Kazuistyka/Case report
Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego – opis przypadku
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) – a case study
Edyta Ponikowska-Szyba
1, Marcin Pasiarski
1,*, Jacek Paluch
2, Stanisław Góźdź
31DziałHematologii,ŚwiętokrzyskieCentrumOnkologiiwKielcach,KierownikDziału:drn.med.MarcinPasiarski, Kielce,Polska
2DziałGastroenterologii,ŚwiętokrzyskieCentrumOnkologiiwKielcach,KierownikDziału:drn.med.TomaszWollny, Kielce,Polska
3Dział Onkologii,Świętokrzyskie Centrum OnkologiiwKielcach, Kierownik Działu: dr n. med.Stanisław Góźdź, Kielce,Polska
actahaematologicapolonica 45(2014) 212–215
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:31.03.2014 Dostępneonline:13.04.2014
Słowakluczowe:
pierwotnychłoniakośrodkowego układunerwowego
chłoniakrozlanyzdużych komórekB
metotreksat
radioterapia
Keywords:
Primary central nervous system lymphoma
DiffuselargeBcelllymphoma
Methotrexate
Radiotherapy
abstract
Primarycentralnervoussystemlymphoma(PCNSL)isararemalignancywithanaggres- siveclinicalcourse.DiffuselargeBcelllymphoma(DLBCL)accountsfor95%oftherecor- ded cases. Although therapeutic standards are lacking, high dose methotrexate and radiotherapyarethebackboneoftreatmentforthisgroupofpatients.Hereinwepresent apatientwhohavingbeentreatedinoursitewithimmunochemotherapyandradiothe- rapyachievedcompleteremission.
©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologiiŚwiętokrzyskieCentrumOnkologii,ul.Artwińskiego3,25-734Kielce,Polska.
Tel.:+48413674182.
Adresemail:repikus@gmail.com(M.Pasiarski).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.007
0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
Wstęp
Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (pri- mary central nervous system lymphoma; PCNSL) jest rzadko występującym nowotworem, rozpoznawanym w ok. 4%
przypadkówguzówwewnątrzczaszkowychistanowiącym4–
6%chłoniakówpozawęzłowych[1].PrzebiegklinicznyPCNSL jestbardzoagresywny,cozwiązanejestzlokalizacjąnowo- tworuw strukturach ośrodkowego układu nerwowego oraz z jego budową histologiczną, bowiem w 95% przypadków jest to chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large B cell lymphoma; DLBCL). Innetypy chłoniakówB-komórko- wych są zdecydowanie rzadsze, a chłoniaki T-komórkowe stanowią 2% PCNSL w krajach Europy Zachodniej [1] i 8%
wJaponii[2].Medianawiekupacjentówwchwilirozpozna- niawynosi60lat[1].Ztychwzględówrekrutacjachorychdo prospektywnych badań klinicznych jest niezwykle trudna ibrakjestjednoznacznychstandardów postępowaniaw tej grupie chorych. Nie mniej jednak dane z piśmiennictwa wskazują na korzystny efekt chemioterapii systemowej zawierającej wysokiedawki metotreksatu oraz radioterapii, które stanowią dwa główne elementy opracowywanych schematówterapeutycznych.Niektóreznichobejmująrów- nież leczenie miejscowe (dokanałowe, drogą punkcji lędź- wiowej lub rzadko stosowane w Polsce dokomorowe przez systemOmmaya).Opcjąleczeniadlamłodychchorychmoże byćkonsolidacjaprzypomocyauto-SCT.
Poniżejprzedstawiamy przypadekchorej z PCNSLleczo- nejwnaszymośrodkuz zastosowaniemimmunochemiote- rapiiikonsolidacjiradioterapią.
Opis przypadku
Pacjentka lat 51 z rozpoznaniem pierwotnego chłoniaka ośrodkowegoukładunerwowego zostałaprzyjętadoDziału Hematologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii (ŚCO) wkwietniu2012roku.
W wywiadzie, w lutym 2012 roku pojawiły się u chorej silne bóle głowy niereagujące na leki przeciwbólowe, anastępnieniedowładpołowiczylewostronny.Ztegopowo- du pacjentka była hospitalizowana w Oddziale Neurologii, gdzie na podstawie badania MR głowy rozpoznano guz prawego płata czołowego odcinkowo przylegający do opon.
SkierowanochorądoDziałuRadioterapiiŚCOzpodejrzeniem zmian o charakterze przerzutowym celem paliatywnego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Po wykonaniu w ŚCO badania PET rozpoznano pierwotny guz mózgu. Skierowanochorą doOddziału Neurochirurgii,gdzie wykonano częściową resekcję guza. Na podstawie badania histopatologicznegorozpoznanoDLBCL.
