[2020/Nr 6] Nowe perspektywy leczenia bielactwa nabytego

(1)

Nowe perspektywy leczenia bielactwa nabytego

Alicja Konieczna

¹

, Andrzej Winnicki

¹

, Jerzy Krysiński

¹

1 Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Polska

Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)

New perspectives in vitiligo treatment

Vitiligo is a chronic depigmentation disease. It is characterized by damage or destruction of melanocytes (melanin-producing cells). The desease affects about 2% of population. The pathogenesis is complex and not fully understood. Recent insights into vitiligo pathognenesis highlight impact of various factors like environmental factors, genetic factors, cellular stress and autoimmune factors. In vitiligo patients abnormal response of innate immune system is observed. The latest research shows that the IFN-γ/CXCL10 axis plays a special role in the pathogenesis of vitiligo. Interferon γ (IFN-γ) can be produced by autoreactive CD8 + T cells. Receptors for interferon gamma (IFN-γR) are located on the surface of keratinocytes. After binding IFN-γ to its receptor (IFN-γR) there is an activation of the JAK-STAT pathway. That causes the release of the chemokines like CXCL9 and CXCL10. Patients with vitiligo have a higher serum concentration of CXCL10 chemokine compared to healthy people. CXCR3 receptors for the CXCL10 chemokine are located on autoreactive CD8+ lymphocytes. The CXCL10 chemokine binds to its receptor CXCR3. That leads to the migration of autoreactive T cells to the epidermis and destruction of melanocytes. Furthermore, changes in cytokine secretion by T helper cells Th1, Th2, Th17 and regulatory T cells (Treg) may contribute to disease progression. In vitiligo is observed elevated levels of IL-2, IL-6, IL-17 and decreased level of IL-4.

Current treatment methods are not satisfying and mainly based on the use of off-label drugs. Better understandig etiology of vitiligo enable searching for new effective treatment methods. To minimize systemic side effects, topical drug forms are searching. The effectiveness of new combined therapies is also being studied, including topical treatment with phototherapy, surgical methods with phototherapy, general therapy with surgical methods, etc. New potential therapies, especially with JAK/STAT inhibitors, may provide new perspectives for the treatment of vitiligo.

Keywords: vitiligo, pathogenesis, treatment.

Adres do korespondencji

Alicja Konieczna, Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera

w Bydgoszczy, ul. dr. A. Jurasza 2, 85-089 Bydgoszcz, e-mail: alicja.konieczna@cm.umk.pl

Źródła finansowania

Nie wskazano źródeł finansowania.

Konflikt interesów:

Nie istnieje konflikt interesów.

Otrzymano: 2020.06.09 Zaakceptowano: 2020.07.20 Opublikowano on-line: 2020.07.31

DOI

10.32383/farmpol/125553

ORCID

Alicja Konieczna (ORCID iD: 0000-0001-6654-2273) Andrzej Winnicki (ORCID iD: 0000-0002-5295-5664) Jerzy Krysiński (ORCID iD: 0000-0002-6240-4444)

Copyright

To jest artykuł o otwartym dostępie, na licencji CC BY NC

https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

(2)

Wstęp

Bielactwo nabyte (łac. vitiligo) jest przewle- kłą chorobą depigmentacyjną skóry, w której obserwuje się obecność wyraźnie odgraniczo- nych, odbarwionych plam o różnych kształtach i rozmiarach. Powstają one na skutek niszczenia lub utraty melanocytów znajdujących się w bło- nie podstawnej naskórka. Choroba dotyka ok. 2%

populacji, niezależnie od rasy, płci i wieku, a 50%

zachorowań dotyczy osób przed 20 rokiem życia.

