CHARAKTERYSTYKA β
β2-MIKROGLOBULINY (ββ2-M) Od momentu wyizolowania β2-mi- kroglobuliny w roku 1964 z moczu chorego z uszkodzeniem cewek nerkowych na skutek d³ugotrwa³ej ekspozycji na kadm, a nastêpnie scharakteryzowania jej przez Berg- garda i Bearna w roku 1968, bia³ko to stanowi przedmiot znacznego za- interesowania immunologów, onko- logów i nefrologów [1–5, 8].
β2-mikroglobulina jest bia³kiem ni- skocz¹steczkowym, o masie 11 800 daltonów, zbudowanym z pojedyn- czego ³añcucha polipeptydowego za- wieraj¹cego 100 aminokwasów, po-
³¹czonych jednym wi¹zaniem dwu- siarczkowym w pozycji 25–81 [2, 3, 6]. Sekwencja aminokwasów wyka- zuje uderzaj¹ce podobieñstwo do sta³ej czêœci ciê¿kiego ³añcucha im- munoglobuliny IgG, zw³aszcza frag- mentu CH3. Wykazano jednak, ¿e kr¹¿¹ca β2-M nie powstaje z rozsz- czepienia immunoglobulin, ale zale-
¿y od aktywacji antygenów g³ówne- go uk³adu zgodnoœci tkankowej (HLA) klasy I oraz stanu odporno- œciowego organizmu [3, 4, 7, 8].
Obecnoœæ β2-M stwierdzono na powierzchni wiêkszoœci komórek ustroju, w tym w szczególnie du¿ej
iloœci na limfocytach T, B oraz ma- krofagach [1, 7, 9]. W formie zwi¹- zanej z b³on¹ komórkow¹, β2-M wy- stêpuje w postaci wolnego mono- meru oraz jako integralna czêœæ antygenów HLA klasy I [9, 10]. Do- wiedziono, i¿ niekowalencyjne po³¹- czenie β2-M z reszt¹ cz¹steczki jest niezbêdne do ujawnienia swoistoœci antygenów g³ównego uk³adu zgod- noœci tkankowej [9].
W warunkach fizjologicznych de- gradacja cz¹steczek HLA stanowi g³ówne Ÿród³o wolnej formy β2-M w surowicy i innych p³ynach ustrojo- wych [3, 8]. Istnieje równie¿ mo¿li- woœæ, ¿e β2-M jest aktywnie wydzie- lana w formie monomeru przez ko- mórki zdolne do jej syntetyzowania lub uwalniana w wyniku ich destruk- cji [5]. Stê¿enie tego bia³ka w suro- wicy ludzi zdrowych nie przekracza zwykle 2,5 mg/l [1, 4]. Nie wykazu- je ono zale¿noœci od p³ci [19], nato- miast wzrasta w okresie ci¹¿y [20], a tak¿e u ludzi starszych [4, 11, 13].
Poza surowic¹, niewielkie iloœci β2-M wykrywa siê równie¿ w moczu, p³y- nie mózgowo-rdzeniowym, p³ynie ma- ziówkowym i otrzewnowym, œlinie oraz siarze [3, 4].
Stwierdzany surowiczy poziom β2-M jest wypadkow¹ wielkoœci syn- β2-mikroglobulina (β2-M) jest bia³-
kiem niskocz¹steczkowym, obec- nym na powierzchni wiêkszoœci ko- mórek ustroju, szczególnie na lim- focytach T, B oraz makrofagach.
Wystêpuje w postaci wolnego mo- nomeru oraz jako integralna czêœæ antygenów g³ównego uk³adu zgod- noœci tkankowej (HLA) klasy I. Bia³- ko to zosta³o uznane za istotny wskaŸnik w diagnostyce schorzeñ nefrologicznych oraz zaburzeñ im- munologicznych. Natomiast jego rola jako „markera nowotworowe- go”, okreœlaj¹cego dynamizm prze- biegu procesu rozrostowego w or- ganizmie, nie jest jeszcze w spo- sób jednoznaczny ustalona.
Znacz¹co podwy¿szone wstêpne wartoœci β2-M stwierdzono u cho- rych doros³ych z rozpoznaniem wielu schorzeñ limfoproliferacyj- nych, takich jak szpiczak mnogi, ch³oniaki z³oœliwe, przewlek³a bia-
³aczka limfatyczna z komórek B, bia³aczka T-komórkowa doros³ych.
W przypadku nowotworów litych, poza niektórymi ich typami histolo- gicznymi, nie wykazano istotnej kli- nicznej roli oznaczania β2-M.
W pracy przedstawiono dane na te- mat budowy, funkcji biologicznej i znaczenia okreœlania poziomów β2-mikroglobuliny u pacjentów, do- tkniêtych chorob¹ nowotworow¹.