WchwiliprzyjęciadoDziałuHematologiiŚCOchorabyła w stanie średnim, skarżyła się na bóle głowy, okresowe nudności i wymioty. W badaniu fizykalnym bez istotnych odchyleń, neurologicznienieco spowolniała psychoruchowo, alezzachowanymkontaktemlogicznym,zdyskretnym nie- dowładem połowiczym lewostronnym, bezobjawówopono- wych.Wbadaniumorfologiikrwiobwodowejpozanieznacz- nie podwyższoną leukocytozą (L-14,35G/l, chora w trakcie
sterydoterapii) bez innych odchyleń. W badaniach bioche- micznychiwkoagulogramierównieżniestwierdzonopatolo- gii. Wykluczono także infekcję HBV i HCV. Na podstawie badańtomografiikomputerowej(TK)klatkipiersiowejijamy brzusznej oraz usg węzłów chłonnych obwodowych wyklu- czono cechy uogólnienia choroby. W trepanobiopsji nie stwierdzononaciekuchłoniaka.Wbadaniurezonansemmag- netycznym (MR) całego ciała wykazano w płacie czołowym prawym w loży pooperacyjnej torbielowaty obszar o wym.
4028mmotoczony obrzękiem z efektem masy wyrażają- cymsięprzewężeniemukładukomorowegonadnamiotowego i przesunięciem struktur pośrodkowych w lewo o 6mm.
Ponadto uwidocznionolitą zmianę o średnicy 20mm przy- legającądookolicyloży pooperacyjnej(podejrzeniepozosta- łości guza). Utrzymując leczenie przeciwobrzękowe, podano chorejIkurschemioterapiiwgschematuR-HD-MTX+HD-Ara- C(rituksimab375mg/m2wdniu1.,metotreksat3,5g/m2w3- -godzinnymwlewieivwdniu1.,Ara-C2g/m2w1-godzinnym wlewie iv co 12 godzin w dniach 2. i 3.). Jednocześnie stosowano intensywnenawadnianie,alkalizacjęmoczuoraz terapię ratunkową leukoworyną. Z uwagi na neutropenię iinfekcjęukładuoddechowegopopierwszymkursiechemio- terapii od drugiego kursu stosowano profilaktykę wtórną czynnikiemwzrostu(pegfilgrastim).Poczterechkursachche- mioterapiiuzyskanoczęściowąremisjęchoroby:wMRgłowy –zmiana ogniskowawprawympłacieczołowymośrednicy 17mmzewzmocnieniemoponwjejsąsiedztwieiobrzękiem I8 bez efektu masy; charakter rozrostowy zmiany potwier- dzono w badaniu PET po V kursie leczenia. Chora została zakwalifikowana do uzupełniającej radioterapii (30Gy na obszar całego mózgowia i 10Gy na lożę po guzie).
WoczekiwaniunaterminnapromienianiaotrzymałaVIkurs chemioterapii. Całość leczenia zakończono w grudniu 2012 roku, uzyskując całkowitą remisję potwierdzoną badaniem PET. Od tego czasu chora pozostaje w obserwacji, w CR, wdobrymstanieogólnym(ECOG1).
Omówienie
LeczeniepacjentówzPCNSLstanowidużewyzwaniezuwagi nawyjątkowąlokalizacjętegonowotworuiczęstociężkistan ogólnychorych.Istnieniebarierykrew–mózgitzw.,,sanktua- riów’’ trudno dostępnych dla cytostatyków (gałka oczna, opony mózgowo-rdzeniowe i płyn mózgowo-rdzeniowy) dodatkowo determinuje wybórcytostatyków o dobrej pene- tracji do OUN. Leki stosowane w chemioterapii można podzielić natrzy grupy w zależności odzdolnościprzecho- dzenia przez tę barierę. Do pierwszej zaliczamy leki, które wtypowychdawkachdobrzeprzenikajądoOUN,sątom.in.
steroidy oraz niektóre leki alkilujące (np. temozolomid). Do drugiejzaliczamycytostatyki,którewniskichdawkachsłabo penetrują do OUN, jednak zastosowanie ich w wysokich dawkach pozwala na osiągnięcie terapeutycznego stężenia w strukturachOUNprzy akceptowalnejtoksyczności,należą do nich metotreksat i arabinozyd cytozyny. Trzecia grupa obejmujecytostatyki,którewdużychdawkachumożliwiają- cych im penetrację do OUN charakteryzują się wysoką toksycznością wykluczającą ich zastosowanie, są to m.in.