Bielactwo dzieli się na trzy główne podtypy segmentalne, niesegmetnalne oraz niesklasyfikowane, szczegółowy podział przedstawiony został w tabeli 1. Bielactwo typu segmentalnego cechuje się nagłym początkiem w wieku dziecięcym, szybkim postępem (6 do 12 miesięcy), po którym następuje stabilizacja. Plamy bielacze umiejsco- wione są zazwyczaj jednostronnie, np. w obrębie twarzy. Natomiast w bielactwie typu niesegmentalnego plamy bielacze występują po obu stronach ciała i przejawiają tendencję do symetrycznego rozkładu. Choroba przeważnie objawia się u osób dorosłych [1–4].

Etiopatogeneza bielactwa nabytego

Etiopatogeneza bielactwa nabytego nie została w pełni wyjaśniona. Mechanizm powstania choroby jest złożony. Składają się na niego czynniki środowiskowe, genetyczne, związane ze stresem oksydacyjnym. Często u pacjentów z bielactwem obserwuje się nieprawidłową odpowiedź immunologiczną organizmu, co może suge- rować, że kluczową rolę w patomechanizmie choroby odgrywa układ autoimmunologiczny [1, 3, 4].

Tabela 1. Klasyfikacja bielactwa nabytego [1, 2].

Table 1. Vitiligo classification [1, 2].

Typ Podtyp Charakterystyka plam bielaczych

Bielactwo segmentalne

(segmental vitiligo SV) Jednosegmentalny Jedna lub więcej plam bielaczych rozmieszczonych po jednej stronie ciała Dwusegmentalny Dwie zmiany segmentowe rozmieszczone jednostronnie lub obustronnie Wielosegmentalny Wiele zmian segmentalnych rozmieszczonych jednostronnie lub obustronnie Bielactwo niesegmentalne

(non-segmental vitiligo NSV) Akralno-twarzowy Ogniska chorobowe występują na twarzy, głowie, dłoniach, stopach Błon śluzowych (więcej niż jedno

ognisko w obrębie błon śluzowych) W obrębie jamy ustnej i/lub błon śluzowych narządów płciowych oraz występowanie innych ognisk na skórze

Uogólniony Symetryczne plamy bielacze, głównie na dłoniach, palach, twarzy, obszarach ciała narażonych na urazy

Całkowity Depigmentacja 80–90% powierzchni ciała

Mieszane Współwystępowanie bielactwa segmentalnego SV i niesegmentalnego NSV Bielactwo niesklasyfikowane Ogniskowy Nabyta, mała, izolowana zmiana depigmentacyjna, niepasująca do typowego podziału

segmentowego, która po okresie 1–2 lat nie przekształciła się w NSV

Błon śluzowych Zmiany chorobowe w obrębie błony śluzowej jamy ustnej lub narządów płciowych

Czynniki środowiskowe

Melanogeneza jest procesem wieloetapo- wym. Melanina wytwarzana jest w melanocytach w obrębie malanosomów. Kluczowym enzymem melanogenezy jest tyrozynaza, która warunkuje utlenianie tyrozyny będącej naturalnie występu- jącym związkiem fenolowym. Wykorzystywane w przemyśle związki fenolowe oraz katecho- lowe mogą zachowywać się jak analogi tyrozyny w melanocycie, prowadząc do zwiększenia stresu komórkowego, powstania stanu zapalnego, których następstwem jest odpowiedź autoimmunologiczna (rycina 1) [4–7]. Pozostałymi czynnikami środo- wiskowymi, mogącymi przyczyniać się do zaini- cjowania choroby to: tarcie mechaniczne zdrowej skóry, urazy, ekspozycja na promieniowanie ultra- fioletowe oraz stres [1, 3, 5].

Czynniki genetyczne

Bielactwo nabyte to choroba o charakte- rze wielogenowym. Badania umożliwiły powią- zanie około 50 loci z występowaniem predys- pozycji zachorowania. Mniejszą część stanowią geny kodujące białka melanocytów (m.in. TYR, OCA2, MC1R), a zdecydowana większość to geny związane z układem odpornościowym wrodzo- nym (m.in. IFIH1, CASP7, NLRP1, TICAM1), jak i adaptacyjnym układem odpornościowym (m.in.

CTLA4, CD80, HLA klasy I i II, GZMB, FOXP3).

