De enzymatische produktie van L-methionine: De chromatografische kolom.

L-methionine;

De chromatografische kolom.

fabrieksvoorontwerp

~84b

M.Reyers en F.A.J. Rotsaert

3 juni 1994

M. Reyers

Oostblok 138

2612 PG Delft

015-157656

F.A.J. Rotsaert

Dr.

vld

Horstlaan 50

2641 RW Pijnacker

0.1736-93192

Begeleiders:

L.A.M. v.d. Wielen

A.J.J. Straathof

Vakgroep Bioprocestechnologie

Faculteit der Scheikundige Technologie

en der Materiaalkunde

Technische Universiteit Delft

Julianalaan 67

Dit voorontwerp beschrijft een fabriek voor de produktie van

racemisch zuiver L-Methionine. Deze 1S gebaseerd op de

enatiomeerselectieve omzetting van Acetyl-DL-Methionine door het

enzym Aminoacylase in een chromatografische reactor. In deze

reactor worden eveneens het produkt en de ongebruikte uitgangsstof gescheiden. De temperatuur in de reactor is 50°C en er wordt gewerkt bij atmosferische druk.

Als eluent wordt een oplossing van NaCI en azijnzuur gebruikt

eveneens is in de reactiezone een lage concentratie CoC1₂ nodig

voor het verlopen van de reactie.

Het L-methionine wordt opgewerkt mbv kristallisatie. Het N-acetyl-D-methionine wordt na racemisatie hergebruikt.

Er zijn twee afval stromen van betekenis, de regeneratie stroom

deze is

±

9000 kg/hr en is erg zuur. De andere afvalstroom is de

spui na de kristallisatie van L-methionine. Deze is 92 kg/hr en

bevat veel zout, de uitgangsstof en het produkt.

De capaciteit is 200 ton L-methionine per jaar.

Voor deze produktie is nodig: 36.6 kg/h acetyl-methionine, 84

natriumacetaat , 121 kg/hr natriumchloride, 0.67

cobalt{II}chloride en 8.2 m3_{/hr water.}

kg/hr kg/h De totale investerings kosten bedragen 60 Mf en de bedrijfskosten zijn 100.8 Mf/jaar. Bij een verkoopprijs van L-methionine van 520

f/kg, bedraagt de winst na aftrek van belasting 2.6 Mfl/jaar. De

INHOUDSOPGAVE l . 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. INLEIDING. . .

UITGANGSPUNTEN VAN HET PROCES

2.1 De externe gegevens 2.2 De endogene gegevens PROCES CONDITIES . 3.1 De enzymatische reactie 3.2 Scheiding op de chromatografische 3.3 De kristallisatie. 3.4 De racemisatie . . .

BESCHRIJVING VAN HET PROCES

4.1 Het proces . . .

4.2 De eluenten . , .

4.3 De chromatografische reactor

4.4 De verdampers. . . . .

4.5 De kristallisator . . .

4.6 De rotating vacuüm filter

4.7 De rotating drum dryer

4.8 De koelers . . . . 4.9 De Ionwisselaar . . . . 4.10 De sproeidroger en cycloon 4.11 De extruder en de racemisatiebuis 4.12 De condensors . . 4.13 Procesregeling . . APPARATENBESCHRIJVING . . 5.1 De chromatografische reactor 5.2 De verdampers. . . . 5.3 De kristallisator. .

5.4 De rotating vacuüm filter

5.5 De rotary dryer 5.6 De koelers . . . . 5.7 De ionwisselaar . . . 5.8 De sproeidroger en cycloon 5.9 De extruder en racemisatiebuis 5.10 De condensors . . 5.11 De pompen. . . . .

MASSA -EN WARMTEBALANS .

KOSTENBEREKENING . . . . . 7.1 De investerings kosten 7.2 De produkt kosten 7.3 De loonkosten . . 7.4 De totale kosten 7.5 Winst . . . 7.6 Return of investment

7.7 pay Out periode

7.8 Internal Rate of Return

CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN SYMBOLENLIJST LITERATUURLIJST kolom 3 4 4 5 6 6 8 8 10 11 11 11 11 13 13 14 14 14 15 16 16 16 17 18 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 21 22 23 23 24 25 25 26 26 27 27 28 29 30

BIJLAGEN: Bijlage 1 : Bijlage 2: Bijlage 3 : Bijlage 4: Bijlage 5 : Bijlage 6 : Bijlage 7: Bijlage 8 : Bijlage 9 : Bijlage 10: Bijlage 11: Bijlage 12 : Bijlage 13: Bijlage 14 : Bijlage 15: Bijlage 16: Bijlage 17: Bijlage 18: Bijlage 19: Bijlage 20: Bijlage 21: Bijlage 22: CRAC-Reactor Procesvoering Tanabe, DSM Voorbeeld racemisatie Flowsheet Samenstelling stromen 6 en 22 Chromatogram CRAC-Reactor Modellering CRAC-Reactor Modellering kristallisator Rotating vacuüm filter Rotary dryer

Ionwisselaar Sproeidroger Cycloon

Biorad informatie

Specificatie formulieren warmtewisselaars Apparatenlijst voor reactoren, kolommen en vaten

Apparatenlijst voor diversen Stroom / Componentenstaat Massa en Warmtebalans Fysische eigenschappen

Prij zen van stoffen en utilities nodig voor berekening van de variabele proceskosten

1. Inleiding

Achtergronden:

Eén van de nieuwe ontwikkelingen in de (bio)procestechnologie is het integreren van reactiestap en scheidingsstap in één proces. Een voorbeeld hiervan is de chromatografische kolom, waarin op basis van verschil in retentietijden de uitgangsstoffen en de produkten gescheiden worden. Deze procesvoering zou met name gebruikt kunnen worden wanneer het evenwicht van de reactie erg ongunstig ligt of wanneer de produkten de reactie inhibiteren. Eén van de eerste processen waar de chromatografisch enzymatische

reactor in gebruik is op industriële schaal, is bij de isomerisatie van glucose in fructose [1]. De slechte evenwichtsligging bepaalde hierbij de keuze.

Problemen voor het gebruik van deze vorm van integratie en toepassing in een industrieel proces was het feit dat de gekende kolommen uit de analytische chemie batch-gewijs bedreven moesten worden. Een oplossing hiervoor zou kunnen zijn de CRAC-reactor, Continuous Rotating Annular Chromagraphic reactor (bijlage 1) . Vanaf de jaren zestig wordt enantiomeerzuiver L-methionine geproduceerd op een grote schaal. Drie grote producenten van L-methionine en andere enatiomeerzuivere aminozuren zijn op dit moment gekend:

-Tanabe (Osaka,Japan) over een enzymkolom wordt acetyl-L-methionine preferent gedeacetyleerd (zie bijlage 2) i

-DSM: op chemische wij ze wordt L-methionine geproduceerd (zie bijlage 2) i

-Degussa: deze producent maakt gebruik van het vrije enzym en mernbraamtechnologie.

Op dit moment bedraagt de produktie van L-methionine enige honderden tonnen per jaar. Daarnaast zijn er nog verschillende andere L-aminozuren die op industriële schaal geproduceerd worden, met name L-valine.

2. Uitgangspunten voor het ontwerp 2.1 Externe gegevens

De te ontwerpen fabriek moet een capaciteit hebben van 200.000 kg per jaar, hierbij wordt ervan uitgegaan dat de fabriek 8000 uur per

jaar in bedrij f is. Voor de simulatie van de chromatografische

reactor is gebruik gemaakt van het in pascal 6.0 geschreven programma , DONNAN-IX' van L.A.M. v.d. Wielen en M.L. Jansen.

Voor de chromatografische reactor is uitgegaan van het

kolommateriaal 'Macro-prep 50 Q', dit omdat deze goede mechanische eigenschappen heeft ten aanzien van de drukval.

Naast het feit dat de drager de scheiding van de verschillende componenten bepaald, dient het als drager van het enzym acylase

welke hieraan ionisch gebonden is. Twee soorten acylases zijn op

dit moment in de handel: Acylase I, geproduceerd door een schimmel Aspergillus oryzae, met een lage activiteit (0.5 U/mg solid) en een Acylase I verkregen uit varkensnier met een zeer hoge activiteit (2000-3000 U/mg enzym). Het laatste enzym dient als de katalysator van het proces.

De gewenste enantiomere zuiverheid (ee) bepaalt de uiteindelijke toepassing van het produkt. Voor de farmaceutische industrie moet deze boven de 99 % liggen, voor de voedingsindustrie boven de 98 %. Verder dienen de hoeveelheden van zware metalen als lood laag te zijn, op ppm niveau en chlorides concentraties horen niet hoger te

zijn dan 0.02 gew% [2].

Integratie van reactie en (gedeelte van de) scheiding, zoals dit in deze procesvoering wordt uitgevoerd, dient ervoor om het aantal unit operations in de gehele procesvoering te verkleinen en/of de opwerking te versimpelen.