Dokonano analizy wspó³czesnych pogl¹dów, dotycz¹cych przydatno- œci klinicznej oznaczania β2-mikro- globuliny w diagnostyce, przewidy- waniu i monitorowaniu efektów le- czenia onkologicznego. Poniewa¿
wiêkszoœæ publikacji prezentuje ob- serwacje, które przeprowadzono w oparciu o schorzenia nowotwo- rowe wystêpuj¹ce u ludzi doro- s³ych, analizê poszerzono o obser- wacje w³asne, obejmuj¹ce ocenê poziomu β2-M w surowicy krwi dzie- ci chorych na nowotwory.
S³owa kluczowe: β2-mikroglobulina, marker nowotworowy, choroba no- wotworowa, bia³aczki, ch³oniaki, z³oœliwe guzy lite, doroœli, dzieci.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 55 ((333333––333388))
Znaczenie kliniczne β 2 -mikroglobuliny
w chorobie nowotworowej u doros³ych i dzieci
Clinical significance of serum β
2-Microglobulin
determination in neoplastic disease of adults and children
Ewa Bieñ, Anna Balcerska
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii, Akademia Medyczna w Gdañsku
tezy i eliminacji tego bia³ka z orga- nizmu [1, 5]. Nerka stanowi zasad- nicze miejsce katabolizmu β2-M. Po przefiltrowaniu w k³êbkach nerko- wych, β2-M ulega prawie ca³kowitej (99,9 proc.) reabsorpcji, a nastêpnie degradacji do aminokwasów w ko- mórkach cewki proksymalnej nefro- nu [14]. Wykazano, ¿e upoœledzenie przes¹czania k³êbkowego wi¹¿e siê ze wzrostem stê¿enia β2-M w suro- wicy krwi, uszkodzenie zaœ nab³on- ka cewki bli¿szej powoduje zwiêk- szon¹ utratê tego bia³ka z moczem.
Oznaczanie β2-M w surowicy i mo- czu znalaz³o wiêc istotne zastosowa- nie w diagnostyce nefrologicznej [2].
Szczególnie w stanach przebiegaj¹- cych z upoœledzeniem funkcji cewki proksymalnej, stê¿enie β2-M w mo- czu uznawane jest za najczulszy i najbardziej specyficzny wskaŸnik stopnia uszkodzenia [1, 2, 4].
Interpretacja podwy¿szonego po- ziomu β2-M w surowicy krwi powin- na obejmowaæ ocenê przes¹czania k³êbkowego [1, 4]. Wysokie surowi- cze stê¿enie β2-M przy prawid³owej wartoœci GFR wskazuje na zwiêkszo- n¹ syntezê tego bia³ka, wynikaj¹c¹ z aktywacji uk³adu HLA i komórek odpornoœciowych [6], b¹dŸ bezpo- œredniej produkcji przez komórki no- wotworowe [9]. Podwy¿szony poziom β2-M stwierdzono w wielu chorobach o pod³o¿u autoimmunizacyjnym, ta- kich jak celiakia, uk³adowy toczeñ ru- mieniowaty, choroba Leœniowskiego- -Crohna czy choroba Gravesa-Base- dowa i wole Hashimoto [15–17].
W chorobach infekcyjnych najwy¿- sze wartoœci β2-M wykazano u cho- rych z mononukleoz¹ zakaŸn¹, cyto- megali¹, AIDS oraz ostrym wiruso- wym zapaleniem w¹troby typu A, B i C [19, 20]. Zaka¿eniom o etiologii bakteryjnej wzrost surowiczego po- ziomu β2-mikroglobuliny towarzyszy rzadziej [18, 21, 22].
ZNACZENIE ββ2-M W CHOROBIE NOWOTWOROWEJ
Poziom β2-M w surowicy u pa- cjentów dotkniêtych chorob¹ no- wotworow¹ i jego ewentualna
przydatnoœæ kliniczna stanowi od wielu lat przedmiot zainteresowa- nia onkologów. Mimo to, precyzyj- na rola β2-M w procesach kance- rogenezy i obrony przed rozwija- j¹cym siê nowotworem pozostaje nadal nie w pe³ni poznana.
Wiadomo, ¿e w przeciwnowotwo- rowej odpowiedzi typu komórkowe- go specyficzne rozpoznanie komó- rek docelowych przez cytotoksycz- ne limfocyty T (CD8+) wymaga obecnoœci na nich determinant an- tygenów zgodnoœci tkankowej (MHC) klasy I, wi¹¿¹cych i prezen- tuj¹cych antygeny zwi¹zane z no- wotworem (tzw. tumor associated an- tigens – TAA). W wielu typach no- wotworów wykazano zmniejszon¹ ekspresjê lub ca³kowity brak cz¹ste- czek MHC klasy I na powierzchni komórek atypowych [23]. Defekt ten dotyczy³ czêœciej zmian przerzuto- wych ni¿ pierwotnych i wystêpowa³ zarówno w komórkach guzów litych [24], jak i schorzeñ limfoproliferacyj- nych [9, 25], koreluj¹c z wiêksz¹ z³oœliwoœci¹ nowotworu. U dzieci znacz¹ce zmniejszenie gêstoœci cz¹- steczek HLA klasy I stwierdzono na powierzchni komórek neuroblastoma [26]. Wykazano, ¿e brak ekspresji antygenów g³ównego uk³adu zgod- noœci tkankowej zwi¹zany jest naj- czêœciej z upoœledzeniem syntezy lub defektem strukturalnym ³añcucha lekkiego HLA – β2-mikroglobuliny, uniemo¿liwiaj¹cym jej po³¹czenie z reszt¹ cz¹steczki [23]. Zmiany te s¹ nastêpstwem mutacji genu dla β2-mikroglobuliny, zlokalizowanego u cz³owieka na chromosomie 15.
