WSTÊP
Skutkiem leczenia cytostatykami jest czê- sto pancytopenia lub cytopenia nasilaj¹ca siê wraz ze zwiêkszaj¹c¹ siê dawk¹ podawanych leków. Równie¿ w przypadku napromieniania znacznych objêtoœci szpiku kostnego (przy- k³adowo talerzy biodrowych, krêgos³upa, ko- œci czaszki) dochodzi czêsto do spadku licz- by leukocytów i erytrocytów uniemo¿liwiaj¹- cych lub wyd³u¿aj¹cych w czasie leczenie.
Obni¿enie liczby granulocytów obojêtno- ch³onnych we krwi poni¿ej 500x10/l, zw³asz- cza poni¿ej 100x10/l, zwiêksza istotnie ryzy- ko wyst¹pienia ciê¿kich zaka¿eñ bakteryj- nych i grzybiczych [7, 8, 14]. Ryzyko to ponadto wzrasta przy wyd³u¿eniu czasu trwania neutropenii. Istotne wiêc sta³o siê poszukiwanie takich substancji, które wybiór- czo podwy¿szaj¹ poziom granulocytów we krwi chroni¹c organizm przed infekcjami i jednoczeœnie umo¿liwiaj¹ dalsze leczenie.
W ostatnich latach wprowadzono do lecznictwa szereg cytokin z grupy krwio- twórczych czynników wzrostowych. Jedn¹ z nich jest czynnik stymuluj¹cy wzrost ko- lonii granulocytów-makrofagów (GM-CSF).
Molgramostim (Leucomax*, ludzki rekom- binowany czynnik stymuluj¹cy wzrost kolo- nii granulocytów-makrofagów, GM-CSF) jest krwiotwórczym czynnikiem wzrostowym, wp³ywaj¹cym zarówno na wielopotencjalne komórki macierzyste szpiku, jak i na ukie- runkowane komórki krwiotwórcze szeregu granulocytarno-makrofagowego [2, 21]. GM- CSF jest to rekombinowane, rozpuszczalne w wodzie nieglikozylowane bia³ko, wytwa- rzane przez szczep Escherichia coli, zawie- raj¹cy wprowadzony metod¹ in¿ynierii ge- netycznej plazmid, który zawiera ludzki gen GM-CSF. Jako regulator glikoproteinowy bio- r¹cy udzia³ zarówno w regulacji krwiotwo- rzenia, jak i aktywacji dojrza³ych komórek szpikowych GM-CSF pobudza proliferacjê i ró¿nicowanie siê prekursorowych komórek krwiotwórczych, z których powstaj¹ granu- locyty, monocyty/makrofagi i limfocyty T.
GM-CSF mo¿e równie¿ wzmagaæ ekspresjê g³ównych antygenów klasy II zgodnoœci tkankowej na ludzkich monocytach i mo¿e zwiêkszaæ produkcjê przeciwcia³ [6, 11].
W warunkach naturalnych GM-CSF jest wytwarzany przez limfocyty T, makrofagi i monocyty, komórki dendrytyczne, fibro- blasty i komórki œródb³onka [15, 20].
Nie pobudza, ani nie hamuje wzrostu komórek nowotworowych.
Po podaniu do¿ylnym lub podskórnym obserwuje siê znaczny wzrost liczby krwi- nek bia³ych, szczególnie granulocytów obojêtnoch³onnych i kwasoch³onnych, w mniejszym stopniu limfocytów, monocy- tów i retikulocytów. Efekt ten narasta w ci¹- gu 1 do 4 godzin i osi¹ga maksimum w ci¹gu 6 do 18 godzin od podania leku.
Liczba leukocytów jest proporcjonalna do zastosowanej dawki leku. Skutecznoœæ dzia³a- nia zale¿y równie¿ od drogi podawania leku.
Wykazano, ¿e d³ugotrwa³y wlew do¿ylny lub podanie podskórne by³y bardziej skuteczne od szybkiego wstrzykniêcia do¿ylnego. Opty- malne dawki leku siêgaj¹ prawdopodobnie oko³o 250 µg/m2(6 µg/kg) na dobê, w jednym lub dwóch wstrzykniêciach podskórnych.