Potwierdza to kluczową rolę układu immunolo- gicznego w patogenezie choroby. U chorych na bielactwo i ich krewnych obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju innych chorób autoimmunolo- gicznych m.in. cukrzycy typu I, anemii złośliwej, choroby Addisona, autoimmunologicznego zapa- lenia tarczycy [3–5, 7].

(3)

Czynniki

związane ze stresem oksydacyjnym

U chorych na bielactwo nabyte zaobserwowano zaburzenie sprawności układu antyoksydacyjnego, czego efektem jest zwiększenie ilości reaktywnych form tlenu (RFT). Jednocześnie obserwuje się spa- dek aktywności enzymów antyoksydacyjnych oraz nieenzymatych przeciwutleniaczy. Zmniejszenie aktywności m.in. reduktazy tioredoksynowej, katalazy, peroksydazy glutationowej, przy wzro- ście stężenia i nagromadzeniu nadtlenku wodoru w obrębie obrzeży plam bielaczych, prowadzi to do utleniania aminokwasów, np. tyrozyny, zaha- mowania melanogenezy oraz niszczenia komó- rek barwnikowych [5, 8, 9]. Pod wpływem stresu komórkowego dochodzi do uszkodzeń melanocy- tów w obrębie retikulum endoplazmatycznego, mitochondriów oraz w strukturze melanosomu, co prowadzi do uruchomienia odpowiedzi autoimmunologicznej. Ponadto, podwyższone stężenie nadtlenku wodoru jest odpowiedzialne za aktywa- cję kalretikuliny (CRT), która indukuje ekspresję cytokin takich jak: interleukina 1β (IL-1β), interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) i interleukina 23 (IL-23) itd. [5, 9].

Czynniki autoimmunologiczne

U chorych na bielactwo nabyte obserwuje się nieprawidłową aktywację odpowiedzi nieswo- istej, w której biorą udział komórki NK (ang. Natu- ral Killer), wydzielane są także białka prozapalne i cytokiny, w tym białka szoku cieplnego [4, 5, 7].

Łącznikiem między odpowiedzią immunologiczną wrodzoną a adaptacyjną jest indukowalne białko szoku cieplnego 70 (HSP70i). Indukowane przez HSP70i podwyższenie cytokin, takich jak interleukina 12 (IL-12), TNF-α, IL-1β i IL-6 pomaga

w dojrzewaniu komórek dendrytycznych [5, 9].

Następuje aktywacja komórek dendrytycznych, które prawdopodobnie migrują ze skóry do węzłów chłonnych, w celu prezentacji antygenów specy- ficznych dla melanocytów limfocytom T. Następ- stwem jest aktywacja limfocytów T. Dodatkowo, miejscowo wydzielane cytokiny (m.in. IL-1β, IL-6, IL-8) przez komórki wrodzonego układu odporno- ściowego prawdopodobnie stanowią kolejny sygnał pomagający w lokalizacji uszkodzonych melano- cytów przez limocyty T. Jest to początek reakcji immunologicznej [4, 5, 7].

U pacjentów z bielactwem we krwi i skó- rze występuje także zwiększona liczba autoreaktywnych, cytotoksycznych limfocytów T CD8+

swoistych dla melanocytów, a ich nacieki można zaobserwować w obrębie naskórka z ogniskami bielactwa. W rzeczywistości stopień naciekania komórek CD8+ koreluje ze stopniem zaawanso- wania choroby. Zidentyfikowano również specy- ficzne antygeny, składające się głównie z białek szlaku melanogenezy, np. tyrozynaza (TYR), białka 1 i 2 związane z tyrozynazą (TRPs-1, TRPs-2), gli- koproteina 100 (gp100), MART-1 (antygen czer- niaka rozpoznawany przez komórki T 1), które wiążą cytotoksyczne limfocyty T CD8+ [1, 7].