Istniej¹ sugestie, i¿ wspomniane os³abienie prezentacji TAA w kontek- œcie antygenów MHC klasy I stano- wi jeden z mechanizmów ucieczki komórki nowotworowej spod kontro- li immunologicznej (immunoselekcja) [23–25]. Interesuj¹cy jest w tej sytu- acji fakt wystêpowania wysokich po- ziomów wolnej formy β2-mikroglobu- liny w p³ynach ustrojowych chorych z ró¿nymi typami nowotworów, zw³aszcza ¿e poziomy te niejedno- krotnie koreluj¹ z aktywnoœci¹ cho- roby, stopniem odró¿nicowania ko- mórek nowotworowych oraz uzyski- β2-Microglobulin (β2-M) is a low
molecular weight protein that constitutes the light chain of the class I major histocompatibility complex (MHC). It is present on the cell surface of most nucleated cells (mainly lymphocytes T, B and macrophages) and the membrane turnover is the principal source of β2-M in blood and body fluids. It has been widely used as a nephrological and immunological diagnostic tool. Its significance as a tumour marker helpful in diagnostics and neoplasms’
activity assessment has not been defined yet.
Elevated serum levels of β2-M have been stated in adult patients with several types of lymphoproliferative disorders, such as multiple myeloma, non-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphomas, B-cell chronic lymphocytic leukemia and adult T-cell leukemia. To the contrary, the clinical usefulness of β2-M determination in most malignant solid tumors in adults seems to be rather limited.
The paper presents up-to-date knowledge concerning the structure, biological function and significance of serum β2-Micro- globulin estimation in different malignant disorders. The diag- nostic, prognostic and monitoring role of β2-M determination among oncological patients has been analysed. Since there have been no reports considering the role of serum β2-M in children with cancer, we have discussed the results of our own studies on clinical significance of β2-micro- globulin in diagnostics and treatment monitoring in children suffering from neoplastic disease.
Key words: β2-Microglobulin, tumour marker, malignant disease, leukemias, lymphomas, malignant solid tumours, adults, children.
wan¹ odpowiedzi¹ na leczenie [1, 2, 4–6]. Istniej¹ koncepcje, ¿e zwiêk- szone uwalnianie β2-M przez komór- ki nowotworowe wykazuj¹ce os³abio- n¹ ekspresjê MHC klasy I, wynika z zaburzonej równowagi miêdzy lek- kim i ciê¿kim ³añcuchem cz¹steczki oraz wzglêdnej nadprodukcji β2-M.
W innych przypadkach, wysoki po- ziom β2-mikroglobuliny w surowicy odzwierciedlaæ mo¿e przyspieszon¹ proliferacjê i rozpad komórek nowo- tworowych i/lub aktywacjê odpowie- dzi immunologicznej, wtórnej do pro- cesu rozrostowego. Sugestie te po- twierdzono w badaniach in vitro [7].
Biologiczne znaczenie wysokich poziomów β2-M w przebiegu proce- sów rozrostowych nie jest w pe³ni wyjaœnione. Niewykluczony jest mo- duluj¹cy wp³yw tego bia³ka na eks- presjê receptorów dla fragmentu Fc immunoglobulin, przez co dochodzi do zwiêkszenia odsetka supresoro- wych limfocytów T i w efekcie – do hamowania przeciwnowotworowej reaktywnoœci immunologicznej ustro- ju [4]. Poza os³abion¹ prezentacj¹ TAA, by³by to wiêc kolejny mecha- nizm promuj¹cy wzrost nowotworu w organizmie. Z drugiej jednak stro- ny, najnowsze badania Mori i wsp.
dowodz¹, i¿ β2-M pe³ni istotn¹ rolê regulacyjn¹ w eliminowaniu komó- rek nowotworowych poprzez oddzia-
³ywanie jako czynnik indukuj¹cy ich apoptozê [27].
