostaćcytarabiny(DepoCyte,Mundipharma International Limited), przeznaczona do bezpośredniego podawania do płynu mózgowo-rdzeniowego, pozwala na długotrwałe uwalnianie cytarabiny. W przypadku leków z grupy antymetabolitów,działających specyficznie nacykl komórkowy, długość ekspozycji komórek nowotworowych nastężeniacytotoksycznelekuwarunkujejegoskuteczność.
Liposomalna postać – formuła o powolnym uwalnianiu, zapewnia optymalnestężenieterapeutyczne wpłyniemóz- gowo-rdzeniowymprzezprzynajmniej14dni pojednorazo- wympodaniu[16–18].
Materiał i metody
W ciągu ostatnich 7 lat (2006–2013) w Klinice Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie leczono 36 chorych z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego, z zajęciem CNS, stosując liposomalną postać cytarabiny (DepoCyte). We wszystkich przypadkach rozpoznanie chłoniaka zostało po- stawionenapodstawiebadaniahistopatologicznego,zgodnie zklasyfikacjąchłoniakówwgWHOz2008roku.Pierwotnelub wtórnezajęcieCNSzdiagnozowanow oparciuoocenęcyto- morfologiczną PMR i wykazanie obecności w nim komórek nowotworowych (n=8) lubpotwierdzenienacieku chłoniaka w CNS poprzez badanie neurologiczne i badania obrazowe (CT,MRI)i/lubpleocytozęwPMR(n=28).
Dla celów analizy, pacjentów podzielono w dwie pod- grupy:
A. (n=8) z potwierdzoną chorobą systemową oraz istotną pleocytozą w płynie mózgowo-rdzeniowym definiowaną jako >15 komórek/ul, bez objawów neurologicznych, nieprawidłowościw badaniuneurologicznymczy jakich- kolwiek zmian w wykonanych badaniach obrazowych mózgu (wartość cytozy > 15 komórek/ml przyjęto ze względu na ograniczoną czułość badania cytologicznego PMR, abywykluczyć w analizieprzypadkiz wartościami fałszywiedodatnimi),
B.(n=28) z pierwotnym lub wtórnym zajęciem CNS, roz- poznanym u wszystkich chorych na podstawie niepra- widłowości w badaniu neurologicznym, potwierdzonym zmianamipatologicznymiwbadaniachobrazowych i/lub istotną pleocytoząw płyniemózgowo-rdzeniowym,oce- nianą w momencie diagnostyki zmian w CNS. W tej podgrupie, opróczbadanianeurologicznego, u5chorych podstawą rozpoznania nacieczenia CNS było badanie cytomorfologiczne osadu PMR,u 4 – badania obrazowe, ukolejnych19–badaniaobrazoweibadanie osaduPMR łącznie. Nie rozpoznawano zajęcia CNS wyłącznie na podstawieodchyleńwbadaniuneurologicznym.
Liposomalnącytarabinęstosowanodokanałowowdawce 50mg co 2 lub 3 tygodnie. Średnia liczba wykonanych
u jednego pacjenta iniekcji dokanałowych wyniosła 4,6 (zakres2–8).Wcelupoprawytolerancjiizmniejszenialiczby efektów działań niepożądanych lek był podawany poadek- watnymnawodnieniu,wrazzdoustnymlubdożylnymzasto- sowaniem kortykosteroidów, z zachowaniem przynajmniej 6godzinnegookresuleżeniapowykonanejpunkcjilędźwio- wej, bez unoszenia głowy. Chorzy, u których stosowano schematy chemioterapii R-CHOP14, R-CHOP21 lub ESHAP, otrzymywalidawkisterydówzgodniezprotokołem.Pozostali leczenibyliprzez5dnideksametazonemwłącznejdobowej dawce 12–24mg. Pobrany każdorazowo do badania płyn mózgowo-rdzeniowypoddawanoanaliziecytologicznejibio- chemicznej. Jeśli pleocytoza była istotna klinicznie, tj. 15 komórek/ml PMR, dodatkowo weryfikowano obraz cytolo- gicznydlapotwierdzenia,żesątokomórkichłoniakowe,anie krwinkiczerwone,artefaktyczycząsteczkiliposomalnejcyta- rabiny (błędnie uznawane za komórki przez automatyczne analizatory).Wlatach2006–2012niewykonywano rutynowo badaniacytometrycznegopłynumózgowo-rdzeniowego,obec- nieuważanegozametodęreferencyjną.
Oprócz podawanej dokanałowo liposomalnej postaci cytarabiny,chorzy poddawani bylisystemowejchemiotera- pii. W podgrupieA stosowano cytostatyki w dawkachnie- penetrującychdoCNS(R-CHOP,R-FC)(Tab. I). Wpodgrupie B chorzy otrzymali cykle chemioterapii niskodawkowanej lub wysokodawkowanej z zastosowaniem dawekcytostaty- ków penetrujących do CNS – R-CODOX-M/R-IVAC, ESHAP, RHAD(Tab.I).
