www.kardiologiapolska.pl
Komentarz redakcyjny Kardiologia Polska
2011; 69, 6: 538–539 ISSN 0022–9032
Cukrzyca, zwiększona reaktywność
płytek mimo leczenia i incydenty sercowo−
−naczyniowe po zawale serca
prof. dr hab. n. med. Anetta Undas
Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Wśród uznanych czynników ryzy- ka sercowo-naczyniowego cukrzyca jest jedynym, którego częstość występowa- nia rośnie w krajach uprzemysłowio- nych. Cukrzyca charakteryzuje się przy- śpieszonym rozwojem miażdżycy, sta- nem prozakrzepowym i zwiększoną ak- tywacją mechanizmów zapalnych.
Cukrzyca wiąże się z 2–4-krotnie więk- szym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczynio- wych, a także z większą częstością występowania zwiększo- nej reaktywności płytek krwi mimo stosowania zarówno kwa- su acetylosalicylowego (ASA), jak i klopidogrelu [1].
Przedstawione badanie [2] poszerza aktualną wiedzę o znaczeniu oceny reaktywności płytek krwi, pokazując, że taka ocena w dniu wypisania pacjenta ze szpitala po ostrym zawale serca leczonymi pierwotną angioplastyką (średnio po 6 dniach od incydentu) może mieć znaczenie rokownicze u chorych na cukrzycę. Nieoczekiwanie, badając 120 cho- rych, stwierdzono, że nadmierna agregacja płytek krwi ozna- czana metodą impedancyjną we krwi pełnej pod wpływem kwasu arachidonowego i TRAP, a nie pod wpływem kolage- nu lub ADP, charakteryzuje osoby, u których w ciągu 6 mie- sięcy obserwacji po zawale serca wystąpił ponowny epizod niedokrwienia mięśnia sercowego lub restenozy. Na pewno dziwi obserwacja, że chorzy na cukrzycę ze słabszym zaha- mowaniem funkcji płytek w czasie stosowania klopidogrelu nie stanowili sporej grupy wśród pacjentów z incydentami sercowo-naczyniowymi w czasie 6-miesięcznej obserwacji, co sugeruje kilka opublikowanych badań [1]. Czy zatem wy- soka reaktywność płytek mimo stosowania klopidogrelu, tzw.
oporność na klopidogrel (w omawianym badaniu u 16% cho- rych, podczas gdy w większości badań u osób z cukrzycą i bez niej ok. 30%), nie zwiększa ryzyka niedokrwienia mięśnia ser- cowego u chorych na cukrzycę, czy może to „urok” zastoso- wanej metody oceny czynności płytek? Jak słusznie zauwa- żają Autorzy, stosunkowo łatwą i szybką metodą jest agrego- metria impendancyjna w pełnej krwi przy użyciu aparatu Mul- tiplate, którą zastosowano w tym badaniu [2]. Korelacje między wynikami przy użyciu około 10 różnych metod po-
miaru wrażliwości płytek krwi na ASA lub klopidogrel są za- stanawiająco słabe. Czy zatem wiemy, co mierzymy, ozna- czając tzw. „czynność” płytek w czasie leczenia przeciwpłyt- kowego? Za najbardziej swoisty marker zahamowania cyklo- oksygenazy 1 przez ASA uważa się stężenie tromboksanu B2 w surowicy, wtedy częstość tzw. oporności na ASA nie prze- kracza 5%, a w cukrzycy typu 2 — 10% (w omawianym ba- daniu 8%). Nie jest to jednak metoda do szybkiej oceny czyn- ności płytek, a wszystkie inne mają zwykle wielu przeciwni- ków i zwolenników. Marco Cattaneo z Mediolanu, jeden z największych europejskich ekspertów zajmujących się czyn- nością płytek, na pytanie, jaka metoda oceny funkcji płytek jest obecnie najlepsza, zawsze odpowiada: „ta najtańsza”;
nie ma bowiem dobrze wystandaryzowanych i zalecanych w wytycznych metod, a dane o korzyściach z oceny funkcji płytek w chorobie wieńcowej są nieliczne i pochodzą z ba- dań obserwacyjnych. Opublikowane w marcu 2011 r. nega- tywne wyniki badania GRAVITAS [3], w którym stosowanie 150 mg/d. klopidogrelu w porównaniu z dawką 75 mg/d.
