Treatment of relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Ostra białaczka limfoblastyczna – leczenie postaci nawrotowych i opornych

Treatment of relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia

Sebastian Giebel *

KlinikaTransplantacjiSzpikuiOnkohematologiiCentrumOnkologiiInstytutim.MariiSkłodowskiej-CurieOddział wGliwicach,Gliwice,Polska

Wstęp

Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL) jest nowotworem zkomórekprekursorowychlimfocytów.Należydonajbardziej agresywnych chorób rozrostowych, a czas przeżycia bez odpowiedniego leczenia wynosi od kilku- do kilkunastu

tygodni.OBLcechujesiędużąwrażliwościąnachemioterapię i u około90% chorych udaje się uzyskać całkowitąremisję (CR). Niestety,uprawiepołowyz nichdochodzidonawrotu choroby, który jest obarczony jednoznacznie złym rokowaniem. Stąd istotna jest wczesna identyﬁkacja czynników ryzyka nawrotuorazstosowanieodpowiedniointensywnego leczenia, w uzasadnionych przypadkach z uwzględnieniem actahaematologicapolonica 46(2015) 118–120

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:28.02.2015

Słowakluczowe:

ostrabiałaczkalimfoblastyczna

leczenie

nawrót

oporność

Keywords:

Acutelymphoblasticleukemia

Treatment

Resistance

abstract

Relapseisamajorcauseofmortalityinadultacutelymphoblasticleukemia.Prognosisof patientswithrelapsedandrefractorydiseaseisverypoor.Treatmentshouldbefocused onachievement ofcompleteremission(CR)followed byallogeneichematopoietic stem celltransplantation.ConventionalchemotherapyresultsinrelativelyhighCRrate,howe- ver,durationoftheresponseisshort.Theuseofhumoralandcellularformsofimmuno- therapymaymarkedlyimprovetheprognosis.Theefﬁcacyofthiskindoftherapyrequi- resconﬁrmationinfurtherclinicalstudies.

*Adresdokorespondencji:ul.WybrzeżeArmiiKrajowej15,44-101Gliwice,Polska.Tel.:+48322788523;fax:+48322789149.

Adresemail:sgiebel@io.gliwice.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.005

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

transplantacjialogenicznychkrwiotwórczychkomórekmacie- rzystych (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;

alloHSCT).

Czynniki ryzyka nawrotu

Do konwencjonalnych czynników ryzyka nawrotu zalicza się dużą wyjściową leukocytozę (>3010⁹/l dla B-ALL,

>10010⁹/l dla T-ALL), wiek>35 lat, niekorzystny podtyp immunologiczny (inny niż common/pre-B, korowy T), długi czas do uzyskania CR oraz niekorzystne zmianycytogene- tyczne takie jak t(9,22) czy t(4,11). Współcześnie coraz większąwagęprzypisujesięocenieodpowiedzi naleczenie indukująceikonsolidującenapoziomieminimalnejchoroby resztkowej (minimal residual disease; MRD). Uważa się, że szybkaredukcjaMRD,aoptymalniejejujemnystatus,wiąże sięz bardzodobrym rokowaniem.Przeciwnie,w przypadku poziomu MRD >0,1% wśród komórek szpiku po leczeniu indukującym albo >0,01% w trakcie lub po zakończeniu leczenia konsolidującego ryzyko nawrotu jest bardzoduże, coimplikujekoniecznośćzastosowaniaalloHSCT.Ryzykoto jestzawsze dużeu chorychna OBL z t(9,22), stąd wszyscy onisąkandydatamidoalloHSCT.

NawrótOBLmożemiećcharaktersystemowy(zzajęciem szpiku), narządowy (np. wybiórcze zajęcie ośrodkowego układunerwowego)lubmieszany.