PRZYDATNOή KLINICZNA OZNACZANIA
β
β2-MIKROGLOBULINY U CHORYCH
Z NOWOTWOREM
Rola β
2-mikroglobuliny w diagnostyce choroby nowotworowej
Istniej¹ doniesienia, dowodz¹ce wa¿nej roli diagnostycznej oznacza- nia β2-M w okresie wstêpnym cho- roby u pacjentów z rozpoznaniem rozrostowych schorzeñ uk³adu krwio- twórczego, typowych dla wieku do- ros³ego. Znacz¹co podwy¿szone wstêpne poziomy tego markera stwierdzono mianowicie w przypad- ku przewlek³ej bia³aczki limfobla- stycznej B-komórkowej [28], bia³acz-
ki T-komórkowej doros³ych [29] oraz szpiczaka mnogiego [30, 31].
Zw³aszcza w tej ostatniej jednostce chorobowej oznaczanie β2-M, szcze- gólnie w po³¹czeniu z równoczesn¹ ocen¹ wartoœci CRP i LDH, ma nie- podwa¿alne znaczenie kliniczne.
Niekwestionowana jest równie¿ dia- gnostyczna przydatnoœæ β2-mikro- globuliny w innych schorzeniach nowotworowych uk³adu krwiotwór- czego. Wysokie poziomy β2-M, zna- cz¹co ró¿ne od stwierdzanych u osób zdrowych, wykazano u pa- cjentów z rozpoznaniem ch³oniaka ziarniczego [32, 33] i nieziarnicze- go [33, 34] oraz schorzeñ mielopro- liferacyjnych [36].
Zastosowanie kliniczne oznacza- nia β2-M u chorych z ró¿nymi typa- mi z³oœliwych guzów litych budzi wœród wiêkszoœci autorów liczne w¹t- pliwoœci. Wiele bowiem doniesieñ do- wodzi, ¿e poza niektórymi typami no- wotworów, takimi jak rak nosogard³a [35], krtani [37], sutka [42] i trzustki [22], β2-M nie odgrywa znacz¹cej ro- li jako marker wzbogacaj¹cy diagno- stykê wiêkszoœci guzów litych. Nie wykazano jej u¿ytecznoœci diagno- stycznej m.in. w raku pêcherza, oskrzeli, j¹dra oraz miêsakach tka- nek miêkkich [13, 38, 44].
Korelacja wstępnego poziomu β
2-M z klinicznymi czynnikami rokowniczymi
Wiêkszoœæ prac dotycz¹cych ch³oniaków ziarniczych i nieziarni- czych wykaza³a zwi¹zek wyjœciowe- go poziomu β2-M z klinicznym sta- dium zaawansowania choroby nowo- tworowej. Wœród chorych z ziarnic¹ z³oœliw¹ podwy¿szone wartoœci β2- M w momencie diagnozy stwierdzo- no u 8–15% pacjentów w stadium I i II choroby i 47–50 proc. w sta- diach zaawansowanych (III i IV) [32, 33]. Podobne zale¿noœci zaobser- wowano w przypadku ch³oniaków nieziarniczych, w których zarówno œrednie stê¿enia β2-M, jak i odsetek nieprawid³owych jej wartoœci, by³y znacz¹co wy¿sze wœród chorych ze stadium III i IV, w porównaniu do chorych z procesem zlokalizowanym
[32]. Doniesienia, analizuj¹ce to za- gadnienie u pacjentów z ró¿nymi nowotworami litymi, przynosz¹ sprzeczne dane. Czêœæ badaczy stwierdzi³a zwi¹zek pomiêdzy stê¿e- niem β2-M w surowicy, a stopniem klinicznego zaawansowania nowo- tworu w przypadku raka nosogar- dzieli [35] i raka sutka [42]. Nato- miast u chorych z rakiem pêcherza, oskrzeli ani rakiem krtani, nie obser- wowano podobnych wspó³zale¿no- œci [13, 37, 38].
Istotnym czynnikiem pogarszaj¹- cym rokowanie w ch³oniakach ziar- niczych i nieziarniczych jest obec- noœæ objawów ogólnych choroby.
Child i wsp. dowiedli, i¿ wstêpny po- ziom β2-mikroglobuliny wykazuje zna- cz¹co wy¿sze wartoœci u pacjentów z rozpoznaniem choroby Hodgkina ze stwierdzonymi objawami ogólny- mi, w porównaniu do pacjentów bez tych objawów [32]. Wœród chorych z ch³oniakami nieziarniczymi nato- miast, wiêkszoœæ autorów nie stwier- dzi³a korelacji pomiêdzy wyjœciowym poziomem β2-M, a obecnoœci¹ ob- jawów ogólnych choroby [33, 34].
Znaczenie prognostyczne β
2-mikroglobuliny
W wielu doniesieniach podkreœla siê, i¿ wyjœciowy poziom β2-M stano- wi niezale¿ny czynnik prognostycz- ny, zwi¹zany z odsetkiem uzyskiwa- nych remisji oraz d³ugoœci¹ ca³kowi- tego prze¿ycia u chorych z ró¿nymi typami schorzeñ limfoproliferacyjnych.
