Aminokwasy pobudzaj¹ce a choroby reumatyczne
Excitatory amino acids and rheumatoid diseases
JJoollaannttaa PPaarraaddaa--TTuurrsskkaa
Katedra i Klinika Reumatologii i Uk³adowych Chorób Tkanki £¹cznej Akademii Medycznej w Lublinie, kierownik Katedry prof. dr hab. med. Maria Majdan
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: aminokwasy pobudzaj¹ce, ból, zapalenie.
K
Keeyy wwoorrddss:: excitatory amino acids, pain, inflammation.
S t r e s z c z e n i e
Aminokwas pobudzaj¹cy (EAA), kwas glutaminowy jest g³ównym neuroprzekaŸnikiem woœrodkowym uk³adzie nerwowym. Jego znaczenie na obwodzie nie jest dotychczas dobrze poznane.
Ostatnio stwierdzono obecnoœæ receptorów dla EAA na obwodo- wych zakoñczeniach czuciowych i komórkach zwojów rdzenio- wych, co wskazuje na ich znaczenie w przewodzeniu bodŸców czuciowych i bólowych. Sugeruje siê te¿ udzia³ mechanizmów zwi¹zanych z EAA w procesach zapalnych.
Mo¿na przewidywaæ zastosowanie antagonistów EAA jako no- wego sposobu farmakoterapii zapalnych chorób stawów i bólu przewlek³ego.
S u m m a r y
Excitatory amino acid (EAA), glutamate is a major neurotransmit- ter in the central nervous system. Its role in the periphery rema- ins mostly unknown. Recently, EAA receptors there found on pe- ripheral sensory terminals and dorsal root ganglion cells implica- ting their involvement in sensory and nociceptive transduction.
The involvement of EAA mechanisms in inflammation was also suggested.
It can be speculated that the use of EAA antagonists may provi- de a novel alternative for pharmacological intervention in joint inflammation and pain.
Reumatologia 2005; 43, 6: 349–353
Artyku³ przegl¹dowy/Review paper
Adres do korespondencji:
dr med. Jolanta Parada-Turska, Katedra i Klinika Reumatologii i Uk³adowych Chorób Tkanki £¹cznej, Akademia Medyczna, ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin, tel. +48 81 724 47 90, faks +48 81 742 51 03, e-mail: jolanta.turska@am.lublin.pl
Aminokwasy pobudzaj¹ce jako przekaŸniki w oœrodkowym uk³adzie nerwowym
Aminokwasy pobudzaj¹ce (excitatory amino acids – EAA) nale¿¹ do szeroko rozpowszechnionych neuro- przekaŸników w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN) o silnym dzia³aniu pobudzaj¹cym. S¹ one ami- nokwasami kwaœnymi i do niedawna uwa¿ano je za tzw. pospolite metabolity, powstaj¹ce na drodze ró¿- nych przemian biochemicznych.
EAA dziel¹ siê na substancje pochodzenia endo- i egzogennego. Do aminokwasów pobudzaj¹cych en- dogennych zaliczamy kwas L-glutaminowy (glutami- nian), uznawany za g³ówny przekaŸnik pobudzaj¹cy w OUN, kwas asparaginowy (asparaginian), kwas ho- mocysteinowy i kwas chinolinowy (QUIN). Substan-
cjami pochodzenia egzogennego s¹: kwas N-metylo-D- asparaginianowy (NMDA), kwas kainianowy (KA), kwas 1-aminocyklopentano-trans-1,3-dikarboksylowy (t-ACPD), kwas α(+)-2-amino-4-fosfonomas³owy (L-AP 4).
Badania przeprowadzone w latach 80. i 90. XX w.
przyczyni³y siê do poznania roli EAA wOUN oraz okre- œlenia ich znaczenia wfizjologii i patologii mózgu.