Z najnowszych badań wynika, że szczególną rolę w patogenezie bielactwa nabytego odgrywa oś IFN-γ/CXCL10 (rycina 2). Interferon γ (IFN-γ) może być wytwarzany m.in. przez autoreaktywne limfocyty T CD8+. Heterodimeryczne receptory dla interferonu gamma (IFN-γR) ulokowane są na powierzchni keratynocytów. Po połączeniu IFN-γ z receptorem (IFN-γR) ma miejsce aktywacja szlaku JAK-STAT. Kinazy janusowe (JAK) stanowią rodzinę wewnątrzkomórkowych, niereceptorowych kinaz tyrozynowych, które przekazują sygnały zależne od cytokin w celu aktywacji czynnika transkrypcyj- nego STAT1 (ang. Signal Transducer and Activator of Transcription). JAK fosforyluje STAT1, następuje Rycina 1.

Patogeneza bielactwa nabytego indukowanego chemicznie [6].

Figure 1.

Chemical induced vitiligo – pathogenesis [6].

(4)

translokacja do jądra komórkowego i wiązanie z regionem promotorowym genów indukowanych przez IFN-γ, a w konsekwencji transkrypcja m.in.

chemokiny CXCL9 i CXCL10. Chemokiny to grupa białek o funkcji chemotaktycznej, naprowadzają migrację limfocytów T do właściwego miejsca.

Receptory CXCR3 dla chemokiny CXCL10 znajdują się na autoreaktywnych limfocytach CD8+. Chemo- kina CXCL10 łączy się z receptorem CXCR3 ulega- jącym zwiększonej ekspresji w obrębie autoreaktywnych limfocytów CD8+. Skutkuje to migracją limfocytów CD8+ do naskórka, powodując niszczenie melanocytów oraz nasilenie stanu zapalnego.

U pacjentów z bielactwem obserwuje się wyższe stężenie chemokiny CXCL10 w surowicy w porów- naniu ze zdrowymi osobami [3–5, 7, 10, 11].

Zmiany w wydzielaniu cytokin przez limfocyty pomocnicze Th1, Th2, Th17 i T regula- torowe (Treg), inaczej nazywanych supreso- rowymi, posiadających na swojej powierzchni cząsteczki CD4+, mogą przyczyniać się do rozwoju choroby [12, 13]. Profil uwalnianych cytokin przedstawiono w tabeli 2. Natomiast rolę wybranych cytokin w patomechanizmie bielactwa nabytego przedstawiono na rycinie 3.

Interleukina 2 (IL-2) to cytokina wydzie- lana głównie przez limfocyty pomocnicze Th1.

IL-2 stanowi m.in. czynnik pobudzający wzrost

i proliferację limfocytów T cytotoksycznych CD8+

oraz limfocytów Treg. Receptory dla interleukiny 2 (IL-2R) znajdują się m.in. na powierzchni lim- focytów T i B. Po połączeniu IL-2 z receptorem IL-2R następuje uwolnienie do surowicy białka sIL-2R. Ilość sIL-2R koreluje z ilością IL-2R wyra- żoną na powierzchni limfocytów T i odgrywa zna- czącą rolę w odpowiedzi immunologicznej organizmu. U pacjentów z bielactwem zaobserwowano wzrost poziomu IL-2 lub IL-2R we krwi lub biop- sjach skóry. Podwyższony poziom IL-2 jest ściśle powiązany z aktywacją limfocytów, a następnie z niszczeniem melanocytów w patogenezie bielactwa nabytego [14, 15].

Interleukina 4 (IL-4) jest wytwarzana przede wszystkim przez limfocyty pomocnicze Th2.

Rycina 2.

Oś IFN-γ/CXCL10 odgrywa znaczącą rolę w patogenezie bielactwa nabytego [10].

Figure 2.

The IFN-γ/CXCL10 axis plays a significant role in

the pathogenesis of vitiligo [10].

Tabela 2. Zmiany w profilu uwalnianych cytokin w przebiegu bielactwa nabytego [12, 14, 15].

Table 2. Changes in the cytokine release profile in vitiligo [12, 14, 15].