Voor de verschillende uitgangsstoffen en hulpstoffen wordt

uitgegaan dat ze zuiver z~Jn, los verkocht worden en opgelost

worden in de juiste concentraties. Leveranciers van de uitgangsstof N-acetyl-DL-methionine is de fijnchemische industrie, waarvoor ook een hogere prijs betaalt moet worden. Daarnaast is L-methionine een fijnchemicalie en ligt de verkoopprijs hiervan ook hoger.

Hoewel uitgegaan wordt van zuivere stoffen dienen in de recycles spuien geplaatst te worden voor het geval ongewenste stoffen, als zware metalen zich ophopen.

2.2 De endogene gegevens

De relevante fysische eigenschappen voor de betrokken stoffen zijn

in een tabel (bijlage 20) uitgezet.

De betrokken stoffen in de reactiesectie ZlJn over het algemeen vrij zuur en corrosief. Hier moet rekening gehouden worden bij de materiaalkeuze: gekozen moet dan worden voor corrosief bestendige materialen als AISI 316L, wat de totale plant-kosten zal doen toenemen.

Bij de racemisatie is azijnzuuranhydride bij betrokken: damp is

explosief boven de 48

oe

met lucht en brandgevaarlijk. Hier moet

rekening mee gehouden worden en detectoren zijn nodig bij opslagvat anhydride.

3. Procescondities

3.1 De enzymatische reactie

Het L-methionine wordt zoals eerder gezegd, verkregen door een enantio-selectieve deacetylering van racemisch N-acetyl-rnethionine met als katalysator het enzym acylase (figuur 1) :

Aminoacylase

...

N'acetyl'L-amino acid

figuur 1: Het acylase proces

COOH

I

H,,'IIC

R~ '\.N~

L'amino acid COOH

I

CH3 acetic acid

Verschillende kinetische studies zijn naar deze reacties gedaan,

zowel naar het vr~Je enzym [3] , [4] ,[5] als gebonden op

verschillende dragers [3] en [5], Voor deze studies geldt echter

dat de inhibitie van produkten en uitgangsstoffen niet zijn meegenomen. De reactievergelijking wordt dan beschreven volgens

Michaelis-Menten. Door Wandrey

e.

[6] zijn bovenstaande gegevens

meegenomen voor een kinetiekstudie van het vrije enzym, De

reactiesnelheid verloopt dan volgens onderstaande vergelijking:

v

C *C 1

r = L *(C _ Ac Lmet)

* _____________

_

Lmet K ALM K C C C C

m,ALM app,aq 1 + ALM + Lmet +~ + ADH

Km,ALM Ki,Lmet Ki,AC Km,ADH

( 1 )

In deze formule is Km een Michaelis-Menten constante betrokken op de grondstof, racemisch acetyl-rnethionine, en Ki een inhibitie constante betrokken op het L-methionine en acetaat. Verder is er sprake van een evenwicht, KAppeq'

Hij heeft volgende kinetische constanten gevonden bij 37

oe

en pH 7: KAppeq

=

Km.LAM

=

Km.DAM

= Ki •Lmet= Ki •AC

=

2750 0.48 14 12 3.74 (mol/m3 ) (mol/rn3₎ (mol/rn3 ) (mol/m3 ) (mol/m3 )

het verdere ontwerp.

De reactiesnelheid wordt naast de temperatuur ook bepaald door de pH, welke de mate van deprotonering bepaald van het enzym aminoacylase [7]. De enzymactiviteit VL als functie van de W

concentratie wordt gegeven door:

V_o

V

=----=---L K H+

1+--E.+-H+ K_E2

Voor de twee evenwichtsconstanten KE1 en KE2 is gevonden:

pKE1 = 5.2 (mol/I) i

pKE2 = 8.0 (mol/I) i

( 2 )

Bij een pH van 6.6 (=(5.2+8)/2) is de activiteit het hoogst en werd gevonden een V_{L van 4.2 (mol/m3/s). Hiermee gerekend werd de Vo} bepaald: 215.2 (mol/m3/s).

Wordt nu de enzymatische reactie op een kolom uitgevoerd waaraan het enzym is gebonden, dan spelen diffusie-effecten een rol. Deze zijn niet meegenomen in dit eerste ontwerp.

Om de deacetylering uit te voeren heeft het enzym een activator nodig. Toevoeging van 50 mM C02

+ is genoeg. Verder is door Chibata

[5] een optimale temperatuur gevonden van circa 50 o.C

Tijdens het continue proces laat een gedeelte van het enzym los van de drager: de enzymkolom deactiveert. Voor het Tanabe-proces wordt dit beschreven door een 1e _{orde deactivering met een halfwaarde} tijd van circa 65 dagen [5]. Het doorlopen van de kolom met een oplossing met het bedoelde enzym zorgt weer voor volledig herstel van de kolomactiviteit . Onderzoek hiernaar wordt gedaan bij de vakgroep Bioprocestechnologie of dit ook opgaat voor het MacroPrep. De deactivering wordt verder niet meegenomen in het ontwerp tav produktie per uur. Wel worden de kosten van het aanbrengen van nieuw enzym in rekening gebracht.

Voor een hoge produktie zou een hoge voedingsconcentratie gunstig zijn. Deze kan echter tav de activiteit van het enzym niet zo maar gekozen worden. De maximale N-acetyl-DL-methionine concentratie is

3.2 Scheiding op de chromatografische kolom

Naast de reactie in de chromatografische kolom vindt ook direct de

(gedeeltelijke) scheiding van de ongebruikte grondstof en het

produkt plaats. Verschillende artikels hebben de mogelijkheid van het scheiden van aminozuren beschreven [8] en de scheiding van produkt en en uitgangsstoffen in dit specifieke geval [9].

De scheiding vindt plaats op basis van verschil in interactie van de verschillende componenten met het anionische kolommateriaal

MacroPrep 50Q ~. Deze is gebaseerd op een verschil in zuur/base

karakter en zodoende de lading welke wordt bepaald door de

dissociatie-constanten en de pH. In figuur 2 zijn de verschillende zuur/base reacties gegeven voor de twee stoffen met de bijbehorende dissociatie-constanten.

Naast de voeding is er ook nog een eluent nodig om de grondstoffen

en produkten van de kolom te halen. Hiervoor is bij

Bioprocestechnologie chloride genomen met ook nog enige acetaat,

dat bij hoge pH praktisch voor 100 % gedissocieerd is

(pKz

=

4.7, figuur 2).

Het uitgangspunt voor de reactie-sectie is het ontwerpen van een chromatografische reactor waarin met name de grondstof en het produkt zo goed mogelijk worden gescheiden: verontreiniging van de

L-methionine piek met slechts enige procenten

N-acetyl-D-methionine. Dit doel is bereikt door goede keuze van pH waarbij de reactie plaatsvindt, pH 6.5 en keuze van eluent (zie Hoofdstuk 4).

3.3 De kristallisatie

De kristallisatie wordt bij 10°C bedreven, de condities waarbij het L-methionine in het Tanabe proces wordt verkregen. De kennis t. a. v . de groeikinetiek van kristallen is nog zeer gering. Parameters die de verblijf tijd bepalen in een kristallisator zijn de groeisnelheid en uiteindelijke gemiddelde lengte van de kristallen, de LSO. Voor het bepalen van de verblijf tijd is een relatie overgenomen van de andere B-groep:

( 3 )

Hierin is G de groeisnelheid, Lm de gemiddelde lengte kristallen

en T de verblijf tijd in de kristallisator. De uiteindelijke

gemiddelde lengte moet 350 ~m bedragen en voor de groeisnelheid is

:: 10 _ ~.(O

Kt.

C

tJ~

- C ooI( • Cl/-

C

-

I-(

f. rJ.:,

~

_

".i -

CO f. V, .:=_

rctkotrJrtrJ ::

)

h ,

~-

I' -

/V .!()

(17 oe

[C~COO/f]

/)z.

=

=

It)

3.4 De racemisatie

Een tweede reactie is het racemiseren van het N-acetyl-D-methionine in de smelt met als katalysator een kleine hoeveelheid azijnzuur-anhydride (0.5% van het acetyl). De racemisering vindt plaats via de vorming van een azlacton en een tautomerische omlegging (zie figuur 3). De condities van deze racemisering zijn gehaald uit een Duits patent [10] en is de wijze waarop het Degussa proces de recycle uitvoert.

Gekozen

is

hierbij voor voorbeeld 4 (bijlage 3) waarbij na het

smelten (in 30 seconde) en toevoegen van azijnzuuranhydride bij een

temperatuur van 115°C gedurende 24 minuten het reactiemengsel door een buisreactor gestuurd. Na deze tijd werd door toevoeging van NaOH oplossing de smelt afgekoeld, de racemisering beëindigd en de oplossing op de juiste temperatuur en pH gebracht. De racemisatie

vindt voor 100% plaats, waarbij 1% degradeert tot onbekende

bijprodukt.