Johnson i wsp. [39] wykazali w gru- pie 262 chorych z ch³oniakiem nie- ziarniczym, i¿ podwy¿szony wstêpny poziom β2-M zwi¹zany by³ z wiêk- szym ryzykiem wznowy (56 vs 24 proc. u chorych z prawid³owym wyj- œciowym poziomem β2-M) oraz œred- ni¹ d³ugoœci¹ prze¿ycia (12 mies. vs 108 mies.). Kliniczn¹ remisjê choro- by osi¹gnê³o 70 proc. chorych z prawid³owym stê¿eniem β2-mikro- globuliny w momencie diagnozy oraz 37 proc. pacjentów z poziomem ba- danego markera przekraczaj¹cym 3 mg/l. Wœród pacjentów z rozpo- znaniem ziarnicy z³oœliwej ró¿nice w odsetku uzyskanych CR by³y
Znaczenie kliniczne β2-mikroglobuliny w chorobie nowotworowej u doros³ych i dzieci
335
mniejsze, jednak statystycznie zna- mienne (93 proc., gdy β2-M nie przekracza³a 2,5 mg/l vs 79 proc.
gdy poziom markera by³ wiêkszy od 2,5 mg/l) [33]. Obserwacje podno- sz¹ce istotn¹ rolê β2-mikroglobuliny jako niezale¿nego czynnika progno- zuj¹cego prawdopodobieñstwo i d³u- goœæ prze¿ycia potwierdzili Sadamo- ri i wsp. [29] u chorych z ATL.
Schorzeniem, w którym ogromnie istotn¹ rolê prognostyczn¹ pe³ni¹ wyjœciowe poziomy β2-M, jak równie¿
CRP oraz LDH, jest szpiczak mno- gi. Na podstawie zachowania siê dwóch pierwszych parametrów, Ba- taille i wsp. [30] wyodrêbnili 3 gru- py ryzyka, ró¿ni¹ce siê zasadniczo rokowaniem, co do szansy ca³kowi- tego prze¿ycia chorych. Wykazano równie¿, i¿ szczególnie z³e rokowa- nie w szpiczaku mnogim zwi¹zane jest z opornoœci¹ na standardow¹ chemioterapiê, podwy¿szonym po- ziomem β2-M oraz LDH w surowicy pacjentów. Taka sytuacja wydaje siê byæ obecnie czynnikiem dyskwalifi- kuj¹cym od leczenia przy pomocy autologicznego przeszczepu szpiku.
Stwierdzono tak¿e, ¿e choæ niepra- wid³owy kariotyp uwa¿any jest za najistotniejszy czynnik z³ego rokowa- nia w szpiczaku mnogim, odpowie- dzialny za opornoœæ na leczenie chemiczne, to przy jednoczesnym prawid³owym poziomie CRP oraz β2-M,przestaje byæ on czynnikiem niekorzystnej prognozy! Tak wiêc u pacjentów z rozpoznaniem szpi- czaka mnogiego wstêpny poziom LDH, CRP oraz β2-M wyznaczaj¹ nie tylko grupê ryzyka i warunkuj¹ praw- dopodobieñstwo prze¿ycia, ale tak-
¿e implikuj¹ wybór postêpowania te- rapeutycznego [31].
Monitorowanie przebiegu choroby i uzyskiwanej odpowiedzi na leczenie
Monitorowanie przy u¿yciu β2-M uzyskiwanego efektu terapeutyczne- go u chorych z procesem nowotwo- rowym stanowi³o przedmiot badañ nielicznych autorów, przy czym ich wyniki nie s¹ jednoznaczne [32, 33]. Analiza klinicznej przydatnoœci tego markera u chorych z HD
i NHL przez Child i wsp. [32] wy- kaza³a, i¿ prowadzona chemiotera- pia zwi¹zana by³a z wyraŸnym ob- ni¿eniem siê poziomu β2-M, jeszcze przed osi¹gniêciem przez pacjen- tów fazy CR. Brak postêpu lecze- nia wi¹za³ siê ze stale podwy¿szo- nym poziomem β2-M w surowicy, natomiast w okresie wznowy choro- by w czêœci przypadków stwierdza- no istotny wzrost tego markera. Nie- w¹tpliwie ujemn¹ stron¹ cytowanych danych jest ma³a liczebnoœæ moni- torowanej grupy pacjentów. Tego zarzutu nie sposób postawiæ donie- sieniu Kleina i wsp., którzy podjêli próbê oznaczania poziomów β2-M na poszczególnych etapach choro- by 365 kobiet z rozpoznaniem raka sutka [41]. Autorzy stwierdzili, ¿e znamiennie podwy¿szone wyjœcio- we wartoœci badanego markera ob- ni¿a³y siê znacz¹co wraz z uzyski- wan¹ kliniczn¹ odpowiedzi¹ na le- czenie, nie powracaj¹c jednak do poziomów cechuj¹cych grupê kon- troln¹ zdrowych. Wyst¹pienie pro- gresji procesu nowotworowego wi¹- za³o siê ze statystycznie istotnym wzrostem wartoœci β2-M do pozio- mu podobnego do obserwowanego na wstêpie leczenia. Mniej obiecu- j¹ce wyniki uzyskali Lotzniker i wsp., nie wykazuj¹c znamiennych ró¿nic pomiêdzy faz¹ klinicznej re- misji i wznowy choroby u 186 pa- cjentów z ró¿nymi typami nowotwo- rów litych [10].