Limfocyty Profil uwalnianych cytokin Zmiany w profilu uwalnianych cytokin w bielactwie

Th1 IFN-γ, IL-2 ↑IL-2

Th2 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ↓IL-4

Th17 IL-17, IL-6 ↑IL-17, ↑IL-6

Treg IL-10, TGF-β Wyniki badań niejednoznaczne

(5)

Charakteryzuje się szerokim działaniem, np. odpo- wiada za proliferację oraz różnicowanie limfocy- tów B, a także indukcję różnicowania limfocy- tów T w kierunku Th2. U chorych na bielactwo wykazano obniżenie stężenia IL-4 oraz wzrost poziomu IFN-γ (jako wskaźnik aktywności lim- focytów Th1). Na skutek obniżenia poziomu IL-4 zmniejsza się odpowiedź limfocytów Th2, prowa- dząc do zwiększenia odpowiedzi po stronie limfo- cytów Th1 i w konsekwencji niszczenia melano- cytów [14, 15].

Interleukina 6 (IL-6) wykazuje wielokierun- kowy profil działania – uczestniczy m.in. w regu- lacji odpowiedzi immunologicznej, hematopo- ezy oraz reakcji fazy ostrej. IL-6 wytwarzana jest głównie przez monocyty, makrofagi oraz limfocyty Th17. IL-6 powoduje zwiększenie ekspre- scji ICAM-1 i VCAM-1, cząsteczek adhezyjnych działających jak inhibitory wzrostu melanocytów.

Są one również niezbędne do adhezji limfocytów

i indukcji uszkodzenia melanocytów. W bielactwie odnotowano wzrost stężenia IL-6, który osta- tecznie prowadził do nasilenia migracji i adhezji limfocytów T do melanocytów. Ponadto, IL-6 jest odpowiedzialna za poliklonalną aktywację limfo- cytów B. Następuje zwiększona produkcja auto- przeciwciał przeciwko melanocytom, które w efekcie są niszczone [14, 15].

U pacjentów chorujących na bielactwo zaobserwowano występowanie zwiększonego stęże- nia interleukiny 17 (IL-17), produkowanej przez limfocyty Th17. IL-17 obejmuje grupę 6 cytokin IL-17A – IL-17F, które swój efekt wywierają za pośrednictwem receptorów IL-17RA i IL-17RC.

Innymi cytokinami wytwarzanymi przez limfocyty Th17 są m.in. TNF-α, CCL20. Powiązano obecność IL-17 z występowaniem chorób autoim- munologicznych, takich jak reumatoidalne zapa- lenie stawów, łuszczyca czy stwardnienie roz- siane. Zwiększone stężenie IL-17 oraz limfocytów Rycina 3. Rola wybranych cytokin w patomechanizmie bielactwa nabytego: (1) zwiększone stężenie IFN-γ przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia IL-4 powoduje zaburzenie równowagi limfocytów Th1/Th2 i zwiększenie odpowiedzi limfocytów Th1, czego następstwem jest niszczenie melanocytów; (2) IL-17 stymuluje uwalnianie IL-1α oraz IL-1β, nasila to stan zapalny prowadząc do niszczenia melanocytów; (3) IL-17 indukuje wytwarzanie IL-6 odpowiedzialnej za zwiększenie przepuszczalności komórek, co ułatwia migrację i adhezję komórek układu odpornościowego tkanek obwodowych, następuje również aktywacja limfocytów B, gdzie zwiększa się wytwarzanie autoprzeciwciał, przyczyniając się do niszczenia melanoytów; (4) IL-17 stymuluje wytwarzanie IL-8, która powoduje nasilenie migracji neutrofili do uszkodzonej tkanki; (5) IL-2 zwiększa uwalnianie IL-17, prowadząc do aktywacji i stymulacji odpowiedzi immunologicznej [15].

Figure 3. The role of selected cytokines in the pathomechanism of vitiligo [15].