antybiotykiantracyklinowe,alkaloidyVinca,cyklofosfamid.
acta haematologicapolonica 45 (2014)212–215
213
PodstawowymlekiemstosowanymwchemioterapiiPCNSL jest metotreksat, choć jegooptymalnadawka jakiszybkość wlewu dożylnego nie została ustalona. W poszczególnych badaniachdawkilekuwahająsięod1g/m2do8g/m2.Dawki
1g/m2 są prawdopodobnie wystarczające do osiągnięcia stężenia terapeutycznego w tkance mózgowej, natomiast dawki3g/m2umożliwiająosiągnięcietegostężeniarównież wpłyniemózgowo-rdzeniowym[3].Poprawędystrybucjileku dostrukturOUNmożnauzyskaćrównież,stosującszybszy4– 6-godzinnywlewdożylnyzamiast24-godzinnego[4].Monote- rapia metotreksatem pozwala na osiągnięcie całkowitego odsetkaodpowiedzi(overallresponserate;ORR)wgranicach35– 100%, w tymcałkowitych remisji(completeremission; CR) 30–
52% i 2-letniego całkowitego przeżycia (overall survival; OS) w51–70%[1].Leczenieskojarzonepozwalanadalsząpoprawę tychwyników [5,6]. Wpiśmiennictwiedostępnesąrównież daneokorzystnymdziałaniurituksimabu[6,7].
Wprzedstawionymprzypadku,ustosunkowomłodejcho- rejbezistotnychchoróbwspółistniejących,którejstanogólny wynikał z choroby zasadniczej, zdecydowano o włączeniu intensywnego leczenia immunochemioterapią z następczą konsolidacjąradioterapią.Podstawąterapiibyłschematlecze- nia skojarzonego stosowany w badaniu IELSG 20 (HD-MTX +HD-Ara-C), w którym wykazano jego wyższą skuteczność w stosunku domonoterapii metotreksaem. W badaniutym w grupie leczonej schematem HD-MTX+HD-Ara-C uzyskano 46% CR w stosunku do 18% w grupie leczonej schematem HD-MTX[5].
Potwierdzonaskutecznośćrituksimabuwleczeniusyste- mowych chłoniaków B-komórkowych pozwalała przypusz- czać, że podobne efekty można będzie osiągnąć w PCNSL.
Problememdyskutowanym wpiśmiennictwiebyła zdolność przenikania dużej cząsteczki, jaką jest przeciwciało mono- klonalneprzezbarierękrew–mózg.Prawdopodobniejestona większanapoczątkuterapii, kiedybarierata jestw obrębie guzauszkodzonaistopniowozmniejszasięwmiaręreduk- cji masy guza. Dlatego też, biorąc po uwagę rozpoznanie histopatologiczneuprzedstawionejchorej(DLBCL),zdecydo- wanoowłączeniudoleczeniarównieżrituksimabu.
Możliwość leczenie miejscowego (w Polsce głównie dokanałowego)nadaljestszerokodyskutowana.Większość danych z piśmiennictwa wskazuje jednak na możliwość uniknięciatej formy terapiipod warunkiemzastosowania w terapii systemowej wysokich dawek metotreksatu (3g/m2),zwłaszczaw krótkich,kilkugodzinnychwlewach dożylnych[5,8,9].Pozwalatonauniknięcieryzykainfekcji idodatkowejneurotoksycznościzwiązanejzpunkcjąlędź- wiową. Wprzypadku prezentowanejchorej, zgodniez da- nymi z piśmiennictwa, zastosowanie wysokich dawek metotreksatuwkrótkichwlewachdożylnychwpołączeniu zdużymidawkamiAra-Cpozwoliłyuniknąćleczeniadoka- nałowego, pomimo stwierdzonego w badaniach obrazo- wych zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych (u chorej nie wykonanobadaniapłynumózgowo-rdzeniowego).
Obecnie zalecaną metodą diagnostyki przy podejrzeniu chłoniakamózgujestbiopsjastereotaktyczna.Resekcjaguza niejestpolecana,ponieważniepoprawiawynikówleczenia, a może powodować pogłębienie deficytów neurologicznych iopóźnićwdrożeniechemioterapii [1,10].Niekiedy również zmiany pooperacyjne mogą utrudniać ocenę skuteczności
leczenia. W omawianym przypadku wykonano częściową resekcjęguzaiw oceniepoczterechkursachchemioterapii nie można było na podstawie badania MR jednoznacznie rozstrzygnąć, czy utrzymujące się zmiany mają charakter aktywnejchoroby,czywynikajązpooperacyjnegouszkodze- nia bariery krew–mózg. Dlatego też po kolejnym kursie leczeniawykonano badaniePET,którepotwierdziłocharak- terrozrostowy.