Pacjentów,którzynieuzyskalicałkowitejremisjipomimo stosowania leczenia cytostatycznego, poddano radioterapii mózgowiawdawce30–40Gy (WBRT).Wprzypadkachopor- nychnaleczeniepodejmowanopróbęjegodalszejintensyfi- kacji ze wsparciem ASCT (autologicznego przeszczepienia komórekmacierzystych).W4przypadkachstanchorychlub ichprzedwczesny zgonuniemożliwiłpoddanie ichWBRT – stosowano u nich jedynie niskodawkowaną chemioterapię systemowąidokanałowoliposomalnącytarabinę.
Do rutynowej oceny pacjentów należały: badanie fizy- kalnez uwzględnieniembadanianeurologicznego, morfolo- giakrwi obwodowej,badaniabiochemiczne zocenąaktyw- nościdehydrogenazymleczanowej(LDH)orazbadaniaobra- zowe (tomografia komputerowa – CT lub rezonans mag- netyczny–MRI),którewykonywanebyływcelupotwierdze- niarozległościzajęciatkankimózgowejioponupacjentów z klinicznie istotnąpleocytozą w płyniemózgowo-rdzenio- wymlubobjawamineurologicznymi.
Dla potwierdzenia odpowiedzi na leczenie wykorzysty- wano:ocenęodpowiedzicytologicznej,definiowanejpoprzez uzyskanie dwukrotnie z rzędu ujemnychwyników badania cytomorfologicznego osadu PMR, badanie neurologiczne (ustąpienieobjawówświadczącychoogniskowymuszkodze- niu CNS i objawów oponowych) oraz badania obrazowe (regresja zmian w badaniu CT lub MRI) [19]. Ponadto oceniano PFS (czas od pierwszego dokanałowego podania liposomalnej cytarabiny do zgonu, progresji choroby lub nawrotu choroby) i OS (czas od pierwszego dokanałowego podania liposomalnej postaci cytarabiny do śmierci lub ostatniej obserwacji). Stan czynnościowy chorych opisano zapomocąskaliKarnofsky'ego.
Wtrakciedokanałowejterapiiliposomalnąpostaciącytara- binyocenianoczęstość,rodzajorazstopieńciężkościzdarzeń niepożądanych (AE; adverse event), wg 5-stopniowej skali, zgodnie z wersją 4.0 CTCAE (Common Terminology Criteria for AdverseEventsoftheNationalCancerInstitute),gdziedefiniowano je jako: 1 – łagodne, 2 – umiarkowane, 3 – ciężkie, 4 – zagrażające życiu, 5–śmierć wskutek zdarzenianiepożąda- nego.Analizowanoobjawymogąceświadczyćopodrażnieniu opon mózgowo-rdzeniowych, takie jak: ból głowy, zawroty głowy,nudności,wymioty, gorączkę, deficyty neurologiczne.
Gorączkę definiowano jako podwyższenietemperaturyciała, mierzonej pod pachą, większe bądź równe 388C. Ból głowy ocenianopodkątemzwiązkuzwykonanymzabiegiempunkcji lędźwiowej (zespół popunkcyjny), jak i z podaniem leku.
TabelaI–Schematychemioterapiisystemowej TableI–Coursesofsystemicchemotherapy Nazwacyklu Dawkicytostatyków Schematychemioterapii–zzastosowaniemcytostatyków,
wdawkachniepenetrującychdoCNS R-CHOP21 rituksimab375mg/mi.v.d0
cyklofosfamid750mg/m2i.v.d1.
doksorubicyna50mg/m2i.v.d1.
winkrystyna1,4mg/m2(max.2mg)i.v.d1.
prednizon100mg/m2p.o.d1.–5.
co21dni(6–8cykli) R-CHOP14 rituksimab375mg/m2i.v.d0
cyklofosfamid750mg/m2i.v.d1.
doksorubicyna50mg/m2i.v.d1.
winkrystyna1,4mg/m2(max.2mg)i.v.d1.
prednizon100mg/m2p.o.d1.–5.
co14dni(6–8cykli) R-CVP rituksimab375mg/m2i.v.d0
cyklofosfamid750mg/m2i.v.d1.
winkrystyna1,4mg/m2(max.2mg)i.v.d1.
prednizon100mg/m2p.o.d1.–5.
co21dni(8cykli) R-FC rituksimab375mgi.v.d0
fludarabina25mg/m2i.v.d1.–3.
cyklofosfamid250mg/m2i.v.d1.–3.
co28dni(6cykli)
Schematychemioterapii–zzastosowaniemcytostatyków, wdawkachpenetrującychdoCNS
ESHAP etopozyd60mg/m2i.v.d1.–4.
cisplatyna25mg/m2d1.–4.
metyloprednizolon500mg/m2i.v.d1.–4.
cytarabina2000mg/m2i.v.d5.
RHAD rituksimab375mg/m2i.v.d1.
cytarabina23000mg/m2i.v.d2.–3.