Uk³ad aminokwasów pobudzaj¹cych, zwany równie¿
uk³adem glutaminianergicznym, jest podstawowym uk³adem neuroprzekaŸnikowym w mózgu, obok uk³adu noradrenergicznego, cholinergicznego, serotoninergicz- nego czy dopaminergicznego [1]. Odgrywa on kluczow¹ rolê wdojrzewaniu neuronów, gdy¿ reguluje procesy proliferacji i migracji prekursorów neuronów i neuronów niedojrza³ych wczasie rozwoju OUN, pe³ni wa¿ne funk- cje wprocesach uczenia siê i pamiêci, reguluje przewo-
dzenie czucia bólu wrdzeniu krêgowym i mózgu. Uwa¿a siê, ¿e 3/4 transmisji pobudzaj¹cej wmózgowiu stanowi transmisja za poœrednictwem EAA. Dzia³aj¹ one nie tylko jako przekaŸniki synaptyczne, ale wykazuj¹ równie¿
wp³yw cytotoksyczny na neurony. W czasie ostrego nie- dotlenienia ca³ego mózgowia lub jego poszczególnych struktur s¹ uwalniane z neuronów i wykazuj¹ silne dzia-
³anie niszcz¹ce, cytotoksyczne. Stwierdzono, ¿e EAA od- grywaj¹ istotn¹ rolê w patogenezie chorób psychicznych (lêk, depresja) i neurodegeneracyjnych (padaczka, spa- stycznoœæ, udar mózgu, pourazowe uszkodzenia mózgu, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pl¹sawica Huntingtona) [2]. Liczne dane zgromadzone wci¹gu ostatnich lat wskazuj¹ na zmiany zachodz¹ce w trans- misji glutaminianergicznej w procesie powstawania uza- le¿nienia m.in. od alkoholu i narkotyków [3].
Z biegiem czasu poznano i zdefiniowano receptory EAA, ich podtypy, rozmieszczenie, selektywnie dzia³aj¹- ce substancje agonistyczne i antagonistyczne do po- szczególnych typów receptorów glutaminianergicznych [4, 5]. Receptory EAA dzieli siê na 2 grupy: jonotropowe, czyli zwi¹zane z kana³ami jonowymi (dla wapnia, pota- su i sodu) i metabotropowe, zwi¹zane z bia³kiem G i uk³adami enzymatycznymi [5]. Lepiej poznana i wa¿- niejsza z punktu widzenia patologii wydaje siê grupa receptorów jonotropowych, wœród których wyró¿niono receptory NMDA (nazwa pochodzi od agonisty recepto- ra – kwasu N-metylo-D-asparaginowego) i nie-NMDA (receptory AMPA i kainianowe). Receptory metabotro- powe s¹ bia³kowymi strukturami b³onowymi, zwi¹za- nymi poprzez bia³ka G z uk³adem wtórnych przekaŸni- ków (np. trifosfoinozytolem – IP3, diacyloglicerolem – DAG, cAMP) i dziel¹ siê na 8 podgrup oznaczonych jako mglu1-mglu8.
Kwas glutaminowy, g³ówny i wszechobecny neuro- przekaŸnik pobudzaj¹cy, substancja o du¿ym znaczeniu metabolicznym worganizmie ludzkim, jest agonist¹ wszystkich typów receptorów glutaminianergicznych, zarówno jono-, jak i metabotropowych.
Natomiast jedynym znanym endogennym antagoni- st¹ receptorów dla EAA w OUN ssaków jest wykryty po raz pierwszy w moczu kwas kynureninowy (KYNA), bê- d¹cy kompetycyjnym antagonist¹ strychnino-nieza- le¿nej czêœci receptora NMDA [6]. Jest on produktem ubocznym powstaj¹cym na szlaku przemian tryptofanu.
Wiedza o pozamózgowym znaczeniu EAA jest frag- mentaryczna.
Aminokwasy pobudzaj¹ce i ból
Ból jest jednym z podstawowych objawów towarzy- sz¹cych chorobom reumatycznym zarówno o charakte- rze zapalnym, jak i niezapalnym. W schorzeniach reu-
matologicznych ma on najczêœciej charakter przewle- k³ego bólu receptorowego, czyli powstaj¹cego w wyni- ku dra¿nienia receptorów bólowych (nocyceptorów).