Diagnostyka zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez proces rozrostowy
Wœród doros³ych pacjentów z za- jêciem przez proces nowotworowy oœrodkowego uk³adu nerwowego (OUN) wykazano istotn¹ kliniczn¹ przydatnoœæ oznaczania β2-M w p³ynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) oraz okreœlania relacji war- toœci β2-M w PMR w stosunku do surowicy [42]. Wiêkszoœæ autorów natomiast jest zgodnych, i¿ bada- nie to ma ograniczone zastosowa- nie u dzieci, zarówno w guzach pierwotnie zlokalizowanych w obrê- bie OUN, jak i w zmianach prze-
rzutowych o tej lokalizacji [40].
Szczególnej ostro¿noœci wymaga in- terpretacja poziomów β2-M w PMR, uzyskanych w trakcie dokana³owe- go profilaktycznego podawania me- totreksatu u dzieci z rozpoznaniem ALL oraz NHL. Dowiedziono, i¿ le- czenie metotreksatem dokana³owo wywo³uje d³ugotrwa³y (ponad 3 tyg.) i znacz¹cy wzrost stê¿enia β2-M w PMR, szczególnie wyraŸny u chorych z objawami zespo³u po- punkcyjnego [43].
Poziom β
2-M w surowicy krwi w nowotworach złośliwych wieku rozwojowego
Przedstawione dane opieraj¹ siê na obserwacjach w³asnych, których dokonano, analizuj¹c poziom β2-mi- kroglobuliny u 100 pacjentów w wie- ku od 0,3 do 16,9 lat z rozpozna- niem nowotworów typowych dla wie- ku rozwojowego [45]. Byli to chorzy leczeni z powodu ostrej bia³aczki limfo- i nielimfoblastycznej, ch³onia- ków ziarniczych i nieziarniczych oraz z³oœliwych guzów litych: guza Wilmsa i miêsaków tkanek miêkkich.
Stwierdzono odmienne zachowanie siê β2-M w zale¿noœci od typu hi- stologicznego nowotworu. W aktyw- nej, wstêpnej fazie choroby u dzie- ci ze schorzeniami limfoproliferacyj- nymi œredni poziom badanego markera przewy¿sza³ znacz¹co war- toœci stwierdzone u zdrowych, pod- czas gdy u pacjentów z rozpozna- niem nowotworów litych – nie odbie- ga³ od normy. Wraz z osi¹ganiem przez chorych klinicznej remisji, po- ziom β2-M obni¿a³ siê do wartoœci cechuj¹cych dzieci zdrowe. Wyst¹- pienie wznowy procesu nowotworo- wego u 14 proc. badanych pacjen- tów wi¹za³o siê ze wzrostem stê¿e- nia β2-M do wartoœci sprzed leczenia. Badania w³asne sugeruj¹ wiêc, i¿ oznaczanie poziomów β2-M w surowicy dzieci dotkniêtych nowo- tworem stanowi dodatkowy bioche- miczny wskaŸnik aktywnoœci choro- by i jej odpowiedzi na prowadzone leczenie onkologiczne. Podobnie, jak w wiêkszoœci z³oœliwych nowotworów
litych u doros³ych, równie¿ u dzieci z guzem Wilmsa i miêsakami tkanek miêkkich, wstêpny poziom β2-M wy- daje siê nie mieæ znaczenia diagno- stycznego.
Autorzy zdaj¹ sobie sprawê z faktu, i¿ przeprowadzone bada- nia nie upowa¿niaj¹ ich do uzna- nia β2-mikroglobuliny za marker przydatny w diagnostyce i monito- rowaniu aktywnoœci procesu nowo- tworowego w ustroju dziecka. Za- równo liczba pacjentów z poszcze- gólnymi typami histologicznymi nowotworów, jak i brak porówny- walnych badañ w literaturze, unie- mo¿liwiaj¹ precyzowanie zdecydo- wanych wniosków, zw³aszcza ¿e w dostêpnym piœmiennictwie nie znaleziono doniesieñ okreœlaj¹cych diagnostyczn¹ i rokownicz¹ war- toœæ oznaczania poziomów β2-mi- kroglobuliny w surowicy w nowo- tworach wieku rozwojowego. Jed- nak¿e wstêpne obserwacje w³asne s¹ dla nas zachêt¹ do kontynuacji badañ nad zachowaniem siê po- ziomu β2-M w przebiegu schorzeñ rozrostowych u dzieci.