u chorych po przezskórnej interwencji wieńcowej z implan- tacją stentu i dużą aktywnością płytek ocenianą za pomocą obecnie najlepszej przyłóżkowej metody, czyli aparatem Veri- fyNow, nie wiązało się ze zmniejszeniem częstości incyden- tów wieńcowych, nadwątliły entuzjazm do oznaczania czyn- ności płytek „czym się da i u kogo się da”, zanim będziemy dys- ponować wystarczającymi danymi, jak to robić w praktyce.
Czy szczególna wartość TRAP jako agonisty jest cechą charakteryzującą tylko chorych na cukrzycę? Zwiększone stę- żenia glukozy nasilają wywołane przez TRAP takie zjawiska, jak ekspresja selektyny P na płytkach, wiązanie fibrynogenu przez płytki i tworzenie agregatów płytkowo-leukocytarnych.
Stwierdzona w tym badaniu przy wypisie ze szpitala zwięk- szona odpowiedź na trombinę, uważaną za jednego z najsil- niejszych agonistów płytkowych, może się wiązać ze zwięk- szoną generacją trombiny, która może po zawale serca utrzy- mywać się nawet przez 6 miesięcy, i w konsekwencji nasi- loną wrażliwością płytek na tego agonistę. Ciekawe byłoby zmierzenie stężenia markerów trombinowych w osoczu wraz z oceną agregacji, aby zobaczyć pełniejszy obraz roli trombi- ny w ocenie hemostazy po zawale serca. Informacja o związku
www.kardiologiapolska.pl
539 Cukrzyca, zwiększona reaktywność płytek mimo leczenia i incydenty sercowo-naczyniowe po zawale serca
zwiększonej aktywności płytek w obecności TRAP po zawa- le z incydentami sercowo-naczyniowymi u chorych na cu- krzycę jest niewątpliwie oryginalna i powinna być punktem wyjścia dla dalszych badań.
Kluczowe znaczenie dla interpretacji wyników badania ma sama cukrzyca, jej czas trwania, powikłania, sposób le- czenia. Chorzy na cukrzycę stanowią bowiem heterogenną grupę, w tym ci cierpiący na cukrzycę typu 2. Poziom wy- równania metabolicznego mierzony stężeniem hemoglobiny glikowanej we krwi może determinować reaktywność płytek również w pierwszych dniach po ostrym niedokrwieniu ser- ca. Niektóre doustne leki przeciwcukrzycowe, np. metformi- na, mogą modyfikować krzepnięcie krwi. Ponadto powikła- nia narządowe cukrzycy, zwłaszcza nefropatia cukrzycowa i związane z nią zaburzenia metaboliczne, mogą wpływać na zdolność płytek krwi do agregacji. Warto byłoby przedstawić szczegółową analizę w podgrupach, która pomogłaby ziden- tyfikować chorych mogących odnieść korzyść z ewentualnej zmiany terapii przeciwpłytkowej.
Jakie mogłyby być mechanizmy niezadowalającej od- powiedzi płytek krwi na leki przeciwpłytkowe u chorych na cukrzycę? Słaba kontrola glikemii ściśle koreluje z reaktyw- nością płytek u chorych na cukrzycę stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową [4]. Jak wykazano, poprawa kon- troli glikemii wiąże się ze znaczną redukcją biosyntezy trom- boksanu A2 w płytkach osób chorych na cukrzycę. Ważną rolę w słabej odpowiedzi płytek na ASA przypisuje się glika- cji białek obserwowanej powszechnie w słabo kontrolowa- nej cukrzycy, a dotyczącej także białek płytek krwi. Wiado- mo, że glikacja i acetylacja przez resztę acetylową uwalnianą z ASA mogą interferować, co ogranicza skuteczność acety- lacji Ser530 w cząsteczce cyklooksygenazy odpowiadającą za podstawowe przeciwzakrzepowe działanie ASA [1].