Proces powstawania odczucia bólowego nosi nazwê nocycepcji i obejmuje 4 etapy: transdukcjê, przewodze- nie, modulacjê i percepcjê.
Z uwagi na rodzaj bodŸca wywo³uj¹cego stymula- cjê nocyceptywn¹ wyró¿nia siê ból fizjologiczny, który pojawia siê podczas dzia³ania bodŸca nocyceptywnego niepowoduj¹cego uszkodzenia tkanek. Natomiast wprzypadku uszkodzenia tkanek bólowi towarzyszy pojawienie siê nadwra¿liwoœci zwi¹zanej ze zmian¹ w³aœciwoœci i wra¿liwoœci pierwotnych zakoñczeñ ner- wowych. Jest to tzw. obwodowa sensytyzacja, polega- j¹ca na tym, ¿e nocyceptory, bêd¹ce receptorami o wy- sokim progu pobudliwoœci, staj¹ siê receptorami o ni- skim progu pobudliwoœci. Jednym z mechanizmów od- powiedzialnych za nasilanie doznañ bólowych, rozsze- rzenie miejsca odczuwania bólu i jego przewlek³y cha- rakter jest powstanie nadwra¿liwoœci neuronów rdze- nia krêgowego i wy¿szych piêter oœrodkowego uk³adu nerwowego, nazwane oœrodkow¹ sensytyzacj¹. Wa¿n¹ rolê w powstawaniu i utrzymywaniu siê sensytyzacji oœrodkowej odgrywa pobudzenie kompleksu NMDA (receptor + kana³ jonowy) przez uwalniane w nadmia- rze EAA. Wiele badañ zarówno doœwiadczalnych, jak i klinicznych wskazuje na skuteczne dzia³anie antago- nistów receptorów NMDA w zapobieganiu i hamowa- niu rozwoju nadwra¿liwoœci oœrodkowej i w konse- kwencji zmniejszeniu natê¿enia doznañ bólowych.
W badaniach klinicznych najczêœciej stosowana by³a ketamina, ale dekstrometorfan – lek przeciwkaszlowy – okaza³ siê równie skuteczny, a przy tym wykazuje znacznie mniej dzia³añ niepo¿¹danych. W przewle- k³ych zespo³ach bólu neuropatycznego zastosowanie ketaminy lub dekstrometorfanu wp³ywa³o na zmniej- szenie doznañ bólowych.
Od dawna wiadomo, ¿e w powstawaniu, przewo- dzeniu i modulacji procesów bólowych bior¹ udzia³ ró¿- ne mediatory prozapalne, które uwalniane s¹ ju¿ na poziomie uszkodzonych tkanek, m.in. bradykinina, hi- stamina, prostanoidy, cytokiny, peptydy, np. substancja P, czy tlenek azotu [7]. Ostatnio wykazano, ¿e równie¿
uk³ad glutaminianergiczny odgrywa istotn¹ rolê w po- wstawaniu procesów czuciowych, w tym szczególnie nocyceptywnych, w obwodowym uk³adzie nerwowym, zarówno wwarunkach fizjologicznych, jak i wstanach zapalnych [8].
Wi¹¿e siê to z obecnoœci¹ ró¿nych podtypów i pod- jednostek receptorów glutaminianergicznych (GluRs):
NMDA, AMPA, KA, przede wszystkim na komórkach zwojowych korzeni grzbietowych i na zakoñczeniach rogów grzbietowych rdzenia krêgowego, co wykazano
Aminokwasy pobudzaj¹ce a choroby reumatyczne 351
metodami immunohistochemicznymi [8–10]. Obecnoœæ receptorów NMDA wykazano i potwierdzono na obwo- dowych aferentnych w³óknach nerwowych [11–13]. Naj- pe³niej dotychczas udokumentowane powi¹zania miê- dzy EAA a powstawaniem bodŸców bólowych na obwo- dzie dotycz¹ zakoñczeñ bólowych w skórze zwierz¹t doœwiadczalnych [12], a tak¿e ludzi [13].