·

~mJ.Jr

1-·"'-1

Uc.~

~c./

'1/

~/o~

\ r

'

<~ ~-<2" -'c.~

c~

ij",

# \

IJ

ç,

li

\

c

o~

,

' (If. :J

4. PROCESBESCHRIJVING

4.1 Het proces

In bijlage 4 staat het hele proces afgebeeld in een flowsheet. Het proces is in drie stukken te verdelen,

aanmaak van de verschillende eluenten en de chromatografische reactor;

zuivering en racemisatie van de Acetyl-D-Methionine stroom;

opwerking van de L-Methionine stroom.

4.2 De eluenten

De grootte en samenstelling van de verschillende eluenten (stroom

1 tot 5) is te zien in tabel 4.1

stroom nr 1 2 3 4 5 tabel 4.1

bereik water [Ac-Meth] [CoC12 ] [NaCl] [NaAc]

° l/h mM mM mM mM 0°_ 13° 2021 200 0.5 9 20 - 46° 5256 0 0.5 9 20 -265° 34363 0 0 60 20 -334° 10915 0 0 10 20 -360° 4043 0 0.5 9 20

grootte en samenstelling van de verschillende

eluent stromen

Alle eluenten worden eerst gemengd in een voorraad vat, dit is ook om te voorkomen dat de produktie stilvalt als de toevoer van een

van de grondstoffen even is onderbroken (stroom 69 tot 74 de droge,

zoutstromen en nieuw acetyl-methionine; stroom 64 tot 68, water).

4.3 Chromatografische reactor (Rl)

Zoals te zien in tabel 4.1 zijn voor de verschillende

eluent/voedingssectie over de reactor verschillende concentratie van de betrokken componenten aangebracht.

De eerst stap (stroom 1) is die in het acetyl-methionine, dit is

natuurlijk triviaal want als constant met acetyl-methionine

doorspoelt zou worden ,zou het principe van de chromatografische reactor niet meer opgaan.

De tweede, de stap (stroom 2) in de CoC1₂ concentratie wordt

gemaakt omdat cd+ alleen nodig is voor de tijd dat de reactie

plaats vindt. Om kosten te sparen wordt er dus in de rest van de

reactor niet met CoC12 doorgespoeld. Verder is de NaCl concentratie

laag om zodoende de scheiding te verbeteren: het N-acetyl-D-methionine blijft langer in de kolom.

Om nu de grondstof wel snel uit de kolom te krijgen wordt de concentratie aan NaCl drastisch verhoogd (stroom 3) (tabel 3.1; 3e stap). Zodoende is de benodigde hoeveelheid eluent kleiner en wordt de reactor kleiner. Voor het begin van een nieuw cycle wordt dan de wordt de concentratie NaCl weer verlaagd (stroom 4) en wordt weer

CoC1₂ aan het eluent toegevoegd (stroom 5) .

De vierde component in het eluent is natrium acetaat. Naast dat het acetaat een van de produkten is en de reactie inhibiteert en omkeert, dient het ook als displacer van de uitgangsstof op de kolom. Uit simulaties met het eerder genoemde Pascal-programma

blijkt dat bij een lagere acetaat concentratie de reactie

vollediger verloopt, maar ook dat het langer duurt voordat het N-acetyl-D-methionine eruit komt. Met het simulatie programma is niet kunnen worden bepaald, wat voor een chromatogram wordt verkregen wanneer geen Na-acetaat in het eluent zit: het programma liep dan namelijk vast. Ook het effect van het ontbreken van NaCl in het

eluent kon om dezelfde reden niet worden bepaald.

Naast de keuze van het eluent kan ook de pulsbreedte gekozen worden. Lange puls houdt in een grote produktie per reactorvolume, maar ook een slechtere scheiding. Daar het uitgangspunt was van een

zo goed mogelijke scheiding in de reactor is de pulsbreedte hieraan aangepast (tabel 4.1).

De bepaling van de grootte van de chromatografische reactor is gedaan op basis van een overgebleven variabele, het Damkohler-getal

Da, uit het simulatie-programma, welke een verhouding van de

reactiesnelheid en de verblijf tijd is:

V

Da=k

*-r ifJ v

( 4 )

Hierin is kr een reactie-constante, V de volume van de reactor en

~v de totale volumestroom, voeding en eluent. De reactieconstante

kr is afhankelijk van de hoeveelheid enzym die gebonden aan de

drager: bij 6 mg enzym per ml reactorvolume is hiervoor gevonden

5.3 (S-l).

De chromatografische geeft twee gescheiden stromen in twee secties: sectie 1 (stroom 6), L-methionine stroom;

sectie 2 (stroom 21), N-acetyl-D-methionine stroom.

Deze worden in het verder verloop van het proces opgewerkt tot het

uiteindelijke kristallijne produkt en "nieuw"

4.4 De verdampers

Doordat het elueren van de verschillende produkten uit de chromatografische kolom zoveel water kost, moet voordat de stromen verder kunnen worden opgewerkt, voor het grootste gedeelte worden ingedampt (H2, H7 en HI0). In het geval van de eerste twee is dit alleen water, bij de laatste is deze "verontreinigd" met zoutzuur en acetaat. Voor alle drie de verdampers is gekozen om dit bij atmosferische druk uit te voeren. Een gedeelte van het ingebrachte stoom dient dan ook voor opwarming tot het kookpunt.

Voor het gedeeltelijk indampen van stroom 8 (H2) is niet de oplosbaarheid van het produkt L-methionine de beperkende factor, maar de hoeveelheid NaCI dat als eluent heeft gediend. De oplosbaarheid van het zout bij de kristallisatie-temperatuur bepaald de hoeveelheid water dat kan worden afgedampt.

De grootste stroom 21 die al in het begin kan worden ingedampt is de acetyl-D-methionine-stroom. Beperkende factor is nu de hoeveelheid chloride ionen in deze stroom. De gebruikte ionwisselaar heeft een operatie gebied van pH 0 tot 14, ofwel een maximale H+ concentratie van lM. In de ionwisselaar mag dus de pH aflopen tot pH 0, welke wordt bepaald door de H+ die uitgewisseld is met Na+ met als tegen- ion CI-. De concentratie van chloride mag dus niet boven lM liggen (stroom 22: 0.95 M NaCI) . Het uit natrium-acetaat gevormde azijnzuur zal bij deze pH ongedissiocieerd blijven en is dus niet van invloed op de pH in de ionwisselaar.

Voor de laatste verdamper H10 dient als criterium dat de uitgaande stroom uit 50 gew% N-acetyl-D-methionine moet bestaan.

Voor al de drie de verdampers is de kans op aanslag van zouten of het reeds uitkristalliseren van L-methionine of neerslaan N-acetyl-D-methionine aanwezig. Om verstopping van de pijpen tegen te gaan is gekozen voor een rising-filmverdamper, om de mogelijkheid te hebben dit te verhelpen. Met name voor verdamper H10 is dit het geval, daar de oplosbaarheid van de grondstof erg optimistisch gekozen is (één kg stof per kg water) .

4.5 De kristallisator

In dit apparaat (M4) vindt de vorming van het produkt L-methionine in de gewenste kristallijne vorm plaats bij een kristallisatie-temperatuur van 10°C. De ingaande stroom 12 dient vooraf gekoeld te worden tot 15 °c, daar te weinig oppervlak in de kristallisator aanwezig is om kristallisatiewarmte af te voeren en tegelijk de uitgaande stroom uit verdamper H3 (stroom 9) af te koelen.

4.6 De rotating vacuüm filter

Na het uitkristalliseren van het L-methionine dient deze nog uit de verdunde slurry van stroom 14 gehaald te worden. Gekozen is hierbij voor een rotating vacuüm-filter, welke geschikt is voor kristallijne produkten. Een dunne laag wordt op het draaiende filter aangebracht en na wassen met koud water (stroom 15) en drogen weer van het filter geschraapt. Over het filter staat een kleine drukval van ongeveer een halve bar. Wassen is zeer belangrijk daar de zoutconcentratie van met name NaCI zeer hoog is en de chloride concentratie laag dient te zijn in het produkt. Ook dient het waswater koud te zijn om te voorkomen dat het uitgekristalliseerde produkt weer oplost. Door het wassen wordt een zoutconcentratie van 0.2 massa% in het eindprodukt verkregen. De waterige oplossing die nu uit de filter komt kan weer teruggevoerd worden. De verhouding van spuien (stroom 75) en recyclen (stroom 16) wordt weer bepaald door de oplosbaarheid van het NaCI bij 10°C.