Wœród wskazañ do leczenia GM-CSF (molgramostim, Leucomax*) najczêœciej wy- mienia siê:
neutropeniê w przebiegu mielosupresji u chorych leczonych cytostatykami lub napromienianiem z powodu choroby no- wotworowej, celem zmniejszenia ryzyka infekcji oraz umo¿liwienia dostosowania dawek leków,
neutropeniê w przebiegu niedokrwistoœci aplastycznej, zespo³ów mielodysplastycznych (MDS) celem zmniejszenia ryzyka infekcji,
neutropeniê nabyt¹, u chorych z leukope- ni¹ zwi¹zan¹ z infekcj¹ (w tym HIV) celem przyspieszenia powrotu czynnoœci szpiku,
u chorych otrzymuj¹cych autologiczne lub syngeniczne przeszczepy szpiku kostnego celem przyspieszenia powrotu czynnoœci szpiku [6, 11, 16].
Czynnik stymuluj¹cy kolonie granulo- cytarno-makrofagowe (GM-CSF) jest jedn¹ z najlepiej poznanych cytokin reguluj¹cych procesy hematopoezy.
GM-CSF skraca czas trwania neutro- penii, zmniejsza czêstoœæ wystêpo- wania i ³agodzi przebieg infekcji oraz umo¿liwia stosowanie pe³nych dawek cytostatyków, umo¿liwia równie¿ kon- tynuowanie radioterapii. £agodzi neu- tropeniê w przebiegu zespo³ów mie- lodysplastycznych i niedokrwistoœci aplastycznej.
W pracy przedstawiono cytokinê GM- CSF oraz mo¿liwoœci jej zastosowa- nia w leczeniu neutropenii wywo³anej chemioterapi¹ i radioterapi¹ nowo- tworów oraz w leczeniu niektórych schorzeñ uk³adu krwiotwórczego.
S³owa kluczowe: GM-CSF, molgramo- stim, neutropenia, chemioterapia, ra- dioterapia.
Granulocyte, macrophage colony sti- mulating factor (GM-CSF) is one of the well recognised cytokines involved in the regulation of hematopoiesis. GM- CSF has demonstrated efficacy in de- creasing the duration of neutropenia, decreasing the attendant infection, and enhancing the ability to deliver full doses of myelosuppressive therapy and continuation of radiotherapy. GM- CSF can also reverse the neutropenia of myelodysplastic syndrome and aplastic anemia.
In this paper the GM-CSF and possi- bilities of its application in the treat- ment of neutropenia inducted by che- motherapy and radiotherapy and in the treatment of some diseases of the hematopoietic system are presented.
Key words: GM-CSF, molgramostin, neutropenia, chemotherapy, radiothe- rapy.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((11999999)) 44;; 115522––115533
Rola krwiotwórczych czynników wzrostowych w leczeniu neutropenii wywo³anej chemioterapi¹
i radioterapi¹ nowotworów
Role of hematopoetic growth factors in the treatment of
neutropenia caused by chemotherapy and radiotherapy of cancer
Janusz Skowronek
I Oddzia³ Radioterapii Ogólnej Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu
Rola krwiotwórczych czynników wzrostowych w leczeniu neutropenii wywo³anej chemioterapi¹ i radioterapi¹ nowotworów
153
W przysz³oœci lek ten znajdzie byæ mo-
¿e zastosowanie w leczeniu oparzeñ, mo- dyfikacji procesu leczenia ran, w zwalcza- niu patogenów wewn¹trzkomórkowych (np.
pierwotniaków) i pobudzaniu przeciwnowo- tworowej aktywnoœci makrofagów.
GM-CSF A CHEMIOTERAPIA I RADIOTERAPIA NOWOTWORÓW
Po zastosowaniu GM-CSF zaobserwowano w wiêkszoœci przeprowadzonych dotychczas badañ klinicznych skrócenie czasu neutrope- nii wywo³anej chemioterapi¹ i radioterapi¹. Za- stosowanie GM-CSF znamiennie przyspiesza-
³o odnowê bezwzglêdnej liczby granulocytów obojêtnoch³onnych po chemioterapii FAC w ra- ku sutka, chemioterapii COP-BLAM w ch³onia- kach nieziarniczych czy wg schematu ICE w raku niedrobnokomórkowym p³uca [1, 6, 9, 19]. Zmniejszeniu uleg³a ponadto czêstoœæ i czas trwania skojarzonej neutropenii oraz umiarkowanie wzros³a intensywnoœæ dawko- wania chemioterapii wspomagaj¹cej. U cho- rych na ostre bia³aczki limfoblastyczne i szpi- kowe GM-CSF skraca³ okres neutropenii po intensywnej chemioterapii. W tym wypadku, GM-CSF mo¿e byæ szczególnie cennym le- kiem u starszych chorych po terapii induku- j¹cej remisjê, kiedy istotnym problemem sta- j¹ siê przed³u¿aj¹ce aplazje szpiku i zgony wywo³ywane infekcj¹ [5, 15, 17, 18]. Zaobser- wowano spadek okresu trwania cytopenii wy- wo³anej chemioterapi¹ u chorych leczonych z powodu miêsaków i raka jajnika. W tej gru- pie chorych liczba zaka¿eñ uleg³a obni¿eniu z 80 do 10 proc., czterokrotnie czêœciej mo¿- na by³o kontynuowaæ chemioterapiê wg zale- canych dawek. Czêstym efektem ubocznym stosowania GM-CSf by³a w tych przypadkach przemijaj¹ca ma³op³ytkowoœæ.