R-IVAC rituksimab375mg/m2i.v.d0 ifosfamid1500mg/m2i.v.d1.–5.
mesna360mg/m2i.v.d1.–5.
etopozyd60mg/m2i.v.d1.–5.
cytarabina22000mg/m2i.v.d1.–2.
R-CODOXM rituksimab375mg/m2i.v.d0 cyklofosfamid800mg/m2i.v.d1.
cyklofosfamid200mg/m2i.v.d2.–5.
winkrystyna1,6mg/m2i.v.(max.2mg)d1.,8.
doksorubicyna40mg/m2i.v.d1.
cytarabina70mg/m2i.v.d1.,3.
metotreksat6720mg/m2i.v.d10.
ProtokółNordycki R-CHOP/RHAD
R-CHOP/R-HAD/R-CHOP/R-HADco21dni
Zespółpopunkcyjny(ZP)toczęstepowikłaniediagnostycznego nakłucialędźwiowego,ajegogłównąprzyczynąjest mecha- niczne uszkodzenie opony twardej w miejscu nakłucia, co powoduje wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego i w konsek- wencji obniżenie ciśnienia śródczaszkowego, skutkującego bólami głowy. Wykonując punkcję lędźwiową, zwracano uwagę na: adekwatne nawodnienie chorego zmniejszające ryzyko niepowodzenia procedury, stosowanie atraumatycz- nychigieł punkcyjnych o małej średnicy, ustawionychprzy wkłuciu skosem w kierunku równoległym do długiej osi kręgosłupa, długi okres poziomego ułożeniachorego popo- daniu leku (obligatoryjnie 4–8 godzin, wobec wykonywania zabiegów w godzinach popołudniowych, wydłużony de facto o okres snu w nocy) czy wreszcie stosowanie w kolejnych dniach sterydów zmniejszające prawdopodobieństwo asep- tycznegopodrażnieniaopon.Analizowanoobjawysugerujące zapalenie pajęczynówki (ból głowy, nudności, wymioty, gorączka, sztywność karku, ból pleców, odczyn oponowy, drgawki, zaburzenia świadomości, wodogłowie), mielopatię rdzeniową oraz neuropatię obwodowego układu nerwowego (ból w okolicy odcinka L-S kręgosłupa promieniujący do pośladka, tylnej powierzchni uda i/lub łydki, drętwienie i przeczulica pośladków oraz kończyn dolnych, trudności z utrzymaniem moczu i kału) określane jako zespół ogona końskiego[21].
Obliczenia statystyczne (statystyka opisowa, krzywe przeżyciametodąKaplana-Meiera)wykonano, stosującpro- gramStatistica10.0.
WpodgrupieAanalizowano8pacjentówzpotwierdzoną chorobą systemowąoraz klinicznieistotną pleocytozą PMR (średnia liczba limfocytów 38/ml, zakres 15–164/ml), bez towarzyszących objawów neurologicznych oraz zmian w centralnym układzie nerwowym uwidocznionych w ba- daniachobrazowych.Podgrupa B liczyła 28chorych z pier- wotnymlub wtórnymzajęciem centralnegoukładu nerwo- wego, z czego u 11 z nich (39,3%) stwierdzono izolowane pierwotnezajęcieCNS, au kolejnych17 (47,2%)systemową chorobęzwtórnymnaciekiemCNS.ZajęcieCNSstwierdzono
u28(77,8%)pacjentówprzyrozpoznaniu(87,5%wpodgrupie A, 75% w podgrupie B), u 8 we wznowie procesu (12,5%
w podgrupie A, 25% w podgrupie B). Dane demograficzne i charakterystykę grup podsumowano w tabeli II. Połowę badanejpopulacjistanowilimężczyźni,połowękobiety,śred- nia wieku wynosiła 48 lat (18–73). Najczęstszym podtypem histopatologicznym byłchłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) stanowiący 50% rozpoznań (75% w podgrupie Aoraz42,9%wpodgrupieB).
Wyniki
Ocenaskutecznościleczenia
W podgrupie A (n=8), pleocytozę – przy braku objawów neurologicznychizmianpatologicznych wbadaniachobra- zowych – traktowano jako pierwsze stadium zajęcia CNS.
Pacjentów tych leczono immunochemioterapią systemową (7/8 chorych wg schematu R-CHOP, w 1 przypadku R-FC), stosując cytostatyki w dawkach niepenetrujących przez barierę krew–mózg. Liposomalna cytarabina, stosowana co 2–3tygodniwdawce50mgwdrugimdniucyklisystemowej immunochemioterapii,byłautychchorychjedynym lekiem działającymna komórkinowotworowe w płynie mózgowo- -rdzeniowym.Uwszystkichpacjentówuzyskanonormaliza- cję wartości cytozy w PMR (100% odpowiedzi naleczenie).