4.7 De rotating drum dryer

De cake die van de filter bevat nog zo'n 30 gew% water met hierin nog een lage concentratie aan zouten. In de rotating drum filter wordt warme lucht van 200°C (stroom 19) geblazen welke uiteindelijk het L-methionine tot een droog, kristallijn produkt maakt (stroom 18). De uitgaande "natte" luchtstroom 20 heeft een temperatuur van 140°C.

4.8 De koelers

Twee soorten koelers zijn in dit proces in gebruik: koelers die gebruik maken van koelwater als koelmiddel (Ha en H16), en een koeler die werkzaam moet zijn bij lagere temperatuur, zo'n 10°C

(H3) .

Deze laatst koeler kan gezien worden als een koelkast waarbij de temperatuur van de ingaande stroom 9 tot circa 15°C wordt afgekoeld. Doordat voor de kristallisator (M4) reeds tot zo'n lage temperatuur gekoeld moet worden kan al een gedeelte van het produkt uitkristalliseren wat ten aanzien van kristalliseren aan de wand niet gewenst is. Integratie van beide apparaten zou hiervoor een oplossing zijn.

De twee andere koelers (Ha en H16) dienen de twee ingaande stromen, respectievelijk 22 en 46 op proces-conditie brengen: voor stroom 22 is dit 70°C, de temperatuur waarop het de ionwisselaar ingaat. Stroom 46 dient weer als voedings -en eluentstroom en moet na toevoeging van vers proceswater, stroom 50, op 50°C zijn. Uitgaande stroom 49 moet dan een temperatuur van circa 54°C hebben.

4.9 De ionwisselaar (M9)

De ionwisselaar dient ervoor om de positieve ionen uit stroom te halen: dit is naast de Na+, een geringe hoeveelheid cd+ en het L-methionine dat bij de racemisering zou kunnen leiden tot polymerisatie. Bij uitwisseling van deze ionen wordt de stroom zuur, waardoor het aminozuur dat bij neutrale pH een zwitterion is, een positieve lading krijgt en zodoende wordt vastgehouden.

Het gebruik van een ionwisselaarskolom ondergaat tijdens een cyclus 4 fases:

1) het opladen van het bed; 2) het wassen;

3) het regenereren van het bed;

4) het optillen bed om inklinken en verstoppen te voorkomen.

Het is dus nodig in een continu proces dat het opladen van een bed en de overige drie fases ongeveer in gelijke tijd verlopen, met daarbij nog enige speling tussen het eind van regeneren en opnieuw opladen.

Voor de regeneratie dient de kolom eerst nog gewassen te worden om het nog in de kolom .aanwezige N-acetyl-D-methionine niet te verliezen in de regeneratiestroom 63. Deze wasstroom is verder niet meegenomen. Van belang is dus dat het bed niet geheel uitgeput is voordat gestopt wordt met opladen en wassen met water.

Voor regeneratie is ongeveer 300 % overmaat aan positieve ionen nodig (stroom 62), in dit geval H+. Om in een cycle een kolom te regeneren, moet dat debiet ook hoger liggen. De concentratie van regenerant, een zoutzuur-oplossing, mag maximaal 1M zijn.

Bij het opladen van het bed komt dus een zure oplossing uit de ionwisselaar , stroom 27. Deze wordt later bij verdamper H10 afgedampt en kan dus dienen als regenerant van de "uitgeputte" ionwisselaar.

Deze "zure" stroom 57 wordt, na condenseren (H17) verder gemengd met stroom 56 die bestaat uit stroom 53 van 100°C, vers proceswater (stroom 55) en geconcentreerd zoutzuur 36% (stroom 54). De uiteindelijke temperatuur van de totale stroom is 70°C.

De procescondities waaronder een ionwisselaar in bedrijf is t.a.v. opladen en regeneren is summier bekend: uit een Amerikaans Patent [11] is gevonden voor optimale temperatuur tussen 60 en 80°C bij het opladen. De procestemperatuur van het opladen, 70°C is ook aangehouden voor het regeneren. De bijbehorende ionwisselaar is de sterk zure ionwisselaar Amberlite IR-20.

4.10 De sproeidroger en cycloon (M11 en M12)

Een sproeidroger is een droger die met name geschikt stoffen die hittegevoelig zijn, zoals organische stoffen, de korte droogtijd. Hier staat wel tegenover de grootte apparaat en de hoge energie-input.

is voor vanwege van het

In circa twee seconde worden fijne deeltjes van 35 ~m met

gew% water, stroom 28, gedroogd met warme lucht van 230°C,

29. De uitkomende lucht heeft een temperatuur van 73°C.

nog 50 stroom

Na een sproeidroger komt altijd een cycloon om de "natte"

luchtstroom 31 te scheiden van de vaste, droge stof, stroom 32. In dit geval is het belangrijk dat gekozen wordt voor een high-efficiency cycloon: het is voor de economie van het proces van belang dat zo weinig mogelijk van het N-Acetyl-D-methionine verloren gaat.

4.11 De extruder en racemisatievat (M1S en M16)

Voordat het droge N-acetyl-D-Methionine (stroom32) kan worden

geracemiseerd moet deze eerst worden gesmolten: van belang is hierbij dat dit snel gebeurt. De kans bestaat anders dat een gedeelte van de organische stof ontleedt bij de procestemperatuur

van 115°C temperatuur. In een extruder met een extra

verwarmingselement kan deze tijd tot 30 seconde worden gehouden. Daarnaast dient de extruder als pomp, zodat het ook nog door het racemisatievat geperst kan worden.

Na inj ecteren van de benodigde hoeveelheid katalysator, 1 gew% azijnzuuranhydride, vindt de racemisatie in een buisreactor plaats bij een temperatuur van circa 115°C gedurende 24 minuten. Ook nu is de verblijf tijd goed in de hand te houden, wat het verlies beperkt: slechts 1% is ontleed in (een) onbekende stof (fen) .

Na racemisatie wordt de smelt plots afgekoeld in een verdunde

NaOH-oplossing (stroom 37) en vervolgens zodanig verdund dat de

concentratie 0.2 M is, de voedingsconcentratie, en een pH heeft van 6.5.

4.12 De condensors

Na het verdampen van het vele water door de verdampers H2, H7 en H10 dienen de uitkomende stromen 39, 40 en 57 weer gecondenseerd te worden. Dit vindt ook weer plaats onder de zelfde atmosferische condities en bij de zelfde temperatuur.

De stroom uit condensor H15 dient gedeeltelijk als regenerant van

de ionwisselaar , stroom 52, en gedeeltelij k als water voor de

eluenten en de voeding, stroom 45.

Naast het condenseren van de zure waterdamp (H17) van stroom 57 dient de uitgaande stroom 60 tot een temperatuur van circa 70°C afgekoeld te worden. Als koelmiddel dient koelwater welke de condensor met 20°C in komt en deze verlaat met een temperatuur die niet boven de 40°C komt.

4.13 Procesregeling

De temperatuur van de CRAC-reactor wordt geregeld door de temperatuur van het hergebruikte water te regelen met behulp van TC1, de pH wordt constant gehouden door pH-controllers die de hoeveelheid toegevoegd natiumhydroxide regelt.

De verdampers worden alle drie geregeld door de concentraties in de uitgaande vloeistof stoom constant te houden, dit gebeurt door meer of minder water te verdampen. Bij H2 en H7 zal dit de zout concentratie in stroom 9 en 22 zijn en bij H10 moet de acetyl-methionine concentratie in stroom 30 geregeld worden.

Met de thermocontrollers TC2 en TC3 wordt de temperatuur van de stromen door de ionwisselaar geregeld, deze mag immers niet boven de 70°C uitkomen.

Tenslotte wordt met thermocontroller TC4 de temperatuur in de kristallisator op 10°C gehouden. De diverse controllers zijn in de flowsheet (Bijlage 4) aangegeven.

5. Apparatenbeschrijving

De apparatenberekeningen Z1Jn gedaan mbv verschillende

computerprogramma 's als Mercury en Quattro Pro. Voor het ontwerp van de chromatografische reactor is uitgegaan van de resultaten die

het Pascal-programma 'DONNAN - IX' ons leverde. Voor het

dimensioneren van de overige apparaten, met name de verschillende

soorten heat-exchangers, is gebruik gemaakt van Coulson and

Richardson [12].

5.1 De chromatografische kolom (Rl)

De CRAC-reactor bestaat uit twee concentrische cirkels waartussen het kolommateriaal MacroPrep 50Q is gepakt (bijlage 1; [13]).

Het totale volume van de reactor is bepaald aan de hand van het DamkohIer getal, formule (4) . Het totale debiet, bestaande uit de voedingsstroom en eluentstroom is 51.2 m3/h, uitgaande van een verblijf tijd van 100 seconde geeft dit dus een totaal reactor volume van 1.42 m3.

In tabel 4.1 z1Jn reeds de verschillende ingaande eluent en voedingsstromen aan de orde gekomen en de verschillende secties

waar voeding en eluent worden opgebracht.