Leczenie

Chemioterapia

U chorych z opornymi i nawrotowymi postaciami OBL należydążyćdouzyskaniaCRiwykonaniaalloHSCT.Można zastosowaćchemioterapiędrugiejbądźkolejnejlinii,trakto- wanąjakopomostdotransplantacji.Wybórrodzajuchemio- terapiizależyodczasu trwaniapoprzedzającejremisjioraz podtypuchoroby. W przypadkupóźnegonawrotu(>1 roku trwaniaCR)możnarozważyćpowtórzeniepierwszegolecze- nia indukującego. W razie wczesnego nawrotu, zgodnie z rekomendacjami Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u dorosłych (PALG), u chorych na B-OBL należy rozważyć FLAM (ﬂudarabina, mitoksantron, cytarabina), miniFLAM (dotyczy chorych >40. rż.) lub hyperCVAD (cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon) [1]. U chorych naT-OBL cenną opcję stanowileczenieanalogiem puryn– nelarabiną, któraw monoterapiimożepozwolićnauzyska- nieCR.WprzypadkuOBL zobecnościąchromosomuPhila- delphia, tj. t(9,22), należy rozważyć zastąpienie imatynibu inhibitoremkinazytyrozynowejdrugiejlubkolejnejgenera- cji, stosowanych w skojarzeniu z chemioterapią. Nawrót w obrębie ośrodkowego układunerwowego wymaga zasto- sowania chemioterapii dokanałowej. Lekiem z wyboru jest tu liposomowa postać cytarabiny. Leczenie może być uzu- pełnioneoradioterapię.

Stosowanie chemioterapii pozwala na uzyskanie CR uokołopołowychorychz oporną/nawrotowąpostaciąOBL.

Odległe wynikisąjednakzłe, aprawdopodobieństwowyle- czenianieprzekracza15%.

Immunoterapia

Nowe opcjeterapeutyczneobejmująstosowanieimmunote- rapii w formiewolnych przeciwciał monoklonalnych, prze- ciwciał sprzężonych z toksyną, fragmentów przeciwciał angażującychlimfocytyTorazmodyﬁkowanychgenetycznie limfocytówT.

Rytuksymab iofatumomab towolne przeciwciała rozpo- znającecząsteczkęCD20nakomórkachdocelowych.Ekspresję CD20stwierdzasięwwiększościprzypadkówB-OBL.Dotyczy onajednakzazwyczajograniczonej liczbykomórekblastycz- nych.Niemajakdotąddowodównaskutecznośćtychleków uchorychnaoporneinawrotowepostacichoroby.

Epratuzumabjesthumanizowanymprzeciwciałemmono- klonalnymoswoistościanty-CD22.EkspresjęCD22stwierdza się u 90% chorych na B-OBL. Stosowanie tego leku wskojarzeniuzchemioterapią(klofarabina+cytarabina)było przedmiotem badania II fazy u 32 dorosłych chorych na nawrotową/opornąOBL. U45% uzyskano CRw porównaniu z 17% w grupie historycznej o podobnej charakterystyce, leczonej wyłącznieklofarabinąi cytarabiną [2]. Skuteczność epratuzumabuwymagapotwierdzeniawdalszychbadaniach.

Alemtuzumab rozpoznaje cząsteczkę CD52, obecną na większościkomórekblastycznychB-OBLiT-OBL.Pojedyncze próby jego zastosowaniaw monoterapii nie pozwoliłyjed- nak na uzyskanie CR. Leczenie jest ponadto obarczone ryzykiemgłębokiejimmunosupresjiizwiązanejz tymreak- tywacjiwirusacytomegalii.

Inotuzumab ozogamycin jest przeciwciałem anty-CD22 sprzężonym z toksyną – kalichemicyną. Po związaniu z antygenem błonowym ulega internalizacji, dochodzi do uwolnienia kalichemicyny, która wiąże się z dwuniciowym DNA, powodując jego przerwanie.W największym badaniu, obejmującym90chorychnaoporną/nawrotowąOBL,odsetek CRwyniósł50%,przyczymuwiększościchorychwiązałosię to z ujemnym wynikiem MRD [3]. Trwają badania nad stosowaniem inotuzumabu ozogamycin w skojarzeniu zchemioterapią.