PIŒMIENNICTWO
1. Bethea M, Forman DT. β2-Microglobulin:
Its significance and clinical usefulness.
Ann Clin Lab Sci 1990; 20: 163-8.
2. Bukowska C, Krzywiecka M, Knia¿ew- ska M. W³aœciwoœci i wystêpowanie beta2-mikroglobuliny oraz jej przydat- noœæ diagnostyczna. Przegl Ped 1998; 28: 167-9.
3. Cylwik B, Szmitkowski M. Przydat- noœæ diagnostyczna β2-mikroglobuliny w praktyce klinicznej. Pol Merk Lek 1997; 2: 224-7.
4. Kopeæ J. Znaczenie diagnostyczne oznaczenia beta2-mikroglobuliny.
Przegl Lek 1983; 40: 449-54.
5. Messner RP. β2-Microglobulin: An old molecule assumes a new look. J Lab Clin Med 1984; 104: 141-5.
6. Wiela-Hojeñska A, Hurkacz M. Zna- czenie beta2-mikroglobuliny w diagno- styce i terapii. Post Hig Med Doœw 1998; 52: 507-14.
7. Bernier GM, Fanger MW. Synthesis of β2-Microglobulin by stimulated lympho- cytes. J Immunol 1972; 109: 2, 407-9.
8. Karlsson FA, Groth T, Sege K, et al.
Turnover in humans of β2-Microglobu-
lin: the constant chain of HLA-antigens.
Eur J Clin Invest 1980; 10: 293-300.
9. Welsh KI, Dorval G, Nilsson K, et al.
Quantitation of β2-Microglobulin and HLA on the surface of human cells.
Scand J Immunol 1977; 6: 265-71.
10. Lotzniker M, Pavesi F, Marbello L, et al. Beta-2-Microglobulin as a tumor marker in solid malignancies. Oncolo- gy 1988; 45: 162-5.
11. Evrin P-E, Wibell L. The serum levels and urinary excretion of β2-Microglobulin in apparently healthy subjects. Scand J Clin Lab Invest 1972; 29: 69-74.
12. Kondera-Anasz Z, Mertas A, Respon- dek S. Beta-2-Microglobulin level in pregnancy. Central-Europ J Immun 1996; 21: 146-9.
13. Hällgren R, Nou E, Lundqvist G. Se- rum β2-Microglobulin in patients with bronchial carcinoma and controls.
Cancer 1980; 45: 780-5.
14. Gauthier C, Nguyen-Simonnet H, Vin- cent C, et al. Renal tubular absorp- tion of β2-Microglobulin. Kidney Int 1984; 26: 170-5.
15. Bukowska C, Krzywiecka M, Sikora A i wsp. Przydatnoœæ oznaczania beta2-mikroglobuliny w surowicy krwi u dzieci z zespo³ami zaburzeñ wch³a- niania. Przegl Ped 1998; 28: 35-9.
16. Evrin PE, Strom T. β2-Microglobulin and its binding activity in serum from patients with SLE. Ann Rheumat Dis 1984; 43: 267-74.
17. Harvath L, Andersen BR. Serum le- vels of β2-Microglobulin – a new mar- ker of activity in Crohn’s disease. N Engl J Med 1974; 301: 440-1.
18. Collazos J, Marines E, Mayo J. Evo- lution of serum β2-Microglobulin con- centrations during treatment of tuber- culosis patients. Scand J Infect Dis 1999; 31: 265-7.
19. Radkowski M, Goch A, £och T i wsp.
Beta-2 mikroglobulina jako nieswoisty wskaŸnik zaburzeñ odpornoœci u osób zaka¿onych ludzkim wirusem upoœle- dzenia odpornoœci (HIV). Pol Arch Med. Wewn 1991; 85: 174-8.
20. Tomasiewicz K, Jagie³³o-Wójtowicz E, Krawczuk G i wsp. Poziom beta2-mi- kroglobuliny w surowicy krwi chorych na ostre wirusowe zapalenia w¹troby typów A, B i C. Przeg Epid 1996; 50: 259-64.
21. Murawska E, Szychowska Z, Jarno A.
Beta2-mikroglobulina w neuroinfekcjach u dzieci. Przeg Epid 1997; 51: 457-63.
22. Pezzilli R, Billi P, Fiocchi M, et al.
Serum β2-Microglobulin in chronic di- seases of the pancreas. Int J Pancre- atol 1995; 17: 161-6.
23. ¯eromski J. Zaburzenia odpornoœci ty- pu komórkowego w chorobach nowo- tworowych. Central-Europ J Immunol 1996; 21: 36-42.
24. Turbitt ML, Mackie RM. Loss of β2-micro- globulin from the cell surface of cutaneous malignant and premalignant lesions. Br J Dermatol 1981; 104: 507-13.