Impuls elektryczny docieraj¹cy z obwodu do zwoju rdzeniowego powoduje uwalnianie EAA – glutaminia- nów i asparaginianów, gdzie EAA pe³ni¹ rolê neuroprze- kaŸników lub modulatorów [7]. W warunkach fizjolo- gicznych bodŸce nocyceptywne docieraj¹ce do OUN maj¹ za nisk¹ amplitudê, aby wywo³aæ potencja³ czyn- noœciowy w du¿ej liczbie neuronów w rogu tylnym. Jed- nak¿e wwarunkach patologii (np. uraz, przewlek³e za- palenie) wystêpuje czasowe i przestrzenne sumowanie postsynaptyczne, prowadz¹ce do depolaryzacji wiêk- szej liczby neuronów w rogach tylnych. W wyniku tego procesu bodŸce dotychczas podprogowe staj¹ siê pro- gowe, co klinicznie przejawia siê d³ugotrwa³¹ hiperal- gezj¹, która utrzymuje siê mimo braku stymulacji nocy- ceptywnej [7].
Powtarzana i szybka aktywacja receptorów AMPA przez EAA powoduje powstanie szybkich potencja³ów synaptycznych i usuniêcie jonów Mg2+blokuj¹cych ka- na³ jonowy zwi¹zany z receptorem NMDA. Aktywacja receptora NMDA przez EAA powoduje szybki przep³yw jonów wapnia i sodu do wnêtrza komórki, co prowadzi do dalszej depolaryzacji [8].
Uk³ad glutaminianergiczny odgrywa istotn¹ rolê nie tylko w prawid³owej nocycepcji, ale te¿ w powstawaniu bólu pochodzenia zapalnego.
Agoniœci glutaminianergiczni wywo³uj¹ mechanicz- n¹, termiczn¹ hiperalgezjê i allodyniê, które ulegaj¹ os³abieniu lub blokowaniu przez odpowiednich antago- nistów receptorowych [14, 15]. W badaniach elektrofi- zjologicznych wykazano, ¿e w powstawaniu reakcji bó- lowych wywo³anych przez EAA bior¹ udzia³ niemielino- we w³ókna C [9, 16].
Uk³ad glutaminianergiczny nasila stymulacjê uk³a- du wspó³czulnego, dzia³anie substancji P, co mo¿e po- têgowaæ odczuwanie bólu, a tak¿e powodowaæ zmiany przep³ywu naczyniowego odpowiadaj¹ce za obrzêk i za- czerwienienie towarzysz¹ce zapaleniu [9].
Oprócz receptorów jonotropowych, równie¿ metabo- tropowe receptory glutaminianergiczne moduluj¹ proce- sy bólowe na ró¿nych poziomach uk³adu nerwowego i wp³ywaj¹ na obwodow¹ i oœrodkow¹ wra¿liwoœæ zwi¹- zan¹ z przed³u¿aj¹cym siê i przewlek³ym bólem [17].
Istotna rola EAA wprzewodzeniu bólu na poziomie rdzenia krêgowego i mózgu zosta³a wielokrotnie po- twierdzona w ró¿nych modelach zwierzêcych, nato- miast znacznie mniej badañ przeprowadzono u ludzi.
Bardzo interesuj¹ce s¹ obserwacje przeprowadzone przez Svenssona i wsp. na zdrowych ochotnikach. Stwier- dzono, ¿e 2-krotna iniekcja kwasu glutaminowego do miêœnia ¿wacza prowadzi do nasilenia bólu i mechanicz- nej allodynii [18]. Autorzy pracy zasugerowali, ¿e powy¿- szy model mo¿e byæ u¿yteczny do badania dzia³ania prze- ciwbólowego antagonistów EAA u ludzi [18].