Dalsze badania prospektywne s¹ obec- nie prowadzone w celu ustalenia wp³ywu stosowania GM-CSF na czas prze¿ycia i odsetek wyleczeñ.
Czynnik ten zmniejsza równie¿ liczbê dni z podwy¿szon¹ temperatur¹ redukuj¹c przez to zapotrzebowanie na antybiotyki, zmniejsza liczbê nieplanowanych przerw pomiêdzy kolejnymi cyklami chemioterapii i radioterapii, zmniejsza czêstoœæ wystêpo- wania infekcji.
Amerykañskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) poda³o zalecenia doty- cz¹ce leczniczego oraz profilaktycznego stosowania GM-CSF u chorych poddawa- nych chemioterapii:
nie zaleca siê rutynowego stosowania GM-CSF u chorych z neutropeni¹ bez gor¹czki,
u chorych z neutropeni¹ i gor¹czk¹ wy- wo³an¹ chemioterapi¹ stosowanie GM- CSF jest uzasadnione, jeœli wspó³istnieje:
– zapalenie p³uc, – zespó³ septyczny,
– zaka¿enie grzybicze [9, 19].
Zalecenia ASCO dotycz¹ce profilaktycz- nego stosowania GM-CSF u chorych leczo- nych cytostatykami:
nale¿y profilaktycznie podawaæ GM-CSF,
jeœli prawdopodobieñstwo wyst¹pienia neu- tropenii i gor¹czki przekracza 40 proc.,
nie nale¿y rutynowo podawaæ GM-CSF chorym leczonym po raz pierwszy, z wy- j¹tkiem sytuacji, w których wspó³istnieje uszkodzenie szpiku (wywo³ane chorob¹, radioterapi¹),
nale¿y stosowaæ GM-CSF przed kolejnym cyklem chemioterapii, jeœli po poprzed- nim podaniu cytostatyków wyst¹pi³a neu- tropenia, która spowodowa³a koniecznoœæ redukcji dawek leków lub opóŸnienie roz- poczêcia leczenia [14].
Dawkowanie GM-CSF
Zalecane dawki mogramostimu to 5 do 10 mcg/kg dziennie, podawane podskór- nie. Leczenie powinno byæ rozpoczête 24 godziny po ostatniej dawce chemioterapeu- tyku i kontynuowane przez 7 do 10 dni.
W trakcie leczenia molgramostimem wskazane jest wykonywanie regularnych badañ hematologicznych, obejmuj¹cych morfologiê krwi oraz badanie poziomu bia³- ka w surowicy (co 2-3 dni).
Po przedawkowaniu (przy dawkach po- wy¿ej 20 do 30 mcg/kg dziennie) rzadko obserwuje siê tachykardiê, spadek ciœnie- nia krwi i zespó³ grypopochodny. Objawy te ustêpuj¹ po leczeniu objawowym.
Działania uboczne
Najczêœciej obserwowane dzia³ania ubocz- ne to bóle kostne, bóle miêœniowe, stawowe, bóle g³owy, dusznoœæ, nudnoœci i wymioty, za- palenie ¿y³ w miejscu podania, dreszcze, wy- sypka, erytrodermia, podwy¿szenie tempera- tury, uczucie zmêczenia, jad³owstrêt, obrzêki, pocenie siê i biegunki [20].
Rzadziej opisywane dzia³ania to nieswo- iste bóle w klatce piersiowej, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha, œwi¹d, zawroty g³owy.
Dolegliwoœci te zwykle ustêpuj¹ po ru- tynowym leczeniu objawowym.
Przeciwwskazania
Podawanie molgramostimu jest przeciw- wskazane u chorych z wywiadem wskazuj¹- cym na nadwra¿liwoœæ na ten lek oraz u cho- rych z chorobami nowotworowymi szpiku.
PODSUMOWANIE
GM-CSF znacz¹co redukuje nasilenie su- presji szpiku wywo³anej cytostatykami i ra- dioterapi¹ oraz wzmaga odnowê szpiku.
Stosowanie GM-CSF zwiêksza liczbê cho- rych, których mo¿na leczyæ pe³nymi daw- kami cytostatyków.