Nie oceniano mediany OS czy PFS, ponieważ po średnim okresie obserwacji 22 miesięcy (zakres 6–32) nie obserwo- wano w tej podgrupie progresji choroby podstawowej ani zgonów.Uwszystkichchorychstopieńsprawnościoceniany wgskaliKarnofsky'egouległpoprawie.
ChorymzpodgrupyB(n=28)liposomalnąpostaćcytara- binypodawanodokanałowo, wdawce 50mgco2tygodnie.
Równocześniez liposomalnącytarabinąstosowanochemio- terapię nisko lub wysokodawkowaną. 12 pacjentów leczo- nychcytostatykamiwdawkachniepenetrującychprzezBBB oraz5leczonychschematamichemioterapiizapewniającymi TabelaII–CharakterystykachorychzuwzględnieniemhistopatologiiorazzajęciaCNS
TableII–CharacteristicsofpatientswithconsiderationofhistopathologyandCNSinvolvement
Wszyscypacjenci(n=36) PodgrupaA(n=8) PodgrupaB(n=28) Płeć
mężczyźni,n(%) 18(50) 5(62,5) 13(44,8)
kobiety,n(%) 18(50) 3(37,5) 15(55,2)
Wiek–średnia(zakres) 48(18–73) 48(18–71) 49(18–73)
Typhistopatologiczny
chłoniakrozlanyzdużychkomórekB 18(50) 6(75) 12(42,9)
chłoniakpierwotnyśródpiersia 3(8,3) 1(12,5) 2(7,1)
chłoniaklimfoblastyczny 1(2,8) – 1(3,6)
pierwotnychłoniakCNS 8(22,2) – 8(28,6)
chłoniakzobwodowychkomórekT – – –
chłoniakBurkitta 1(2,8) – 1(3,6)
chłoniakzkomórekpłaszcza 3(8,3) – 3(10,6)
chłoniakiindolentne 2(5,56) 1(12,5) 1(3,6)
Rozległośćprocesrozrostowego
Chorobasystemowa+potwierdzonezajęcieCNS 17(47,2) – 17(60,7)
Chorobasystymowa+pleocytozawPMR 8(22,2) 8(100) –
IzolowanezajęcieCNS 11(30,6) – 11(39,3)
LokalizacjawCNSzdiagnozowanaprzyrozpoznaniu,n(%) 28(77,8) 7(87,5) 21(75)
WznowawCSNn(%) 8(22,2) 1(12,5) 7(25)
terapeutycznestężeniecytostatykówwCNSpoddanoWBRT (n=17; 60,7%) Radioterapia mózgowia była stosowana w łącznej dawce 30Gy w 10 frakcjach (3Gy) [20]. Trzech chorych(10,7%)zostałopoddanychprocedurzeprzeszczepie- nia autologicznego, w dwóch przypadkach kondycjonowa- nemu chemioterapią BEAM, w jednym– z zastosowaniem metotreksatuztiotepą.Szczegółyleczeniapacjentówprzed- stawiono w tabeli III. W tej podgrupie odpowiedź cytolo- gicznąuzyskanou24(85,7%)osób,u4(14,3%)cytozawPMR pozostawałapodwyższona(>15 komórek/ml).Uwzględniając badania neurologiczne i obrazowe (odpowiedź neurolo- giczna), całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) wyniósł78,6% (22 chorych), z czego całkowitą remisję(CR) uzyskano u 14 (50%) chorych, a częściową odpowiedź (PR) u 8(28,6%) chorych. W pozostałych przypadkach obserwo- wano jedyniestabilizację(n=3; 10,7%)lub progresję(n=3;
10,7%). Wyniki leczenia były nieco lepsze w grupie 11 pacjentówzpierwotnymchłoniakiem CNS(PCNSL):u10/11 (90,9%) osób uzyskano odpowiedź cytologiczną, u 9/11
(81,7%) chorych odpowiedź neurologiczną (ORR)z czegoCR u 6 (54,5%) chorych, PR u 3(27,3%) chorych. Nie odpowie- działonaleczenie2pacjentów:SDstwierdzonou1chorego (9,1%),progresjętakżeu1osoby(9,1%).Stopieńsprawności oceniany wg skali Karnofsky'ego uległpoprawie u 15 cho- rych w całej podgrupie B (53,6%). Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 28 miesięcy zmarło 12 osób z podgrupy B (42,9%). Mediana PFS wynosiła 10 miesięcy, aOS4,8roku(Ryc.1).
Efektydziałańniepożądanych
Wśród wszystkich pacjentów częstość występowania zda- rzeń niepożądanych oszacowano na 77,8% (87,5% w pod- grupieAi75%w podgrupieB). Większośćzdarzeńniepożą- danych miałacharakterłagodnyi umiarkowany(CTCAE 1– 2). Ciężkie zdarzenia niepożądane stanowiły 5,6% zdarzeń iobserwowanojewyłączniewpodgrupieB.