Ostatnio pojawi³y siê informacje dotycz¹ce mo¿liwo- œci zastosowania substancji oddzia³uj¹cych na obwodo- we glutaminianergiczne receptory jono-, a przede wszystkim metabotropowe w terapii bólu [9, 17]. Mog¹ one, obok niesteroidowych leków przeciwzapalnych, staæ siê przydatn¹ form¹ terapii okreœlonych postaci bólu.
Aminokwasy pobudzaj¹ce a zapalenie
W 1999 r. wykazano wzrost liczby ró¿nych podty- pów receptorów glutaminianergicznych (NMDA, AMPA i KA) w obwodowych wypustkach mielinowych i nie- mielinowych w 2 dni po podaniu czynnika wywo³uj¹ce- go zapalenie, kompletnego adjuwantu Freunda [19].
Wydaje siê, ¿e mo¿e to byæ przyczyn¹ zwiêkszonej ob- wodowej wra¿liwoœci obserwowanej w procesie zapal- nym, która przejawia siê termiczn¹ hiperalgezj¹ i me- chaniczn¹ allodyni¹ [19].
Powszechnie uznaje siê, ¿e w procesach nocycepcji w warunkach fizjologicznych oraz wywo³ywaniu obwo- dowej sensytyzacji w przewlek³ych procesach zapal- nych podstawowe znacznie maj¹ receptory NMDA [20].
W 2003 r., przy u¿yciu metod immunohistochemicz- nych, stwierdzono zwiêkszenie liczby podjednostek re- ceptora NMDA-1 wdrugim dniu po wywo³aniu zapale- nia [20]. Ponadto wykazano, ¿e zwiêkszona liczba tych receptorów utrzymuje siê do 7 dni i ulega normalizacji w14 dni po wywo³aniu zapalenia oraz, ¿e zmiany te do- brze koreluj¹ z rozwojem i klinicznym przebiegiem pro- cesu zapalnego, który ustêpuje po ok. 14 dniach [20].
Ponadto wykazano, ¿e podanie NMDA wywo³uje po- dobne zmiany elektrofizjologiczne, jakie obserwuje siê wprzebiegu procesu zapalnego [20].
Lawand i wsp. stwierdzili, ¿e substancje agonistyczne do receptorów EAA (L-glutaminian, L-aspartan, L-argi- nina) podane dostawowo wywo³uj¹ termiczn¹ hiperal- gezjê i mechaniczn¹ allodyniê, natomiast po dostawo- wym podaniu antagonistów EAA dochodzi do odwróce- nia procesów wywo³anych przez dostawowe podanie kaolinu i karaginianu [21]. Autorzy sugeruj¹, ¿e wsta- wach na zakoñczeniach obwodowych doprowadzaj¹- cych w³ókien nerwowych lub na komórkach, np. syno- wiocytach, komórkach uk³adu immunologicznego, wy- stêpuj¹ receptory dla EAA, które odgrywaj¹ istotn¹ rolê wprocesach nocycepcji i wrozwoju zapalenia wjamie stawowej [21]. Leki blokuj¹ce receptory EAA mog¹ za-
tem stanowiæ now¹ metodê farmakologicznego lecze- nia przeciwbólowego w procesach zapalnych [21].
Aminokwasy pobudzaj¹ce w p³ynie stawowym
W 2000 r., badacze amerykañscy wobszernej pracy przeprowadzonej na 133 pacjentach z ró¿nymi choroba- mi reumatycznymi (reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, dna moczanowa, chondrokalcynoza, zespó³ Reitera, ³uszczycowe zapale- nie stawów, infekcyjne zapalenie stawów, toczeñ ru- mieniowaty uk³adowy) wykazali wystêpowanie w p³y- nie stawowym kwasu glutaminowego i asparaginowe- go, 2 podstawowych endogennych EAA [22]. W patolo- gicznym p³ynie stawowym stê¿enia obu EAA by³y bar- dzo wysokie, rzêdu 0,3 mM i by³y 14–50 razy wy¿sze ni¿
wp³ynie stawowym pochodz¹cym z badañ sekcyjnych osób, które przed œmierci¹ nie cierpia³y na choroby reu- matyczne [22]. Najwy¿sze stê¿enia EAA wykazano wp³ynach stawowych chorych z zespo³em Reitera, ar- tropatiami infekcyjnymi i z toczniem uk³adowym [22].