(6)

Th17 korelowało także z czasem trwania, zakresem oraz aktywnością choroby. Ponadto, IL-17 indukuje wydzielanie IL-6, IL-8 i TNF-α oraz stymuluje uwalnianie IL-1β przez keratynocyty. Nasila to stan zapalny oraz w konsekwencji prowadzi do niszczenia melanocytów [14–17].

Jedną z głównych funkcji limfocytów Treg jest ochrona organizmu przed autoagresją przez hamowanie działania autoreaktywnych limfocytów T.

Limfocyty Treg wytwarzają przede wszystkim IL-10 oraz TGF-β [12, 14]. Badania wykazały u chorych na bielactwo zmniejszoną ekspresję FoxP3 (specyficzny marker dla limfocytów Treg) oraz znacząco niższą liczbę limfocytów Treg z dodat- nią ekspresją czynnika FoxP3 [9, 18]. Natomiast w odniesieniu do poziomu IL-10 w przebiegu choroby, uzyskane wyniki są niejednoznaczne [15].

Współczesne metody leczenia

Dotychczasowe metody leczenia opierają się głównie na stosowaniu leków off-label, czyli poza wskazaniami ujętymi w karcie charakterystyki

produktu leczniczego. Charakteryzują się one umiarkowaną skutecznością w repigmentacji odbarwionej skóry. Uzyskana remisja jest krót- kotrwała z częstymi nawrotami [9]. W celu dobra- nia odpowiedniej terapii należy uwzględnić czynniki takie jak:

- wiek,

- czas trwania bielactwa nabytego, - aktywność choroby,

- typ kliniczny choroby, - choroby towarzyszące, - przeciwwskazania terapii [3].

W przypadku postępującego bielactwa należy najpierw uzyskać stabilizację procesu chorobowego.

Natomiast w postaciach stabilnych celem terapii jest stymulacja melanocytów, aby uzyskać repigmen- tację w obrębie odbarwionych plam [9]. Obecne metody leczenia oraz mechanizm działania stosowanych leków przedstawiono w tabeli 3. Terapie alter- natywne również znajdują zastosowanie w lecze- niu bielactwa nabytego, jednak ich skuteczność nie jest w pełni potwierdzona i wymaga dalszych badań. Do tych metod leczenia zalicza się m.in.:

Tabela 3. Metody leczenia oraz mechanizm działania leków stosowanych w bielactwie nabytym [1, 3, 9, 19, 20].

Table 3. Treatment methods and the mechanism of action of drugs used in vitiligo [1, 3, 9, 19, 20].

Mechanizm działania Leczenie miejscowe

Glikokortykosteroidy Miejscowa immunomodulacja, stymulacja melanocytów do wytworzenia pigmentu w obrębie plam odbarwionych. Głównie działanie poprzez wiązanie z receptorem dla glikokortykosteroidów (GKR) i w efekcie zmniejszanie ekspresji genów cytokin takich jak: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL -8, IL-10, IL-13, GMCSF, TNF-α i IFN-γ. Następstwo to hamowanie aktywacji cytotoksycznych limfocytów T.

Inhibitory kalceuryny Immunomodulacja cytotoksycznych limfocytów T poprzez hamowanie IL-2 i IFN-γ.

Fototerapia

Wąskopasmowa terapia UVB (NB UVB) Indukcja tyrozynazy. Indukcja miejscowej immunosupresji i stymulacji melanocytów w skórze i zewnętrznej pochewce włosa.

Doustne podanie psolarenów i terapia

promieniowaniem UVA (PUVA – Psoralen Ultra-Vilote A) Aktywacja melanocytów w mieszkach włosowych oraz uwalnianie czynników wzrostu melanocytów, w efekcie promowanie wzrostu melanocytów.

Laseroterapia

Laser excimerowy Stymulacja melanocytów.

Terapie łączone

Miejscowe glikokortykosteroidy + fototerapia Glikokortykosteroidy: miejscowa immunomodulacja, stymulacja melanocytów do wytworzenia pigmentu w obrębie plam odbarwionych. Głównie działanie poprzez wiązanie z receptorem dla glikokortykosteroidów (GKR) i w efekcie zmniejszanie ekspresji genów cytokin takich jak: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL -8, IL-10, IL-13, GMCSF, TNF-α i IFN-γ. Następstwo to hamowanie aktywacji cytotoksycznych limfocytów T.