De concentraties in de uitgaande stromen zijn bepaald met 'DONNAN

-IX' en zijn te vinden in de massabalans, (stromen 6 en 21). Het gaat hier om een systeem dat in cycli bedreven wordt. Om aan te tonen dat het systeem stabiel is zijn 5 cycli achter elkaar

gesimuleerd (dit is het maximum i.v.m. array groottes en

geheugenruimte) hierin is te zien dat er na de 2e

cyclus geen verandering in de pieken optreedt. (bijlage .. . )

Verder modelleren van de CRAC-reactor is niet eenvoudig. Aan de

hand van de verhouding voor hoogte en dikte kolom van het schaalmodel [13], de maximaal toegestane drukval volgens de BioRad-folder, bijlage 14, en uitgaande van één CRAC-reactor zijn zaken als diameter en omloopsnelheid bepaald (bijlage 7).

5.2 De verdampers (B2, &7 en BlO)

Voor verdamperstype is gekozen voor een rising-film zodat aanslag

en verstopping van de p1Jpen verholpen kunnen worden.

procescondities van alle drie (H2,H7 en H10) zijn 1 bar en kookpunt dus bij 100°C. Als verwarmingselement dient stoom van lage druk,

3 bar, met inkomende temperatuur van 180°C en

condensatie-temperatuur van 133 0 . Een gedeelte van de stoom moet nog gebruikt

worden om de ingaande stromen te verwarmen tot z'n kookpunt: voor

stroom en van 50 naar 100 °c en stroom van 70 naar 100°C.

De totale warmteoverdracht in verdamper H2,H7 en H10 is

respectievelijk 6.06, 28.2 en 1.3 (MJ/s). Het benodigd f

warmteuitwisselend oppervlak is dan respectievelijk 44.9, 209.0 en

De materiaal keuze wordt bepaald door de samenstelling van de ingaande stromen: voor alle drie geldt dat deze veel zouten bevatten en/of erg zuur zijn: materiaal dat geschikt is voor deze corrosieve omstandigheid is roestvrij staal AISI 316L.

5.3 De kristallisator (M4)

De modellering van de kristallisator is gedaan aan de hand van een Mercury-programma (bijlage 8). De kristallisator bestaat uit een

geroerde tank van 0.3 m3 _{met een koelmantel en een schraper om}

langs de wand het uitgekristalliseerde L-methionine te halen. Daar het aanwezige koeloppervlak niet voldoende is om de stroom

uit verdamper wordt deze eerst nog gekoeld tot 15

°c

voordat deze

de kristallisator ingaat.

Processen bij lage temperatuur dienen speciale zorg bij de keuze van materiaal. Onder deze condities is Austenetic steel (fee) geschikt.

5.4 De rotating vacuüm filter (M5)

Voor de rotating vacuüm filter is gekozen voor een drum van 0,5 m lengte en een diameter van 0.4 m. De rotatie snelheid van de drum is 10 rph. Dit levert, bij een L-methionine debiet van 25.4 kg/h en een watergehalte van 30%, een filtercake dikte van 3 mmo Voor het wassen is er vanuit gegaan dat iedere keer wassen met één cake volume een halvering van het zoutgehalte oplevert. Een andere aanname zou ideale propstroom door de cake kunnen zijn, dit levert na één keer wassen met één cakevolume waswater een zout gehalte in de cake van 0, dit lijkt niet erg reëel, omdat dan ook de diffusie in de poriën van de L-methioninedeeltjes dan verwaarloosd wordt. In werkelijkheid zal het zout gehalte in de cake waarschijnlijk lager zijn dan hier berekend. De drukval over de cake en het drumfilter

is

±

0.5 bar.

5.5 De rotary dryer (M6)

Voor de droogtrommel is een trommel gekozen van 1.5 m lengte en een diameter van 0.3 m, bij een gemiddelde verblijf tijd van 0.5 hr is

de vulling van de trommel 11 vol% . Dit moet voldoende tijd zijn

voor de deeltjes om te drogen. Het drogen gebeurt door droge lucht

van 200

°c

door de trommel te sturen, deze koelt dan af tot 1400 _C.

De inkomende cake heeft een temperatuur van 100 _{C, om deze op te}

warmen en het water uit de cake te verdampen is een lucht debiet

5.6 De koelers (H3, H8 en H16)

Aan de hand van de Kern-methode [14] zijn de koelers H8 en H16 ontworpen.

De warmte die moet worden overgedragen is respectievelijk 69.9 en 2412.4 kW. Het benodigd oppervlak hiervoor is 1.2 en 37.6 (m2). De andere koeler H3 dient de temperatuur beneden de ingaande temperatuur van koelwater te brengen. Een koelkast dient nu als koelinstallatie die een debiet van 1.3 m3/h te kunnen verwerken en een warmteafvoercapaciteit van 197.5 kW.

5.7 De ionwisselaar (M9)

De ionwisselaarskolom bestaat uit een gepakte kolom met Amberlite IR-20 als de sterkzure ionwisselaar . Deze kolom wordt beschreven in bijlage. Voor een scherp front dient de dispersie gering te zijn. Een hoge H/D is dan gewenst. Hier staat tegenover staat een hoge drukval bij een hoge verhouding. De druk mag maximaal tot 10 bar

oplopen, welke is bepaald door mechanische sterkte van de

ionwisselaarsdeeltjes. De drukval als functie van de superficiele snelheid wordt gegeven door de Ergun-relatie [15J:

t:.P= vS*l7*L * 170*(1-e)2

d2p

_e

3 ( 5 )

Hierin is ~ de deeltjesdiameter (500 ~m) en de porositeit van het

bed (0.4).

Het volume van het bed wordt bepaald door de cycletijd, de tijd dat het bed wordt opgeladen en de capaciteit van het bed (2000 eq/l) . In bijlage 11 is de ionwisselaar verder gemodelleerd:

hierin is de cycletijd gesteld op 1 uur: volume ionwisselaar 1.45 m3. Het debiet van de regenerantstroom 62 wordt bepaald door

de hoeveelheid H+die nodig is voor de regeneratie, de

washoeveelheid en een marge. Het debiet moet dan ongeveer 11 m3/h zijn. De lage debieten zorgen er verder voor dat de drukval laag is

bij een verhouding H/D van 5: 1 bar.

In totaal zijn er drie kolommen: twee in gebruik, een extra voor geval dat er iets mis gaat met een van de andere.

5.8 De sproeidroger en cycloon (M11 en M12)

Aan de hand van het FT CP dictaat is de sproeidroger ruw

gemodelleerd (bijlage 12). De sterk geconcentreerde stroom wordt mbv een two-fluid-nozzle gedispergeerd in druppeltje van circa 35

~m en in een korte tijd, 2 seconde, gedroogd met lucht van 230°C

in meestroom. De benodigde warmte hiervoor nodig is 39 kWh/h en

wordt mbv het opwarmen van de ingebrachte lucht door een

elektrische warmtespiraal overgedragen. De sproeidroger is circa 11 meter hoog en heeft een diameter van 3.5 (m).

Voor scheiding van de warme lucht van 73

°c

en het droge N-acetyl-D-methionine wordt de gasstroom in een cycloon (M12) gevoerd. Deze is gemodelleerd aan de hand van de Stairmann-methode [16]. Door te kiezen voor 2 cyclonen parallel gaat slechts 2% verloren van de deeltjes. In bijlage 13 wordt deze verder gemodelleerd. Voor beide apparaten geldt dat ze bestand moeten zijn tegen erosie door inslaan van de deeltjes: gekozen kan dan voor harde materialen als AISI 316 of carbon steel met een laagje plastic, als een epoxide.

5.9 De extruder en racemisatievat (M13 en R14)

De volume inhoud van deze twee apparaten hangt af van de grootte van de stroom die het ingaat en de verblijf tijd. Het volume van de

extruder is circa 0.19 liter en de racemisatiebuis is circa 8.9

liter. Verder dienen beide een verwarmingselement te bevatten om enerzijds de uitgangsstof te smelten en anderzijds de temperatuur

van de reactorbuis op 115

°c

te houden.

Voor de menging van het N-acetyl-D-methionine en

azijnzuuranhydride, voordat het de racemisatiebuis wordt ingevoerd is gekozen voor een Static mixer (Kenics Corporation).

5.10 De condensors (HlS en H17)

Naast het condenseren van de grote volumestromen waterdamp, koelt

condensor H17 het gecondenseerde water tot circa 70

°c.

De warmteuitwisseling voor deze twee is respectievelijk 30.9 en 1.24 MJ/s. Het benodigd oppervlak is respectievelijk 355.9 en 14.2 m2.

De materiaalkeuze wordt bepaald door de waterstromen die door het apparaat voeren. Voor de eerste condensor H16 kan volstaan worden met carbon steel. Door de andere wordt een zure waterige oplossing gevoerd: het corrosief bestendige AISI 316L is dan geschikt.