Dużenadzieje wiążesięz wprowadzeniemnowejgrupy leków,tj.bispecyﬁcznychcząsteczekangażującychlimfocyty T w odpowiedź przeciwnowotworową (BiTE^®). Przedstawi- cielem tej grupyjest blinatumomab, rozpoznającykomórki B-OBL poprzez wiązanie CD19 i angażujący limfocyty T przez wiązanie z CD3. W badaniu obejmującym 189 chorych z pierwotną opornością, wczesną pierwszą lub kolejnąwznowąodsetek CRwyniósł43%, au70%chorych, u którychuzyskano remisję,doszło doeradykacji MRD [4].

Trwa badanie IIIfazy porównujące skuteczność blinatumo- mabuichemioterapii.

Przełomem w leczeniu opornych i nawrotowych postaci B-OBLmożeokazaćsięstosowanieimmunoterapiimodyﬁko- wanymi genetycznie limfocytami T wykazującymiekspresję chimerycznego receptora (chimericantygen receptor; CAR)roz- poznającego CD19. Własne limfocyty pacjenta pobiera się metodą leukaferezy, poddaje selekcji, transdukcji wektorem wirusowymkodującymCD19-CAR,anastępniestymulacji,po czym oddaje się je pacjentowi w formie infuzji dożylnej.

Komórki te rozpoznają iniszcząlimfoblasty CD19⁺, ulegając jednocześnie ekspansji i zachowując właściwości komórek pamięci.Mogąoneprzezdługiczaspozostawaćworganizmie acta haematologicapolonica 46 (2015)118–120

119

(3)

jako,,żywylek’’,zapobiegającnawrotowi.Efektemubocznym jest deplecja prawidłowych limfocytów B. W pilotowym badaniuobejmującym27chorych,w większościznawrotem białaczkipoalloHSCT,odsetekCRwyniósł90%,aprawdopo- dobieństwoprzeżyciawolnegoodzdarzeńpo6miesiącach– 68%[5].Obecnietoczy sięwiele badań klinicznychuwzględ- niającychtęstrategięleczniczą.

Podsumowanie

Wystąpieniepierwotnejopornościlubnawrotuuchorychna OBL jest obciążone bardzo złym rokowaniem. Konwencjo- nalnachemioterapiapozwalanauzyskanieCRuznacznego odsetka chorych. Odpowiedzi są jednak zazwyczaj krótko- trwałe. Stosowanie humoralnych lub komórkowych form immunoterapii może znacznie poprawić rokowanie w tej grupiechorych.Wymagatojednakpotwierdzeniawdalszych badaniachklinicznych.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] GiebelS,Krawczyk-KulisM,Adamczyk-CiochM,etal.

Fludarabine,cytarabine,andmitoxantrone(FLAM)forthe treatmentofrelapsedandrefractoryadultacute

lymphoblasticleukemia.AphasestudybythePolishAdult LeukemiaGroup(PALG).AnnHematol2006;85:717–722.

[2] AdvaniAS,McDonoughS,CoutreS,etal.SWOGS0910:a phase2trialofclofarabine/cytarabine/epratuzumabfor relapsed/refractoryacutelymphocyticleukaemia.BrJ Haematol2014;165:504–509.

[3] KantarjianH,ThomasD,JorgensenJ,etal.Inotuzumab ozogamicin,ananti-CD22-calecheamicinconjugate,for refractoryandrelapsedacutelymphocyticleukaemia:a phase2study.LancetOncol2012;13:403–411.

[4] ToppMS,GökbugetN,SteinAS,etal.Safetyandactivityof blinatumomabforadultpatientswithrelapsedor refractoryB-precursoracutelymphoblasticleukaemia:a multicentre,single-arm,phase2study.LancetOncol 2015;16:57–66.

[5] MaudeSL,FreyN,ShawPA,etal.Chimericantigenreceptor Tcellsforsustainedremissionsinleukemia.NEnglJMed 2014;371:1507–1517.

acta haematologicapolonica 46 (2015) 118–120