Autorzy pracy sugeruj¹, ¿e wysokie poziomy EAA w p³y- nie stawowym ludzi z aktywnymi zapaleniami stawów mog¹ œwiadczyæ, ¿e EAA bior¹ udzia³ w patogenezie za- palnych chorób stawów u ludzi [22].
Równie¿ w 2000 r. opublikowano pracê dowodz¹c¹,
¿e kwas glutaminowy jest wydzielany do przestrzeni stawowej w doœwiadczalnie wywo³anym zapaleniu sta- wu kolanowego przy u¿yciu kaolinu i karaginianu u szczurów [23]. W badaniach tych u¿yto metody perfu- zji stawu kolanowego in vivo. Stwierdzono, ¿e podsta- wowe stê¿enie kwasu glutaminowego wynosi 2,7 µM, a w zapalnie zmienionym stawie zwiêksza siê 2–3-krot- nie do 6,8–8,2µM [23]. Autorzy sugeruj¹, ¿e kwas glu- taminowy jest uwalniany przez zakoñczenia nerwowe wzapalnie zmienionym stawie [23]. Oba zespo³y ba- dawcze dyskutuj¹ wyniki swoich badañ, wskazuj¹c na rolê EAA wpowi¹zaniu z procesami powstawania i przewodzenia bodŸców bólowych [22, 23].
W badaniach przeprowadzonych in vivo stwierdzo- no, ¿e poziomy EAA wp³ynie stawowym istotnie kore- luj¹ z poziomami okreœlonych cytokin i chemokin wp³ynie stawowym, m.in. TNF, IL-8 u pacjentów z kli- nicznie aktywnym reumatoidalnym zapaleniem sta- wów, dn¹ moczanow¹ i chorob¹ zwyrodnieniow¹ sta- wów [24]. W badaniach przeprowadzonych in vitro stwierdzono, ¿e dodanie kwasu glutaminowego prowa- dzi do istotnego wzrostu poziomu TNF w pierwotnych hodowlach komórkowych synowiocytów [24].
Bardzo interesuj¹ca jest praca, wktórej wykazano istotny wzrost przep³ywu krwi w stawie kolanowym szczurów w wyniku miejscowego dostawowego podania
NMDA, czemu zapobiega dostawowe podanie antagoni- sty receptora NMDA – dizocylpiny (MK-801) [25]. To wskazuje, ¿e receptory NMDA wystêpuj¹ce w stawach s¹ odpowiedzialne nie tylko za odczuwanie bólu, lecz od- grywaj¹ tak¿e kluczow¹ rolê w rozwoju zapalenia [25].
Antagoniœci glutaminianergiczni a proliferacja komórek
W 1999 r. wykazano, ¿e antagoniœci glutaminianer- giczni, dzia³aj¹cy na receptory NMDA, maj¹ dzia³anie proapoptotyczne [26, 27], a wkrótce potem stwierdzo- no, ¿e substancje te wywieraj¹ tak¿e dzia³anie przeciw- nowotworowe [28]. Kwas glutaminowy jest obecny w nowotworach obwodowych, a antagoniœci glutami- nianergiczni hamuj¹ proces proliferacji wielu ró¿nych li- nii komórkowych, nie tylko wywodz¹cych siê z uk³adu nerwowego [28]. Wykazano tak¿e, ¿e antagoniœci gluta- minianergiczni hamuj¹ proliferacjê ludzkich komórek nowotworowych [28]. Najbardziej wra¿liwe na dzia³a- nie antagonisty NMDA – dizocylpiny – okaza³y siê ko- mórki nowotworowe gruczolakoraka jelita grubego, glejaków, raka piersi i p³uc. Antagonista nie-NMDA – GYKI 52466 – najsilniej hamowa³ proliferacjê komórek nowotworowych raka piersi i p³uc oraz gruczolakoraka jelita grubego. Dzia³anie przeciwproliferacyjne œciœle zale¿a³o od obecnoœci jonów wapnia i by³o spowodo- wane zahamowaniem podzia³ów komórkowych i ob- umieraniem komórek. Ponadto zaobserwowano mniej- sz¹ zdolnoœæ komórek do migracji i naciekania [28]. Te w³aœciwoœci przemawiaj¹ za przeciwnowotworowym dzia³aniem antagonistów glutaminianergicznych.