Najczęstszym zarejestrowanym zdarzeniem niepożąda- nym był ból głowy (61,1% wszystkich zdarzeń w tym 5,6%
oprzebieguciężkim),wbliskopołowieprzypadkówprzebie- gający wraz z nudnościami (30,6% wszystkich zdarzeń), wymiotami (8,3%), gorączką (22,2%) czy zawrotami głowy (13,9%) (Ryc.2).Bólgłowy, jakoizolowanezdarzenie niepo- żądane, ustępował w ciągu 24 godzin po zastosowaniu nieopioidowych analgetyków. Nie stosowano opiatów.
W przypadku obserwowanych nudności i wymiotów włą- czano do terapii odpowiednie parenteralne nawodnienie oraz leki przeciwwymiotne, łagodzące objawy w ciągu 4–5 dni. Przy wystąpieniu gorączki podawano leki przeciwgo- rączkowe (paracetamol, metamizol), wykonywano posiewy krwi,antybiotykoterapięsystemowąstosowanoprzynawro- cie objawów (antybiotykoterapia empiryczna)lub mikrobio- logicznympotwierdzeniupatogenu(antybiotykoterapiacelo- wana). W większości przypadków objawy ustępowały bez leczeniaantybiotykiem.
Obserwowane deficytyneurologiczne miały również cha- rakter przemijający, występowały u 7 chorych (19,5%), wy- łącznie w 1.–2. stopnia wg CTCAE. Związane były głównie zzapaleniempajęczynówki,objawiającymsięprzedewszyst- kim bólami głowy, nudnościami, wymiotami, gorączką, sztywnością karku, bólami pleców oraz odczynem opono- wym, bezzaburzeńświadomości iwodogłowia.U6chorych TabelaIII–RodzajeterapiichorychzzajęciemCNS(podgrupaB)
TableIII–TreatmentforpatientswithCNSinvolvement(subtypeB)
Schematsystemowejchemioterapii PodgrupaB Liposomalnacytarabina WBRT ASCT
WdawkachniepenetrującychprzezBBB 18(64,2) 18(64,2) 12(42,8) –
RCHOP 14(50) 14(50) 9(32,1) –
RCVP 2(7,1) 2(7,1) 2(7,1) –
inna 2(7,1) 2(7,1) 1(3,6) –
WdawkachpenetrującychprzezBBB 10(35,8) 10(35,8) 5(17,9) 3(10,7)
R-CODOXM/R-IVAC 1(3,6) 1(3,6) – –
MA/IVAC 2(7,1) 2(7,1) 1(3,6) –
MA 1(3,6) 1(3,6) 1(3,6) –
ESHAP 2(7,1) 2(7,1) – 2(7,1)
IVAC 1(3,6) 1(3,6) – –
RHAD 1(3,6) 1(3,6) 1(3,6) –
R-CHOP/MTX/TIOTEPA 1(3,6) 1(3,6) 1(3,6) 1(3,6)
ProtokółNordycki(R-CHOP/RHAD) 1(3,6) 1(3,6) 1(3,6) –
Ryc.1–PrawdopodobieństwoprzeżyciaKaplana-Meiera wzależnościodrodzajuchoroby
Fig.1–SurvivalprobabilityaccordingtoKaplan–Meiermethod dependingonkindofdisease
(86%) leczenie z zastosowaniem systemowej sterydoterapii okazało się skuteczne i pozwoliło na kontynuację terapii dokanałowej. U 1 chorego (14%) odstąpiono od dalszego podawania liposomalnej cytarabiny, ze względu na brak dalszejzgodynaleczeniedokanałowe.
Zapotencjalnie najcięższe zdarzenieniepożądane uzna- no tzw. zespół ogona końskiego, który w naszej grupie obserwowaliśmy u1/36 przypadków(2,8%). Objawycofnęły sięjuż w5.dniuobserwacji, posystemowymzastosowaniu kortykosteroidóworazlekówprzeciwzapalnych.
Omówienie
W przeprowadzonej retrospektywnej analizie wykazano wysoką skuteczność podawanej dokanałowo liposomalnej cytarabinyw leczeniu pierwotnego iwtórnego zajęcia cen- tralnego układu nerwowego u pacjentów z agresywnymi postaciamichłoniakównieziarniczych.