Stosowanie GM-CSF pozwala na wpro- wadzenie nowych schematów chemiote- rapii ze zwiêkszonymi dawkami leków.
GM-CSF zmniejsza czêstoœæ i nasilenie infekcji, obni¿a zu¿ycie antybiotyków i skraca pobyt w szpitalu.
GM-CSF zmniejsza liczbê przerw w radio- terapii wywo³anych neutropeni¹ i zwiêk- sza przez to szanse na wyleczenie.
PIŒMIENNICTWO
1. Antmann K. S., Griffin J. D., Elias A. i wsp.:
Effect of recombinant human granulocyte-macro- phage colony-stimulating factor on chemothera- py-induced myelosuppression. N. Engl. J. Med.
1988; 319: 593-598.
2. Boogaerts M. i wsp.: Granulocyte growth fac- tors; achieving a consensus. Ann. Oncol. 1995;
6: 237-244.
3. Glaspy J. A., Golde D. W.: Clinical trials of my- eloid growth factors. Exp. Hematol. 1990; 18:
1137-1141.
4. Goldstone A. H., Khwaja A.: The role of haema- topoietic growth factors in bone marrow trans- plantation. Leuk. Res 1990; 14: 721-729.
5. Groopman J. E., Molina J. M., Scadden D. T.: He- matopoietic growth factors: Biology and clinical ap- plications. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 1449-1459.
6. Klingemann H. G.: Rekombinante Wachstumfak- toren: Klinischer Einsatz vom GM-CSF. Die gel- ben Hefte 1989; 3: 118-126.
7. Kwan-Hwa Chi, Chen-Hsin Chen, Wing-Kai Chan i wsp.: Effect of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor on Oral Mucositis in Head and Neck Cancer Patients After Cisplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Chemotherapy. J.
Clin. Oncol. 1995; 10: 2620-2628.
8. Mayordomo J. I., Rivera F., Diaz-Puente M. T.
i wsp.: Improving Treatment of Chemotherapy- -Induced Neutropenic Fever by Administration of Colony-Stimulating Factors. J. Nation Cancer Inst. 1995; 11: 803-808.
9. Miller L. L. i wsp.: American Society of Clinical Oncology recomendations for the use of hemato- poietic colony stimulating factors: evidence-ba- sed, clinical practice guidelines. J. Clin. Oncol.
1994; 12: 2471-2508.
10. Morstyn G., Campbell L., Souza L. M. i wsp.:
Effect of granulocyte colony stimulating factor on neutropenia induced by cytotoxic chemotherapy.
Lancet 1988; 1: 667-672.
11. Nathan D. G., Burgess A. N.: Hemopoietic Growth Factors. Cancer Res 1988; 48: 5624-5637.
12. Pizzo P. A.: Management of fever in the patients with cancer and treatment induced neutropenia.
N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1323-1332.
13. Robak T.: Cytokines in the treatment of hemato- logical disorders: recent progress and perspecti- ves. Arch. Immunol. Ther. Exp. 1996; 44: 5-9.
14. Robak T.: Krwiotwórcze czynniki wzrostowe w le- czeniu neutropenii. Medipress 1997; Supp. 9: 3-6.
15. Robak T.: Biologia i kliniczne zastosowanie GM- CSF. Acta Haemat. Pol. 1994; 25: 99-109.
16. Robak T.: Krwiotwórcze czynniki wzrostowe.
Post. Hig. Med. Doœw. 1991; 45: 461-496.
17. Rokicka-Milewska R., Derulska D., Pawelec K.:
Rh GM-CSF (Leucomax) w leczeniu neutropenii w przebiegu intensywnej chemioterapii ostrej bia-
³aczki limfoblastycznej. Acta Haematol. Pol.
1994; 25: 111-117.
18. Schiffer C. A.: Hematopoietic growth factors as adjuncts to the treatment of acute myeloid leuke- mia. Blood 1996; 88: 3675-3685.
19. Smith T. J. i wsp.: Update of recomendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based clinical practice guideli- nes. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1957-1960.
20. Szwech P.: Czynnik pobudzaj¹cy kolonie granulo- cytarno-makrofagalne (GM-CSF) i jego kliniczne zastosowanie. Post. Biol. Kom. 1993; 3: 257-278.
21. Vose J. M., Armitage J. O.: Clinical applica- tions of hematopoietic growth factors. J. Clin.
Oncol. 1995; 13.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. JJaannuusszz SSkkoowwrroonneekk I Oddzia³ Radioterapii Ogólnej Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15
61-866 Poznañ