25. Plesner T, Karle H, Rubin B, et al. Evi- dence for a change in the expression of β2-Microglobulin-associated membrane structures in leukaemic human cells. Clin Exp Immunol 1978; 31: 269-75.
26. Lampson LA, Fisher CA, Whelan JP.
Striking paucity of HLA-A, B, C and β2-Mi- croglobulin on human neuroblastoma cell lines. J Immunol 1983; 130: 2471-78.
27. Mori M, Terui Y, Ikeda M, et al.
β2-Microglobulin identified as an apop- tosis-inducing factor and its characteri- zation. Blood 1999; 94: 2744-53.
28. Molica S, Levato D, Cascavilla N, et al. Clinico-prognostic implications of simultaneous increased serum levels of soluble CD23 and β2-Microglobulin in B-cell chronic lymphocytic leukemia.
Eur J Haematol 1999; 62: 117-22.
29. Sadamori N, Mine M, Hakariya S, et al. Clinical significance of β2-Microglo- bulin in serum of adult T cell leukemia.
Leukemia 1995; 9: 594-7.
30. Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-Reactive protein and β2-Micro- globulin produce a simple and power- ful myeloma staging system. Blood 1992; 80: 733-7.
31. Skotnicki AB, Wolska-Smoleñ T, Jur- czyszyn A. Szpiczak mnogi – nowe perspektywy terapeutyczne. Przegl Lek 1999; 56: 67-72.
32. Child JA, Spati B, Illingworth S, et al.
Beta 2 microglobulin and C-reactive protein in the monitoring of lympho- mas. Cancer 1980; 45: 318-26.
33. Dimopoulos MA, Cabanillas F, Lee JJ, et al. Prognostic role of serum β2-Microglobulin in Hodgkin’s disease.
J Clin Oncol 1993; 11: 1108-11.
34. Perez-Encinas M, Quintas A, Bendaòa A, et al. Correlation and prognostic value of serum soluble ICAM-1, beta-2 microglobulin, and IL-2αR levels in non-Hodgkin’s lymphoma. Leukemia and Lymphoma 1999; 33: 551-8.
35. Shiu W, Leung SF, Leung WT, et al.
Expression of beta-2-Microglobulin by nasopharyngeal carcinoma. Br J Can- cer 1992; 66: 555-7.
36. Bourantas KL, Hatzimichael EC, Ma- kis AC, et al. Serum beta-2-Microglo- bulin, TNF-αand interleukins in myelo- Znaczenie kliniczne β2-mikroglobuliny w chorobie nowotworowej u doros³ych i dzieci
337
proliferative disorders. Eur J Haematol 1999; 63: 19-25.
37. Dêbowska-Jarzêbska E, Pilch J, Gie- rek T. Ocena stê¿enia β2-mikroglobuliny w surowicy krwi u chorych na raka krtani leczonych napromienianiem. Otolaryn- gologia Pol 1999; LIII: 149-52.
38. Engström W. Serum levels and urinary excretion of beta-2-Microglobulin in pa- tients with urinary bladder carcinoma.
Eur Urol 1988; 14: 218-21.
39. Johnson PWM, Whelan J, Longhurst S, et al. β2-Microglobulin: A progno- stic factor in diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphomas.
Br J Cancer 1993; 67: 792-7.
40. Chan KW, Rogers PCJ, Teasdale JM.
Beta2-Microglobulin levels in cerebrospinal fluid of children with leukemia and lympho- ma. Clin Biochem 1985; 18: 180-3.
41. Klein B, Klein T, Figer A, et al. Soluble histocompatibility antigen class I in bre- ast cancer patients in relation to tumor burden. Cancer 1991; 67: 2295-9.
42. Hansen PB, Kjeldsen L, Dalhoff K, et al. Cerebrospinal fluid beta-2-Microglo- bulin in adult patients with acute leuke- mia or lymphoma: a useful marker in early diagnosis and monitoring of CNS- involvement. Acta Neurol Scand 1992; 85: 224-7.
43. Zdziarska B, Nowacki P, Millo B. Ce- rebrospinal fluid beta-2-Microglobulin in patients with acute leukemia or high- -grade malignant lymphoma. Relation- ship to CNS involvement and effect of intrathecal methotrexate prophylaxis.
Acta Haematol Pol 1996; 27: 389-93.
44. Johnson H Jr, Flye WM. Serum β2-Mi- croglobulin determinations in patients
bearing soft tissue sarcomas. J Surg Oncol 1983; 22: 175-8.
45. Bieñ E, Balcerska A, Ciesielski D.
Czy β2-mikroglobulina odgrywa rolê w diagnostyce choroby nowotworowej u dzieci? Wiad Lek 2002 (in press).
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. EEwwaa BBiieeññ
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdañsku ul. Dêbinki 7
80-211 Gdañsk
tel. 0 (prefiks) 58 349 28 92 faks 0 (prefiks) 58 349 28 63 e-mail: ebien@amedec.amg.gda.pl, ewabien1@wp.pl