Liposomalnapostaćcytarabiny,jakojedynylek penetru- jącydo CNS,ze 100-procentową skutecznością zapobiegała wznowiechorobypodstawowej wcentralnymukładziener- wowym u wszystkich 8 pacjentów w podgrupie A, z roz- poznaniem agresywnego chłoniaka nieziarniczego, o wy- sokimryzykuzajęciaCNS.Użadnegozpowyższychpacjen- tów, przez cały okres obserwacji, nie potwierdzono klinicznieiobrazowozmianwukładzienerwowym,ponadto uwszystkichchorychstopieńsprawnościocenianywgskali Karnofsky'ego uległ poprawie. Powyższe wyniki są lepsze niż uzyskane w badaniu rejestracyjnym, gdzie odpowiedź cytologicznąnaleczenieobserwowanou13/18(72%)pacjen- tów przyjmujących DepoCyte wobec 3/17 (18%) w skrzydle badaniazcytarabinąkonwencjonalną.Wczesnerozpoznanie procesurozrostowegomogłomiećwpływnapoprawęwyni- kówwprzeprowadzonejprzeznasanalizieretrospektywnej, choć – co należy podkreślić – w obu badaniach oceniano niewielkiegrupy, conie pozwalana wiarygodną statystykę [21]. W grupie 28 chorych z objawami neurologicznymi
i zajęciem CNS potwierdzonym w badaniach obrazowych i/lub badaniu cytomorfologicznym osadu PMR, uzyskanie odpowiedzi cytologicznej i neurologicznej uzależnionebyło odtowarzyszącejterapiisystemowej:wśród 4chorych, któ- rzynieuzyskaliodpowiedzicytologicznej,3(75%)leczonych było schematami niskodawkowanej chemioterapii (R-CHOP lub R-CVP)z WBRTidokanałowympodaniemliposomalnej postacicytarabiny.Dlaporównania,odpowiedźcytologiczną ineurologicznąuzyskanou90%pacjentówleczonychwyso- kodawkowaną chemioterapią penetrującą przez barierę krew–mózg,zdodatkowym dokanałowympodaniemliposo- malnej postaci cytarabiny (8/10 CR, 1/10 PR), a jedynie u 1 pacjenta choroba miała postać stabilną (SD 10%).
Dodatkowepoddanie tychchorychWBRTwydawałosiębyć bez znaczenia klinicznego,choć mała liczbapacjentów nie pozwalanajakąkolwiekwiarygodnąanalizęstatystyczną.
Jedynie 12/18 chorych leczonych niskodawkowaną che- mioterapią, z podawaną dokanałowo liposomalną postacią cytarabiny, poddano konsolidującej radioterapii mózgowia (WBRT), uzyskując odpowiedź neurologiczną u 9/12 (75%), w tym w 2 przypadkach 16,7% CR. Wśród pozostałych 6 chorych uzyskano 100% odpowiedzi cytologicznej i neu- rologicznejz83,3%CR(5osób)i16,7%PR(1osoba).
Odsetekodpowiedzineurologicznychuzyskanychwopar- ciu o terapię z zastosowaniem liposomalnejpostaci cytara- binybyłpodobnydowyników55pacjentówz zajęciemCNS w przebiegu chłoniaków nieziarniczych, leczonych, zgodnie z uznanym standardem, wysokimi dawkami metotreksatu/
cytarabiny i/lub WBRT,jednak czas trwania odpowiedzi był niemal2-krotniedłuższy[15].Podobniewypadłoporównanie z 23 chorymi z chorobą systemową leczonymi wysokimi dawkami metotreksatu oraz cytarabiną podawaną dokana- łowo, gdzie mediana PFS i OS wyniosła odpowiednio 3 i 6 miesięcy, a odsetek 2-letnich przeżyć – 15% [2]. Dla porównania,wnaszejanaliziezzastosowaniemliposomalnej cytarabiny mediana PFS i OS wyniosła odpowiednio 10 miesięcy i 4,8 roku. Znamiennie krótsze mediany OS (7 miesięcy) obserwowano również u 23 chorych leczonych wg protokołu stworzonego przez grupę niemiecką (z Bonn), opartego na podawanych systemowo wysokich dawkach cytarabinyimetotreksatu[2].
Z naszych obserwacji wynika, że samo dokanałowe po- dawanie liposomalnej cytarabiny jest niewystarczające uchorychzzajęciemCNSpotwierdzonymbadaniemneuro- logicznym i badaniami obrazowymi lub cytomorfologicz- nymi osadu PMR. Intensywność leczenia (wysokodawko- wanachemioterapiawdawkachpenetrującychprzezbarierę krew–mózg) ma podstawowe znaczenie dla cytoredukcji masy guza i odsetka uzyskanych odpowiedzi na leczenie.
Autorzy zdecydowalisięjednakprzedstawićdanewspólnie, gdyż liposomalna cytarabinamoże poprawiać jakośćotrzy- manejodpowiedzi, przezcowznamiennysposóbwydłużać medianęPFSiOS.
Liposomalnapostaćcytarabinybyłaprzezchorychdobrze tolerowana, większość obserwowanychzdarzeń niepożąda- nychmiałacharakterłagodnyiumiarkowany.Najczęstszym objawem niepożądanym był bólgłowy, w niewielkim tylko odsetku (5,6%) o charakterze ciężkim. Z naszego doświad- czenia, u większości chorych, bóle głowy związane były z samym zabiegiem punkcji lędźwiowej, a nie podaniem Ryc.2–Częstośćwystępowaniazdarzeńniepożądanych
wtrakcieterapiiliposomalnącytarabiną
Fig.2–Adverseeventfrequencyduringliposomalcytarabine therapy
leku w postacidepo.U wszystkichchorych izolowanebóle głowyustępowaływ ciągu24godzinpowykonaniupunkcji lędźwiowej oraz w ciągu 5 dni, jeżeli towarzyszyły im zawroty głowy, nudności lub wymioty. W naszej opinii, biorąc pod uwagę farmakokinetykę leku, objawy związane zdziałaniemsamegolekupowinnyutrzymywaćsiędłużej.