5.11 De pompen

De pompen worden niet uitgebreid behandeld. De capaciteit van de verschillende pompen varieert tussen de 0.6 en 12.5 (kg/s). Voor

deze kleine debieten zou kunnen gekozen worden voor

verdringerspompen, met name voor verpompen van stroom 28 (geen

6. Massa en Warmte Balansen

Deze balansen zijn met verschillende programma's als Mercury en

Quattro Pro opgesteld, berekend en gecontroleerd. Voor de

warmtebalans is het nulpunt genomen bij 273 K (0 °C) en

atmosferische druk (1 bar). In tabel 6.1 zijn enige energiewaarden voor water, stoom en lucht gegeven.

stof Cp (kJ/kg/K) Hv (kJ/kg)

water 4.2 2257.3

stoom 1.8 2164

lucht 1. 02

tabel 6.1: ener le g waarden water, stoom en lucht.

7. Kostenberekening

7.1 De investeringskosten

De investeringskosten kunnen mbv verschillende methoden benaderd worden. Twee methoden zijn gebruikt om de investeringskosten van dit proces te bepalen: de methode van lang en Wilson, uit collegedictaat chemische fabriek deel 11.

a) methode van lang.

Aan de hand van de apparatenkosten en een langfactor wordt hiermee de vaste kosten bepaald. Met de vaste kosten, Ia en IH' worden naast de specifieke apparatenkosten, ook inbegrepen de fundamenten, pijpleidingen en montage met ook nog de indirecte kosten: royalties, contracts. De langfactor wordt bepaald door de aard van het totale proces, in dit geval een vast/vloeistof proces. De langfactor is in dit geval 4.93 (3.15*1.4). In tabel 7.1 zijn de zuivere investeringskosten voor de verschillen apparaten gezet, bepaald aan de hand van literatuur [18].

Bij de dimensionering van de apparaten is gebruik gemaakt van de specificatieformulieren (bijlage 15, 16 en 17). IlApparaten

I

Kosten (kfl)

I

Verdampers 261 Condensors 206 Koelers 54 chromatografische 4900 reactor Kristallisator 41 ionwisselaar 326 sproeidroger 466 cyclonen 45 racemisatiebuis 98 extruder ? rotary filter 25 rotary drum dryer 57

pompen 60

totaal 6539

De totale investeringskosten zlJn voor 80% bepaald door de vaste kosten. Uit het voorgaande is voor de vaste kosten een waarde berekend van 32.2 Mfl. De totale investeringskosten I worden dus geschat op 40.3 Mfl.

b) Wilson.

Met deze methode worden de investeringen Bouw, IB' bepaald aan de

hand van het aantal apparaten, minus het aantal pompen, en

gemiddelde doorzet. In formulevorm:

I B

=

f

*

N * AUC * F p * Ft * Fm'

Hierin is f een langfactor, N het aantal apparaten, AUC de Average Unit Cost en F factoren die corrigeren voor temperatuur, druk en materiaalkeuze.

In bijlage 22 is dit verder uitgewerkt voor het proces. Voor de totale investeringskosten wordt nu gevonden (I B=0.65*I) 81.6 Mfl.

7.2 De Produktkosten

Onder de produktkosten wordt verstaan de kosten voor grondstoffen, hulpstoffen en utilities. In tabel 7.2 en 7.3 zijn deze verder

ui tgezet , aan de hand van de massabalans en kosten voor deze

(bij lage 21).

Grondstoffen, hulpstoffen Kosten (kfl/jaar)

N-acetyl-DL-methionine 35428 CoCI2·6H2O 1206 NaAc 1834 NaOH 1110 azijnzuuranhydride 1.5 proceswater 163 HCI (36%) 875 aminoacylase 16168 Totaal 56785.5

Utilities Kosten (kfl/jaar)

Stoom (lage druk) 13720

koelwater 1187

elektriciteit 40

totaal 14947

Tabel 7.3: De kosten voor ut~l~t~es

De totale produktkosten bedragen 72.6 Mfl per jaar.

7.3 De loonkosten

Deze kosten kunnen benaderd worden door de Wessel-relatie:

manuren aantal stappen

= Kl

*

---ton produkt (capaciteit per dag) 0.76

De constante Kl wordt bepaald door de procesvoering: voor een continu proces is deze 1.1, waarbij deze is gecorrigeerd voor een productiviteitsstijging van 6 %/jaar. Uitgaande van 5 stappen in

het proces (enzymatische reactie, verdampen, ionwisselaar,

kristallisatie en racemisatie) en een capaciteit van 0.6 ton per dag wordt berekent 8 manuren per ton produkt. Hierbij hoort 1 functieplaats. Er wordt in deze relatie echter geen onderscheid

gemaakt tussen vaste stof en niet-vaste stof processen. De eerste

heeft echter meer mensen nodig. Bij de ene functieplaats wordt nog een plaats bijgeteld. Met loonkosten van 350.000 gulden per jaar per functieplaats worden deze gesteld op 700 kfl per jaar.

7.4 De totale kosten

Vereenvoudiging van de totale kosten,

aflossingen worden gegeven door:

Kt = 1.13*Kp + 2.6*L + (0.13+0.149)*1

inclusief rente en

Uitgegaan wordt van een 'capital charge' voor rente van 8% en een afschrijving over 10 jaar van 14.9%.

Invulling geeft voor de totale kosten per jaar 95.1 Mfl (lang), 103.6 Mfl (Wilson) en 100.8 (gemiddeld) Mfl.

7.5 De winst

De winst in dit proces wordt bepaald door de opbrengst van het produkt L-methionine minus de totale kosten. Afhankelij k van de enantiomere zuiverheid wordt aan het produkt een waarde toegekend (bijlage 21). Daar de deacetylatie van het N-acetyl-D-methionine niet is meegenomen, zou van 100% ee uitgegaan kunnen worden. Wordt de economische rentabiliteit nu berekent met de produktprijs van 99

%ee voor L-methionine, 1400 gulden per kg, dan zou de ROl op 240

tot 520 % en zijn worden na twee maanden de investeringskosten

eruit gehaald (POT).

De prijs van het produkt zou dus naar beneden kunnen en in het vervolg is de produktprijs berekent aan de hand van een minimale ROl van 10 %.

7.6 Return Of Investment (ROl)

De ROl geeft de verhouding tussen winst, opbrengst minus totale kosten, en de investeringen weer, ofwel

Opbrengst - Kt

ROl = - - -

*

100%

Hierin is lw het werkkapitaal, 6% van de totale investeringen. Uitgaande van deze vergelijking en een ROl van 10% is de opbrengst, produktprijs, winst en winst met aftrek belasting (50%) bepaald, afhankelijk van de totale investeringskosten (tabel 7.4).

Opbrengst prijs winst winst-belasting

Mfl/jaar fl/kg Mfl/jaar Mfl/jaar

lang 98.6 483 3.5 1.7

Wilson 113.6 557 7.0 3.5

gemiddeld 106.0 520 5.2 2.6

Tabel 7.4:

o

_p >bren st, _{g P} r~ J s en w~nst, a :hankel~ _J Ik van c e

7.7 De pay Out Periode (POT)

De POT is het minimaal aantal jaren dat nodig is om de

oorspronkelijk investeringen terug te verdienen, ofwel: vast kapitaal

POT = - - - =

-Exportatie overschot Opbrengst-Kp-2.6*L

Voor dit proces, uitgaande van een ROl van 10%, is deze periode voor lang, Wilson en gemiddeld respectievelijk 1.3, 1.7 en 1.5

jaar.

7.8 De Internal Rate of Return (IRR)

Bij deze methode worden de Cash flow's, winst plus afschrijvingen, over de looptijd van het project, 10 jaar, omgerekend op de huidige waarde.

De IRR is berekend met de methode uit het dictaat chemische fabriek. Deze is respectievelijk 9.5%, 11% en 11%. Hierbij is de bouwduur op 1 jaar gesteld

8. Conclusies en aanbevelingen

Een fabriek voor de produktie van L-methionine op basis van een chromatografische reactor is in principe op rendabele wijze te verwezenlijken.

Als uitgangspunt diende dat uitgangsstof en produkt in voldoende mate gescheiden uit de CRAC-reactor moesten komen. De L-methionine was met circa 2.5 % verontreinigd met ongebruikte uitgangsstof. De omzetting zelf is voor 99% en hiervan zit slechts 0.33 % in de N-acetyl-D-methionine stroom. In totaal, na kristallisatie, bedraagt het rendement 93.5%. Uitgaande van het Tanabe-proces is dit een forse verbetering (vergelijk 80.5%; [5]). hierbij moet er echter aan gedacht worden dat in ons proces geen herkristallisatie is uitgevoerd.