W przypadku dużej aktywności płytek w czasie stosowania klopidogrelu w cukrzycy dominuje jednak pogląd, że nie- zależnie od kontroli glikemii i nasilenia stanu zapalnego, nad- mierna ekspresja szlaku P2Y12 ma kluczowe znaczenie. In vitro insulina hamuje ten szlak poprzez aktywację swojego receptora na płytkach. Oporność na insulinę typowa dla cukrzycy typu 2, zmniejszając wrażliwość na insulinę, osta- tecznie zwiększa reaktywność płytek. Inne mechanizmy sła- bej wrażliwości płytek na ASA w cukrzycy typu 2 to nasilo- ny stres oksydacyjny, zaburzona homeostaza wapnia w cy- tozolu płytek, zmniejszona wrażliwość na tlenek azotu, a tak- że najlepiej poznane mechanizmy: zwiększona produkcja płytek o większej aktywności i stosowanie leków również
hamujących czynność cyklooksygenazy z ibuprofenem na czele (jeśli zostanie zażyty przed podaniem ASA, blokuje dojście reszty acetylowej przez wąski kanał prowadzący do Ser530). Warto zaznaczyć, że rosnąca liczba badaczy upa- truje przyczyny nadmiernej reaktywności płytek u chorych na cukrzycę typu 2 stosujących ASA właśnie w szybszej pro- dukcji bardziej aktywnych płytek i sugeruje przynajmniej u części pacjentów stosowanie małej dawki ASA 2 razy dziennie, a nie 1 raz nawet większej dawki [5].
Podsumowując, Kuliczkowski i wsp. [2] pokazali, że re- aktywność płytek oceniana w dniu wypisu ze szpitala u cho- rych na cukrzycę po zawale serca może pomóc wyodręb- nić grupę ze zwiększonym ryzykiem nawrotu niedokrwie- nia. Same częstsze wizyty kontrolne ze ścisłą kontrolą wy- równania cukrzycy i stosowania się do zaleceń mogą przynieść wymierne korzyści, zanim przekonamy się, czy zmiany w farmakoterapii u chorych na cukrzycę w takiej sytuacji są bezpieczne i celowe. Należy jednak przeprowa- dzić duże metodologicznie wiarygodne badania, aby móc pewnie zidentyfikować pacjentów z cukrzycą i bez niej, któ- rzy mogą odnieść korzyści z oceny czynności płytek po za- wale serca. Aktualnie, wobec danych o mniejszej częstości stosowania optymalnego leczenia u chorych na cukrzycę po zawale serca warto przypomnieć o dużych korzyściach z obecnie zalecanej prewencji wtórnej zawału serca, zwłasz- cza w tej grupie dużego ryzyka, jaką stanowią chorzy na cukrzycę.
Konflikt interesów: nie zgłoszono Piśmiennictwo
1. Angiolillo DJ. Antiplatelet therapy in diabetes: efficacy and lim- itations of current treatment strategies and future directions. Di- abetes Care, 2009; 32: 531–540.
2. Kuliczkowski W, Greif M, Gąsior M, Kaczmarski J, Pres D, Poloń- ski L. Effects of platelet and inflammatory system activation on outcomes in diabetic patients with ST segment elevation myo- cardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Kardiol Pol, 2011; 69: 531–537.
3. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS et al.; GRAVITAS Investi- gators. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA, 2011; 305: 1097–1105.
4. Singla A, Antonino MJ, Bliden KP, Tantry US, Gurbel PA. The relation between platelet reactivity and glycemic control in dia- betic patients with cardiovascular disease on maintenance as- pirin and clopidogrel therapy. Am Heart J, 2009; 158: e1–e6.
5. Capodanno D, Patel A, Dharmashankar K et al. Pharmacody- namic effects of different aspirin dosing regimens in type 2 dia- betes mellitus patients with coronary artery disease. Circ Car- diovasc Interv, 2011; 4: 180–187.