Opisywane przez część chorych deficyty neurologiczne miały charakter przejściowy, częściej pojawiały się na początku leczenia,praktycznie nie występowałyuchorych, którym lek podawano jedynie profilaktycznie [23], stąd można je wiązać z samym działaniem leku na komórki nowotworowe.Deficytyneurologicznepodpostaciąobjawów zapaleniapajęczynówkimiałycharakterłagodnylub umiar- kowanyorazprzemijający.Objawynajpoważniejszegozopi- sywanychpowikłań– zespołu ogonakońskiego – obserwo- wanetylko ujednego chorego (2,8%), ustąpiły po5 dniach leczenia przeciwzapalnegoi przeciwobrzękowego.Ryzyko – określonewliteraturzena2–4%–powinnobyćjednakbrane poduwagę.Omożliwościjegowystąpienianależy informo- waćchorychprzedprocedurą.
W literaturze istnieją doniesienia o przypadkach cięż- kiego uszkodzenia CNS, w tym utrzymującej się skrajnej senności, dezorientacji, porażenia połowiczego, zaburzeń widzeniaześlepotą włącznie,głuchotyiporażenianerwów czaszkowych,po dokanałowympodaniu liposomalnejcyta- rabiny [21]. Wretrospektywnej analizie 120 dorosłych cho- rych z nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzenio- wych, leczonychdokomorowolub dokanałowoliposomalną cytarabiną, podczas terapii dokanałowej nie stwierdzono przypadkówbakteryjnego zapalenia mózgu,aseptyczne za- paleniemózguwystąpiłou5,5%chorych,zapaleniepajęczy- nówki u 15% chorych, zespół ogona końskiego, a także wodogłowie u 5% chorych. Objawy niepożądane w 57%
przypadkówbyłyprzemijające,aw43%przewlekłe;u23,3%
pacjentówocharakterzeciężkim.Nieobserwowanozgonów związanychztoksycznościąterapii.Równoleglezleczeniem dokanałowympacjenciotrzymywalidoustniedeksametazon w dawce 4mg przez 5 dni [24]. W naszej analizie objawy byływyłącznie przemijające, w większości miały charakter łagodny i umiarkowany, nie obserwowano przypadków aseptycznegozapaleniamózguiwodogłowia,rzadziejobser- wowano zapalenie pajęczynówki oraz zespół ogona koń- skiego. Sądzimy, że może być to wynikiemodpowiedniego nawodnieniachorychprzedpunkcjąlędźwiowąorazrówno- ległego stosowania sterydoterapii w dawkach znacznie większychniż w cytowanej powyżej pracyretrospektywnej iwymagazpewnościądalszejwnikliwejanalizy.
Stosowanielekuwpostacidepopozwoliłonazmniejsze- nie liczby iniekcji,co nie tylko zredukowałoryzyko wystą- pieniapowikłańzwiązanychzprocedurą, alerównież istot- nie poprawiło jakość i komfort życiachorych. Krótki okres półtrwania konwencjonalnych cytostatyków w płyniemóz- gowo-rdzeniowym (MTX 3,4 godziny, Ara-C 4,5 godziny) wiązał się z koniecznościąich podawania dokanałowo 2–3 razy w tygodniu [22]. Wykorzystanie liposomów wpłynęło nastałei równomierneuwalnianie substancji aktywnej,co ułatwiłopenetrację,zwiększyłostężeniewPMRwkomorach mózgu oraz wydłużyło okres półtrwania, dzięki czemu lek możebyćpodawanyw trakciecykli chemioterapiiinie ma koniecznościdodatkowychhospitalizacji.
Uzyskaneprzeznaswynikinależytraktowaćjakowstęp- ne, wymagające potwierdzenia w prospektywnych bada- niach wieloośrodkowych. Sugerują jednak dobitnie wyższą skuteczność liposomalnej postaci cytarabiny, której farma- kokinetyka pozwala na uzyskanie optymalnych efektów leczniczych,przymałejtoksycznościidobrejtolerancji.
Wkład autorów/Authors' contributions
Wedługkolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] AbramsonJS,HellmanM,BarnesJA,etal.Intravenous methotrexateascentralnervoussystem(CNS)prophylaxis isassociatedwithalowriskofCNSrecurrenceinhigh-risk patientswithdiffuselargeB-celllymphoma.Cancer 2010;116:4283–4290.
[2] PatrijK,ReiserM,WatzelL,etal.Isolatedcentralnervous systemrelapseofsystemiclymphoma(SCNSL):clinical featuresandoutcomeofaretrospectiveanalysis.GerMed Sci2011;9.Doc11.doi:10.3205/000134.