Door de vroege scheiding in de reactor is later in het proces, bij de kristallisatie van L-methionine, geen ethanol of andere hulpstof

meer nodig (vergelijk Tanabe-proces). Zodoende is er geen

distillatie-sectie nodig.

De vroege scheiding verhoogt verder de opbrengst aan N-acetyl-D-methionine: 96% tov 87.9% [5]. Hierbij is de procesvoering wel verschillend, sproeidrogen tov kristallisatie.

De overall-yield, uitgaande van verse grondstof en het

uiteindelijke kristallijne produkt, is nu 88.3%.

Deze procesvoering heeft echter ook enige nadelen. In het proces moeten grote hoeveelheden water worden rondgepompt, verdampt en gecondenseerd. Vergeleken met het Tanabe-proces is deze 25 keer zo groot (51 ipv 2 m3/h) en de hiervoor benodigde energie dus ook. Het eluent bevat acetaat. Dit is ook een van de produkt en van de reactie en bevordert de teruggaande reactie, waardoor het rendement van de reactie verlaagd wordt.

Bij het doorrekenen van de chromatografische reactor is de tweede reactie, deacetylering van de D-vorm in het geheel niet meegenomen. Zodoende zou je er vanuit kunnen gaan dat het produkt voor 100 % enantiomeer zuiver is. Hoewel deze reactie te verwaarlozen is, moet voor het bepalen van deze zuiverheid, deze wel worden meegenomen. Een andere tekortkoming is de optimistische aanname dat er 50 gew% acetyl-methionine zou oplossen in water. Hierover zijn verder geen gegevens gevonden, maar waarschijnlijk doen problemen zich voor in een van de gebruikte verdampers.

Verder is de mogelijkheid om de regenerantstroom uit de

Symbolenlijst

Symbool

Da

c

Cp ~

ee

G

Hkris

Hv

k

r

K.n

Ki

K

E1

K

_E2

Lm

L

p

r

S

Tm Tb Va

V

_L

Vo

V

Eenheid

mol/m

3

KJ/kg/K

m

m/s

kJ/kg

kJ/kg

lis

mol/m

3

mol/m

3

mol/l

mol/l

m

m

Pa

mol/m

3

_/s

gil

°c

°c

m/s

mol/m

3

_/s

mol/m

3

_/s

m

3

Omschrijving

Damkohler-kental

concentraties

soortelijke warmte

deeltjes diameter

enantiomere excess

groeisnelheid kristal

kristallisatie warmte

verdampingswarmte

reactie constante

Michaelis-Menten constante

inhibitie constante

le zuur/base constante enzym

2e zuur/base constante enzym

lengte kristal

lengte kolom

druk

reactiesnelheid (enzymatisch)

oplosbaarheid

smelttemperatuur

kookpunt

superficiele snelheid

reactiesnelheidsconstante

(pH afhankelijk)

reactiesnelheidsconstante

(pH onafhankelijk)

volume kolom

Griekse symbolen

cPv

Subscripts

Lmet

ALM

ALD

Ac

m3 / s

Pa.s

s

porositeit

debiet

viscositeit

verblijf tijd

L-methionine

N-acetyl-L-methionine

N-acetyl-D-methionine

Acetaat

LITERATUUR

[1] K. Hashimoto, S. Adachi, H. Noujima en Y. Ueda, Bioengng. 25, 1983, 2371-2393;

[2] Pharmacopeia of Japan,;

[3] T. Tosa, T. Mori, N. Fuse en I.Chibata, Agric. Biol. Chem., 33(7), 1969, 1047-1052;

[4] I. Yu en G. en V. Svedas, Biochimica Biophysica Acta, 701, 1982, 389-394;

[5] I. Chibata e.a., Meth. Enzym., 44, 1976, 746-759;

[6] C Wandrey, E. Flaschel, Advances in Biochemical Engineering, 12, 1979, 147-218;

[7] Straathof A., intern rapport "Kinetic and thermodynamic model aminoacylase" , 25 februari 1994;

[8] De Carli J.P., Carta G., Byers C.H., AIChE Journal, 36(8), 1990, 1220-1228;

[9] M.L. Jansen, J.P.F. de Bruijn, K. Jongste, A.J.J. Straathof, K.Ch.A.M. Luyben, W.J.J. van den Tweel, Process integration of amine acids product ion an seperation in a continuous annular chromatographic reactor, poster TU 222, gepresenteerd op het 6th European Biotechnology Congress, Firenze, 13-17 juni 1993; [10] M. Karrenbauer en A. Kleemann, DE Patent no. 34,35,095;

[11] A . Kleemann, Us Patent no. 4,827,029;

[12] Coulson J.M., Richardson J.F., Chemical Engineering, Vol.6, pergamon, Oxford, New York, 1983

[13] A.J. Howard ea, Ind. Eng. Chem. Res., 27(10), 1873-1882; [14] D.Q. Kern, Process Heat Transfer, Mc GrawHill, 1950;

[15] W.J. Beek en K.M.K. Mutzalll, Transport phenomena, John Wiley and Son, London, 1975;

[16] C.J. Stairrnann, Trans. Inst. Chem. Eng., 29, 356;

[17] Perry, Perry' s Chemical Engineers' Handbook, 6th edition, 1984;

GAS OVERPRESSURE STATIONARY

ELUENT INLET _~ IN LET OISTRIBUTOR

INLET PRESSURE SEAL

FEEO INLET ---4-.:.~

CONTINUOUS /?::::::::::====~~~~- ELUENT STREAMS

FE EO STREAM --~

ROTATING ANNULAR

--..&.:.l...:.-CHROMATOGRAPH STATIONARY ELUENT WASTE COLLECTION ELUATE EXIT ANNULAR BEO

CONSTRUCTION DETAILS

SEPARATED CONSTITUENTS N

A.J. Howard e.a., 1988. Ind.Eng.Chem.Res. ll(10), 1873-1882.

P.C. Wankal, 1977. AIChE J 23(6), 859-867

Induslrial prot/tlclion of L-methionine will!

aminoacylase

•

Tanabe (Japan), 1954, since 1969 continuous

process

with

immobilized enzyme

Acetyl-DI.· Amlno Acid Pump fille, Conl,ol pontl

•

I

•

I

.---.e-

flow CorillnuOUI tvOpo,olor

I

I Aut""u,'''' I I 11 l·AMINO AÇOB

..

o

o

HCN J NH, H R-t-CN I NHz blon

I

OH· HO I I R-C-C-NHz I NHz DL-amlnozuuramlde 1)NH

1

2) Ph~HO 3) OH· (pH

=

13) racemlsaUe 4) H,O+ • L-specltlek amlnopeptidase 1) OH· (pH

=

13) racemlsatle 2) H,O+ (Pseudomonas put/dal

_o

11 R H ""

I

0 MeOH "C,II -~~--~ C"' OM HzSO. NHz e 0 11 C-OH H "" ••

!

1) NHr

'n

2) D·amlnozuur H R H C-NHz

""' .. l

_It 0 ₊ NH(

c..

OH

"' ... J

NH~

'R L·amlnozuur

!

D·amlnozuuramlde PhCHO pH ... 8·11

o

11 HJO· ~

ow

H C-NHz

"" .. !

" - '

N R H-C~

,

Ph

• )1,

o

-V t.S) ~

N

;0

~

(\ (1\ < () (\ ~

-.

3 IJ)

i-i

~

~

...

. ~

~

~

'"

'"

Q.,

•

Degussa (Germany), 1981,

enzyme

tnembr~he

Voorh~'~

34 35 095

3 4

Beispiel bestimmte Gehah an N-Acelyl:'Ö.L-melhionin belrug 990/0 der Theorie. ,,-'

--

_["':W vor der Racemisierung: + 17.85· 10 g (0.053 mol) N-Acetyl-O(L)-methionin

(Schmelz-temperatur -108·C) wurden bl!i 118·C unter Stickstoff in einem zwangsfördernden. zusatzbeheizten Extruder innerhalb einer Verweilzeit von einer Minute aufge-schmolzen_

s (c-4 in Wasser)

["':w

----

nach der Racemisierung:

/~ (c-4 in Wasser)

±O' Die Schmelze wurde mit 0.1 g Essigsäureanhydrid

versetzt und anschlieUend noch 21 Minuten lang bei 120·C unler Stickstoff gerührt. um dann mil ca_ 80 mi 10

einer I prozentigen wäOrigen Ammoniaklösung abge-schreckt zu werden. wobei die Temperatur auf ca. 40·C absank. Die Lösung wurde durch Zugabe von weiterem wlUrigem Ammoniak aur.pH 7 und durch Zudosierung von Wasser auf die bei der enzymalischen Reaktion 15

einzusetzendc Substratkonzenlration (0.6molar) einge-slelh.