Radioterapiajestnadalważnymelementemleczeniachło- niaków mózgu pomimo neurotoksyczności związanej z tą metodąterapii. We wspomnianym wyżej badaniuIELSG 20 zastosowanieradioterapiiwkonsolidacjipozwoliłozwiększyć odsetek CR w obu grupach pacjentów (w grupie leczonej metotreksatem w monoterapii z 18% do 28%, a w grupie leczenia skojarzonegometotreksatemiAra-Cz46%do64%) [5].Równieżwprzypadkuprezentowanejpacjentkiudałosię poprawićodpowiedźnaleczeniedziękiuzupełniającej radio- terapii.
Konsekwencjąintensywnegoleczenia skojarzonegomogą być powikłania zarówno hematologiczne, jak i niehemato- logiczne. Uprezentowanejchorej popierwszym kursie che- mioterapiiwystąpiłaneutropeniaorazinfekcjaukładuodde- chowego. Profilaktyka wtórna pegfilgrastimem pozwoliła uniknąćpodobnychpowikłań pokolejnychkursachchemio- terapii.Neutropenię3.st.odnotowanorównieżpozakończe- niu radioterapiibezpowikłań infekcyjnych.Nieodnotowano równieżistotnejtoksycznościniehematologicznej.
Przedstawiony przypadek chorej z PCNSL pokazuje, że pomimoagresywnegocharakterutegonowotworuprzyzasto- sowaniu intensywnego leczenia skojarzonego i leczenia wspomagającego możliwe jest uzyskanie dobrej odpowiedź na leczenie, przy możliwych do opanowania powikłaniach.
Kandydatami dotakiego leczenia sągłównie chorzymłodzi (<60. rż.) bez istotnych chorób współistniejących, których gorszy stanogólny wynika jedynie z choroby podstawowej.
Wdalszejobserwacjimożliwabędzieocenaskutecznościtego postępowania w zakresie trwałości odpowiedzi jak również ocenypóźnychpowikłań,wtymneurotoksyczności.
Wkład autorów/Authors' contributions
Wedługkolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
acta haematologicapolonica 45 (2014) 212–215
214
pi smiennictwo/references
[1] FerreriAJ.HowItreatprimaryCNSlymphoma.Blood 2011;118:510–522.
[2] ProdduturiP,BiermanPJ.Currentandemerging pharmacotherapiesforprimaryCNSlymphoma.Clinical MedicineInsights:Oncology2012;6:219–231.
[3] LippensRJ,WinogradB.Methotrexateconcentrationlevels inthecerebrospinalfluidduringhigh-dosemethotrexate infusions:anunreliableprediction.PediatrHematolOncol 1988;5:115–124[Abstract].
[4] FerreriAJ,GuerraE,RegazziM,etal.Areaunderthecurveof methotrexateandcreatinineclearanceareoutcome- determiningfactorsinprimaryCNSlumphomas.British JournalofCancer2004;90:353–358.
[5] FerreriAJ,ReniM,FoppoliM,etal.,InternationalExtranodal LymphomaStudyGroup(IELSG).High-dosecytarabineplus high-dosemethotrexateversushigh-dosemethotrexate aloneinpatientswithprimaryCNSlymphoma:a
randomisedphase2trial.Lancet2009;374:1512–1520 [Abstract].
[6] RubensteinJL,HsiED,JohnsonJL,etal.Intensive
chemotherapyandimmunotherapyinpatientswithnewly diagnosedprimaryCNSlymphoma:CALGB50202(Alliance 50202).JClinOncol2013;31:3061–3068.
[7] ChamberlainMC,JohnstonSK.High-dosemethotrexate andrituximabwithdeferredradiotherapyfornewly diagnosedprimaryB-cellCNSlymphoma.Neurooncology 2010;12:736–744.
[8] FerreriAJ,ReniM,PasiniF,etal.Amulticenterstudyof treatmentofprimaryCNSlymphoma.Neurology 2002;58:1513–1520[Abstrakt].
[9] KhanRB,ShiW,ThalerHT,DeAngelisLM,AbreyLE.
Isintrathecalmethotrexatenecessaryinthetreatment ofprimaryCNSlymphoma?JNeurooncol2002;58:
175–178.
[10] Góra-TyborJ,TyborK,ZawirskiM,RobakT.Lymphoid malignanciesofthecentralnervoussystem.Acta HaematologicaPolonica2008;39:37–52.
acta haematologicapolonica 45 (2014)212–215