[3] PuiCH,ThielE.Centralnervoussystemdiseasein hematologicmalignancies:historicalperspectiveand practicalapplications.SeminOncol2009;36:S2–S16.
[4] ItoyamaT,SadamoriN,TsutsumiK,etal.Primarycentral nervoussystemlymphomas.Immunophenotypic,virologic, andcytogeneticfindingsofthreepatientswithoutimmune defects.Cancer1994;73:455–463.
[5] FerreriAJ,ReniM,PasiniF,etal.Amulticenterstudyof treatmentofprimaryCNSlymphoma.Neurology 2002;58:1513–1520.
[6] HollenderA,KvaloyS,NomeO,etal.Centralnervous systeminvolvementfollowingdiagnosisofnon-Hodgkin's lymphoma:ariskmodel.AnnOncol2002;13:1099–1107.
[7] BjorkholmM,HagbergH,HolteH.Centralnervoussystem occurrenceinelderlypatientswithaggressivelymphoma andalong-termfollow-up.AnnOncol2007;18:
1085–1089.
[8] BoehmeV,ZeynalovaS,KloessM,etal.Incidenceandrisk factorsofcentralnervoussystemrecurrenceinaggressive lymphoma–asurveyof1693patientstreatedinprotocolsof theGermanHigh-GradeNon-Hodgkin'sLymphomaStudy Group(DSHNHL).AnnOncol2007;18:149–157.
[9] FonsecaR,HabermannTM,ColganJP,etal.Testicular lymphomaisassociatedwithahighincidenceof extranodalrecurrence.Cancer2000;88:154–161.
[10] LiangR,ChiuE,LokeSL,etal.Secondarycentralnervous systeminvolvementbynon-Hodgkin'slymphoma:therisk factors.HematolOncol1990;8:141–145.
[11] MacKintoshFR,ColbyTV,PodolskyWJ,etal.Central nervoussysteminvolvementinnon-Hodgkin'slymphoma:
ananalysisof105cases.Cancer1982;49:586–595.
[12] McMillanA.Centralnervoussystem-directedpreventative therapyinadultswithlymphoma.BrJHaematol
2005;131:13–21.
[13] ChiharaD,OkiY,MatsuoK,etal.Incidenceandriskfactors forcentralnervoussystemrelapseinpatientswith diffuselargeB-celllymphoma:analyseswithcompeting riskregressionmodel.LeukLymphoma2011;52:
2270–2275.
[14] GiebelS,WalewskiJ,Krawczyk-KuliśM,etal.Profilaktyka Ileczeniezajęciaośrodkowegoukładunerwowego wnowotworachukładuchłonnego.Hematologia 2010;1:352–358.
[15] FerreriAJ,LicataG,FoppoliM,etal.Clinicalrelevanceofthe doseofcytarabineintheupfronttreatmentofprimaryCNS lymphomaswithmethotrexate-cytarabinecombination.
Oncologist2011;16:336–341.
[16] BomgaarsL,GeyerJR,FranklinJ,etal.PhaseItrialof intrathecalliposomalcytarabineinchildrenwith neoplasticmeningitis.JClinOncol2004;22:3916–3921.
[17] ChamberlainMC,KormanikP,HowellSB,KimS.
PharmacokineticsofintralumbarDTC-101forthe
treatmentofleptomeningealmetastases.ArchNeurol 1995;52:912–917.
[18] KimS,ChatelutE,KimJC,etal.ExtendedCSFcytarabine exposurefollowingintrathecaladministrationofDTC101.
JClinOncol1993;11:2186–2193.
[19] AbreyLE,BatchelorTT,FerreriAJ,etal.Reportofan internationalworkshoptostandardizebaselineevaluation andresponsecriteriaforprimaryCNSlymphoma.JClin Oncol2005;23:5034–5043.
[20] NguyenPL,ChakravartiA,FinkelsteinDM,HochbergFH, BatchelorTT,LoefflerJS.Resultsofwhole-brainradiationas salvageofmethotrexatefailureforimmunocompetent patientswithprimaryCNSlymphoma.JClinOncol 2005;23:1507–1513.
[21] EuropejskaAgencjaLeków;Charakterystykaproduktu Leczniczego–DepoCyte.(Mundipharma).
[22] GokbugetN,HartogCM,BassanR,etal.Liposomal cytarabineiseffectiveandtolerableinthetreatmentof centralnervoussystemrelapseofacutelymphoblastic leukemiaandveryaggressivelymphoma.Haematologica 2011;96:238–244.
[23] SpinaM,ChimientiE,MartellottaF,etal.Phase2studyof intrathecal,long-actingliposomalcytarabineinthe prophylaxisoflymphomatousmeningitisinhuman immunodeficiencyvirus-relatednon-Hodgkinlymphoma.
Cancer2010;116:1495–1501.
[24] ChamberlainMC.Neurotoxicityofintra-CSFliposomal cytarabine(DepoCyt)administeredforthetreatmentof leptomeningealmetastases:aretrospectivecaseseries.J Neurooncol2012;109:143–148.