Lombardi i wsp. wykazali, ¿e wzrastaj¹ce dawki kwasu glutaminowego hamuj¹ proliferacjê ludzkich limfocytów T wywo³an¹ przez fitohemaglutyninê, a po- nadto glutaminian moduluje sekrecjê ró¿nych cytokin pozapalnych [29].
Warto podkreœliæ, ¿e masywny rozplem synowial- nych fibroblastów, podobny do proliferacji nowotworo- wej, jest jedn¹ z charakterystycznych zmian obserwo- wanych w b³onie maziowej stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów, odpowiedzialn¹ za procesy niszcze- nia struktur stawowych.
Perspektywy
Antagoniœci glutaminianergiczni s¹ now¹ grup¹ sub- stancji o wielu w³aœciwoœciach biologicznych, m. in.
dzia³aniu przeciwdrgawkowym, uspokajaj¹cym, neuro- protekcyjnym, antyproliferacyjnym i przeciwbólowym.
Poznanie tych w³aœciwoœci stanowi bodziec do prowa- dzenia badañ eksperymentalnych i klinicznych nad ich zastosowaniem w terapii ró¿nych schorzeñ uk³adu ner- wowego, m.in. choroby Alzheimera, uzale¿nieñ od le-
ków i alkoholu. W 2002 r. FDA zarejestrowa³ pierwszy lek aprobowany do stosowania w zaawansowanej fazie choroby Alzheimera – memantynê. Memantyna, bêd¹ca antagonist¹ receptora NMDA, jest nowym lekiem w tym wskazaniu, niemniej jednak jest to lek znany od dawna, którego mechanizm opiera siê na udowodnionym ha- mowaniu dzia³ania EAA i tym samym na potencjalnym wp³ywie neuroprotekcyjnym. Obecnie trwaj¹ce badania kliniczne maj¹ udowodniæ skutecznoœæ memantyny, tak¿e we wczeœniejszych fazach choroby Alzheimera.
Wobec przes³anek wskazuj¹cych na obecnoœæ EAA i ich receptorów w stawach, mo¿na sugerowaæ ich zna- czenie wfizjologii i patologii narz¹du ruchu.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Orrego F, Villanueva S. The chemical nature of the main central excitatory transmitter: a critical appraisal based upon release studies and synaptic vesicle localization. Neuroscience 1993;
56: 539-55.
2. Cotman CW, Anderson AJ. A potential role for apoptosis in neu- rodegeneration and Alzheimer’s disease. Mol Neurobiol 1995;
10: 19-45.
3. Vetulani J. Uzale¿nienia lekowe na prze³omie wieków. W: Neu- ropsychofarmakologia. Dziœ i jutro. Bijak M, Lasoñ W (red.). In- stytut Farmakologii PAN, 2000: 263-332.
4. Collingridge GL, Lester RA. Excitatory amino acid receptors in the vertebrate central nervous system. Pharmacol Rev 1989;
40: 143-210.
5. Honore T. Excitatory amino acid receptor subtypes and speci- fic antagonists. Med Res Rev 1989; 9: 1-23.
6. Kessler M, Terramani T, Lynch G, et al. A glycine site associa- ted with N-methyl-D-aspartic acid receptors: characterization and identification of a new class of antagonists. J Neurochem 1989; 52: 1319-28.
7. Dobrogowski J. Patomechanizm bólu przewlek³ego. W: Medy- cyna bólu. Dobrogowski J, Wordliczek J (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2004: 38-48.