Fototerapia: aktywacja melanocytów.

Miejscowe inhibitory kalceuryny + fototerapia Miejscowe inhibitory kalce uryny: immunomomdulacja cytotoksycznych limfocytów T poprzez hamowanie IL-2 i IFN-γ.

Fototerapia: aktywacja melanocytów.

Leczenie ogólne

Minipulsy glikokortykosteroidów podawane doustnie Działanie immunosupresyjne prowadzące do repigmentacji skóry.

Metody chirurgiczne

Różne techniki przeszczepów melanocytów Pobieranie melanocytów z zewnętrznej osłony mieszka włosowego stanowiącego rezerwuar melanocytów. Terapie chirurgiczne mają na celu ponowne wprowadzenie pobranych melanocytów w miejsce odbarwionych plam.

Odbarwianie zdrowej skóry

Eter monobenzylowy hydrochinonu (monobenzon) Indukcja stresu komórkowego i w konsekwencji inicjacja odpowiedzi immunologicznej.

Kamuflaż

Czasowy – fluidy, filtry samoopalające Maskowanie plam bielaczych.

Trwały – tatuaże, mikropigmentacja Maskowanie plam bielaczych.

(7)

Tabela 4. Substancje o potencjalnych możliwościach terapeutycznych bielactwa nabytego.

Table 4. Substances which can be potentially used in future treatment of vitiligo.

Grupa terapeutyczna Substancja czynna

Droga

podania Mechanizm działania Główne działania niepożądane Źródła

Antybiotyk Minocyklina Doustna Posiada właściwości immunomodulujące oraz przeciwzapalne. Hamuje wytwarzanie wolnych rodników i cytokin. Moduluje aktywność metaloproteinaz macierzy oraz syntezę białek.

Pigmentacja błon śluzowych, paznokci, skóry, nadwrażliwość na światło, nudności.

[9, 20, 21]

Antymetabolit,

antagonista kwasu foliowego

Metotreksat Doustna, miejscowa na skórę

Posiada właściwości immunomodulujące oraz przeciwzapalne. Zmniejsza liczbę limfocytów T wytwarzających TNF-α. Prawdopodobnie mody- fikuje ekspresję IL-6 i wytwarzanie metabolitów reaktywnych form tlenu.

Podanie doustne:

hepatotoksyczność, mielosupresja.

[9, 20]

Inhibitor kalceuryny Cyklosporyna Doustna Zmniejsza wytwarzania IL-2, przez hamowanie czynnika transkrypcyjnego, kodującego geny interleukiny 2.

Zaburzenia czynności nerek, nadciśnienie tętnicze, przerost dziąseł, hiperkaliemia.

[9, 20]

Inhibitor kinazy janusowej 1 i 3

(JAK 1/3) Tofacitinib Doustna,

miejscowa na skórę

Przez hamowanie kinaz tyrozynowych 1 i 3 następuje blokowanie osi IFN-γ/CXCL10. Efektem jest tłumienie odpowiedzi autoimmunologicznej zależnej od limfocytów CD8+ oraz IFN-γ.

Podanie doustne: infekcje górnych dróg oddechowych, biegunka, bóle stawów, zwiększenie masy ciała, łagodny wzrost lipidów oraz aktywność enzymów wątrobowych, zależne od dawki zmniejszenie liczby czerwonych krwinek.

[9, 11, 22]

Inhibitor kinazy janusowej 1 i 2

(JAK 1/2) Ruksolitynib Miejscowa

na skórę, doustna

Przez hamowanie kinaz tyrozynowych 1 i 3 następuje blokowanie osi IFN-γ/CXCL10. Efektem jest tłumienie odpowiedzi autoimmunologicznej zależnej od limfocytów CD8+ oraz IFN-γ.