Beispiel 5

Das Beispiel I wurde wiederhoh mil dem Unter

-schied. daB das N-Acelyl-D(L)-melhionin in einem zwangsfördernden. zusatzbeheizlen EXlruder in konti -nuierlicher Fahrweise bei 200·C innerhalb einer Vcr -weilzeit von 45 Sekunden aufgeschmolzen wurde. Dic Schmelze wurde mit 0.05 g Essigsäureanhydrid versetzi und noch 18 Sekunden lang in einem nachgeschaheten Reaktionsrohr auf 200·C erhitzl.

Der durch Hochdrucknüssigkeilschromatographie bestimmte Gehalt an N-Acetyl-D.L-methionin betrug 99.1 % der Theorie.

Der durch Hochdrucknüssigkeitschromatographie

20 bestimmte Gehah an N-Acetyl-D.L-methionin betrug 96.2% der Theorie.

[a]: vor der Racemisierung: + 17.85·

(c-4 in Wasser) ["':W vor der Racemisierung: + 17.85·

(c-4 in Wasser)

[a]: nach der Racemi~ierung: ± O·

(c-4 in Wasser) 25 ["':W nach der Racemisierung: ±O·

(c-4 in Wasser) Beispiel 2

Da~ Beispicl I wurde wiederhoh mil dem Unter-schicd. daO die bei 118'C erhaltene Schmelze anschlie- JO

Oend im Vakuum 18 Minuten lang auf 125·C erhilzl wurde.

Vergleichsversuch I

Der durch Hochdrueknüssigkeitsehromatographie beSlimmle Gehall an N-Aeelyl-D.L-melhionin belrug (97.)% der Theorie.

Das Beispiel I wurde wicderholl mil dem Unter-schied. daO die bei 118·C erhahene Schmelze mil 0.5 g Essigsäureanhydrid verselzt und anschlicOend noch 18 Minuten lang auf 125·C erhitzl wurde.

Der durch Hochdruckflüssigkeilschromalographie

3S bestimmte Gehah an N-Acelyl-D.L-methionin betrug 93% der Theorie.

["':W vorder Racemi~ierung: + 17.85·

(c-4 in Wasser) ["':W vor der Racemisierung:' + 17.85·

(c-4 in Wasser)

["':W naeh der Raeemi~ierung: ± O·

(c-4 in Wasser) 40 [",:ra nach der Racemisierung: ±O·

(c-4 in Wasser) Beispiel 3

Das Beispiel I wurde wiedl!rhoh mil dem Unler-schied. daB das N-Acelyl-D(L),methionin in eincm zu- 45

salzbeheillen EXlrudcr in kOlllinuierlicher Fahrweise bei IbO·C ohne Schulzgas inn.:rhalb einer Verweilzeil von JO Sekunden aufgc~chmol~en wurde. Die Schmelze wunJe mil O.OS g Essig\äureanhydrid vcrselzt und noch 1.5 Minuten lang in einem nachgeschaheten Reaklions- 50

rohr auf 160· C erhilzl.

Der durch Hochdrucknüs\igkeilschromatographie beslimmle Gchah an N-Acelyl-D.L-mclhionin betrug

(91!'s'Yu tier Theorie.

[It]: vorder Racemisierung: + 17.85·

(c-4 in Wasser)

[,l]: naeh der Raeemisierung: ±O· (c-4 in Wasser)

Beispiel 4

ss

/

--

~ .,: D"s Beispiel I wurde wiederholt mil ~em .unier. ( .,. lhicd.daOd:1\ N-Acelyl-D(L)-IOelhlonlO bCII15 C

auf-'5' t ,Igeschmolzen und die mil dem Essigsäurcanhydrid ver-.. 6S

" / sellle Schmclzc noch 24 Minul.:n lang auf 11 5·C erhilzl ---"---. wurdc,

Der durl-h Hochdruckflü"igkcil,chromalo~r:lrhic

-Beis piel 6

10 g (0.076 mol) N-Acclyl-D(L)-alanin (Schmelzlem-peratur - 130· C) wurden bei 135· C unler Slicksloff in einem zwangsfördernden. zusalzbeheizten EXlruder in-ncrhalb einer Verweilzeil von einer Minule aufge -schmolzen.

Die Schmelze wurde mil 0.1 g Essigsäureanhydrid versetzl und anschlieBend noch 12 MinuIen lang bei 135·C unler SlickslOrr gerührt. um dann mit 50 mi einer 4prozenligen Nalronlauge abgeschreckl zu werden. Die wcilere Aufarbeilung cdolglc analog Bcispicl I.

Der durch Hochdruckflüssigkeilschromalographie beslimmle Gehalt an N-Acclyl-D.L-alanin belrug 99.2% der Theorie_

[",ra vor der Racemisierung: + 65,4'

(c-4 in Wasser)

[":W nach der Racemisierung: + 0.1 <

(c-4 in'Wasser)

Bei~picl

Das Bcispiel6 wurdc wiedcrholl mil dem UnIer· schied. daB das N-Acclvl-D( !'}'3Ianin in cinem 7.u.~al1.be,

I'

Rl

(RAc.. -

Rt~d;or Mil Spro~i d(o!~r

H'2..

Ve."~~mpe,...

mI.

(vc./oon

H'3 Kot.l~r

H 13

El(~rlJoier

M'i

krishllis.,!or

R

14

~ce/'l'l;<~~;e

bvis

1'75 Rota!i".'! ...

~C()C)""

;,Il-er-

H IS

Vuc:l~""u)er-n6

R.otOlr'f oI,.y~,...

IHI6

Koele,.

1-11

Verc:l.,rrJper

Hit

VuJ:lI",Der

J.l8

koeler

I7g

10".,.,

..."sse/i .. ~s Ic%",",

H

10 Ver"'~mper

~

®--r--b ..

'41 i

sn

\

I HIT

6,

I L _________________________ ..J QJ (...!::.I

,-,(\)

~

-r-(/I

::r

~ ~

ct-Produktsecties van de chromatografische reactor

Component en Sectie 1 ( _{10.3°- Sectie 2 (0-10.3°;}

68.1°) 68.1-360°)

water 8.39 (m3/h) 42.78 (m3/h)

L-methio nine 180.95 (mol/h) 0.73 (mol/h)

N-acetyl -D-meth. 3.84 (mol/h) 178.94 (mol/h)

N-acetyl -L-meth. 1.10 (mol/h) 0 (mol/h)

NaAc 157.89 (mol/h) 1047.36 (mol/h)

NaCI 375.9 (mol/h) 1689.5 (mol/h)

CoCl2 4.20 (mol/h) 0.91 (mol/h)

F~b~e

(,

~

C~(oW'Örto~rd"'"

VJI')

ale.

Cr<AC -

f(edctor

60~---~

50

- - _ . - -_._--_

....

_

....

__

... .. ...

__

...

_

....

__

.... .. ...

_

...

_

..

_

... ..

_

40+fr---~r---·.r---~---_4~·_4 ~

E

-

CD

30

;:I ~

-

c::

-1'

_

- - - ...

-.... _-.. _ - .

CD ()

20

...

.

...

-

..

- - - + + - - - +"f.-.---.... -.-. ..-.... ---.... . ... -._ .. . c::

o

()

10

.

-10~---

o

10

20

30

40

50

____ ..

60

tijd (tau)

B~h~ge

t :

Modellering van de chromatografische kolom:

Produktie 200.000 ton/jaar 333.333 werkdagen

170.999 mol/uur

Effic 0.936

Verbruik 182.780 mol/uur

Phiv= 1.828 m3/h

duur cycle 28.000 (0.5*tau)

Ki= 5.300 (8"-1) reactie-constante

Da= 530.000 Damkohler-getal

V(kolom) 1.422 (m3)

Phiv(tot) 51.178 (m3/h)

tau = 100.000 (8)

t(diffu8)= 0.633 (s) diffusietijd (dp=50mu; /Deff=1e-10)

tdiff=

N 1.000 aantal reactoren

Ulin 17.000 (m/h) lineaire snelheid

epsilon 0.370 porositeit

d 0.004 (m) dikte kolom

dp= 50.000 (micron) diameter particles

Modellering kolom

f-J./ebJ.

<!

'~

phiv(per) 51.178 (m3/h) debiet per kolom

~~tr

_~

V(per kol) 1.422 (m3) volume per kolom

Tau = 0.028 (h) -TAU·

Usup= 6.290 (m/h) superficiele snelheid _~

\

•

A= 8.136 (m2) oppervlak per kolom 1)

Ht= 0.175 (m) hoogte kolom

H/d= 43.681 verhouding hoogte/breedte

(schaalmodel)

deltaP= 6.535 (bar) drukval over bed (BioRad)

deltaP(bar) = 2.2*Ulin(m/h)*L(m)

deltaP= 1.627 (bar) Drukval over bed (formule)

(Ergun-relatie)

D= 647.480 (m) diameter kolom

T= 0.389 (h) omlooptijd

omega = 16.157 (rad/h) omloopsnelheid

2.571 (omw/h)