8. Sato K, Kiyama H, Park HT, et al. AMPA, KA and NMDA recep- tors are expressed in the rat DRG neurones. Neuroreport 1993;
4: 1263-5.
9. Carlton SM. Peripheral excitatory amino acids. Curr Opin Phar- macol 2001; 1: 52-6.
10. Liu H, Wang H, Sheng M, et al. Evidence for presynaptic N-me- thyl-D-aspartate autoreceptors in the spinal cord dorsal horn.
Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 8383-7.
11. Shigemoto R, Ohishi H, Nakanishi S, et al. Expression of the mRNA for the rat NMDA receptor (NMDAR1) in the sensory and autonomic ganglion neurons. Neurosci Lett 1992; 144): 229-32.
12. Carlton SM, Hargett GL, Coggeshall RE. Localization and acti- vation of glutamate receptors in unmyelinated axons of rat glabrous skin. Neurosci Lett 1995; 197: 25-28.
13. Kinkelin I, Brocker EB, Koltzenburg M, et al. Localization of io- notropic glutamate receptors in peripheral axons of human skin. Neurosci Lett 2000; 283: 149-52.
14. Follenfant RL, Nakamura-Craig M. Glutamate induces hyperal- gesia in the rat paw. Br J Pharmacol 1992; 106: 49P.
15. Zhou S, Bonasera L, Carlton SM. Peripheral administration of NMDA, AMPA or KA results in pain behaviors in rats. Neuro Re- port 1996; 7: 895-901.
16. Lovinger DM, Weight FF. Glutamate induces a depolarization of adult rat dorsal root ganglion neurons that is mediated predo- minantly by NMDA receptors. Neurosci Lett 1988; 94: 314-20.
17. Neugebauer V. Metabotropic glutamate receptors-important mo- dulators of nociception and pain behavior. Pain 2002; 98: 1-8.
18. Svensson P, Cairns BE, Wang K. Glutamate-evoked pain and mechanical allodynia in the human masseter muscle. Pain 2003; 101: 221-7.
19. Carlton SM, Coggeshall RE. Inflammation-induced changes in peripheral glutamate receptor populations. Brain Res 1999;
820: 63-70.
20. Du J, Zhou S, Coggeshall RE, et al. N-methyl-D-aspartate- induced excitation and sensitization of normal and inflamed nociceptors. Neuroscience 2003; 118: 547-62.
21. Lawand NB, Willis WD, Westlund KN. Excitatory amino acid re- ceptor involvement in peripheral nociceptive transmission in rats. Eur J Pharmacol 1997; 324: 169-77.
22. McNearney T, Speegle D, Lawand N, et al. Excitatory amino acid profiles of synovial fluid from patients with arthritis.
J Rheumatol 2000; 27: 739-45.
23. Lawand NB, McNearney T, Westlund KN. Amino acid release into the knee joint: key role in nociception and inflammation.
Pain 2000; 86: 69-74.
24. McNearney T, Baethge BA, Cao S, et al. Excitatory amino acids, TNF-alpha, and chemokine levels in synovial fluids of patients with active arthropathies. Clin Exp Immunol 2004; 137: 621-7.
25. Lawand NB, Reddig WJ, Cashin AE, et al. NMDA receptors and associated signaling pathways: a role in knee joint blood flow regulation. Eur J Pharmacol 2004; 499: 155-61.
26. Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, et al. Blockade of NMDA re- ceptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science 1999; 283: 70-4.
27. Olney JW, Wozniak DF, Jevtovic-Todorovic V, et al. Drug-induced apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Brain Pathol 2002; 12: 488-98.
28. Rzeski W, Ikonomidou C, Turski L. Glutamate antagonists limit tumor growth. Biochem Pharmacol 2002; 64: 1195-2000.
29. Lombardi G, Miglio G, Dianzani C, et al. Glutamate modulation of human lymphocyte growth: in vitro studies. Biochem Bio- phys Res Commun 2004; 318: 496-502.
Aminokwasy pobudzaj¹ce a choroby reumatyczne 353