Podanie miejscowe: łagodny rumień, nasilenie trądziku, przemijające wysypki trądzikowe.

[9, 11, 22]

Inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-

-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA)

Atorwastatyna Miejscowa na skórę, doustna

Poza hamowaniem reduktazy HMG-CoA statyny blokują STAT1. Przyczynia się to do blokowania osi IFN-γ/CXCL10. Efektem jest tłumienie odpowiedzi autoimmunologicznej zależnej od limfocytów CD8+ oraz IFN-γ. Dodatkowo statyny zmniejszają wytwarzanie IL-6, IL-2, TNF-α oraz wymiatają wolne rodniki. Zwiększają poziom przeciwzapalnych cytokin takich jak: IL-4, IL-5, IL-10.

Ból głowy, zawroty głowy, mdłości, sporadyczne bóle mięśniowe, biegunka, łagodne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej.

[9, 10, 20, 21, 23]

Inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-

-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA)

Simwastatyna Miejscowa na skórę, doustna

Poza hamowaniem reduktazy HMG-CoA statyny blokują STAT1. Przyczynia się to do blokowania osi IFN-γ/CXCL10. Efektem jest tłumienie odpowiedzi autoimmunologicznej zależnej od limfocytów CD8+ oraz IFN-γ. Dodatkowo statyny zmniejszają wytwarzanie IL-6, IL-2, TNF-α oraz wymiatają wolne rodniki. Zwiększają poziom przeciwzapalnych cytokin takich jak: IL-4, IL-5, IL-10.

Ból głowy, zawroty głowy, mdłości, sporadyczne bóle mięśniowe, biegunka, łagodne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej.

[9, 10, 20, 21, 23]

Analog α-melanotropiny Afamelanotyd Podskórna

(implant) Wiąże się z receptorem melanokortyny-1 (MC1-R), może stymulować melanogenezę oraz proliferację melanocytów. Receptor MC1-R ulega ekspresji w melanocytach skórnych i odgrywa kluczową rolę w szlaku melanogenezy.

Nudności, bóle brzucha,

przebarwienia zdrowej skóry. [9, 20, 21]

Immunoterapia celowana (ludzko-mysie chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-CD20)

Rytuksymab Dożylna

(infuzja) Przez wiązanie z antygenem CD20, znajdującym się na powierzchni limfocytów B, powoduje zwiększenie liczby monocytów, zmniejszenie nacieków limfoidalnych i zmniejszenie markerów apoptotycznych melanocytów.

Nefrotoksyczność, reaktywacja

infekcji, zespół rozpadu guza. [9, 20]

Analog prostaglandyny F_2α (PGF2α)

Bimatoprost Miejscowa na skórę

Analogi prostaglandyn stosowane miejscowo powodują indukcję tyrozynazy oraz zwiększenie proliferacji melanocytów, dzięki czemu uzyskiwana jest repigmentacja plam bielaczych.

Pieczenie, łagodne podrażnienie, rzadko przebarwienia okołooczodołowe.

[9, 20, 21]

Analog prostaglandyny F_2α (PGF2α)

Latanoprost Miejscowa na skórę

Analogi prostaglandyn stosowane miejscowo powodują indukcję tyrozynazy oraz zwiększenie proliferacji melanocytów, dzięki czemu uzyskiwana jest repigmentacja plam bielaczych.

Pieczenie, łagodne podrażnienie, rzadko przebarwienia okołooczodołowe.

[9, 20, 21]

Prostaglandyna E2 (PGE2) Dinoproston Miejscowa

na skórę Prostaglandyna E2 działa stymulująco

i immunomodulująco na melanocyty, reguluje ich proliferację.

Przemijające uczucie pieczenia

(szczególnie na ustach). [9, 24]

(8)

- doustną terapię antyoksydantami (np. wita- miną A, C, E, kwasem alfa-liponowym, wycią- giem z paproci złocistej – łac. Phlebodium aureum), która może stanowić uzupełnienie leczenia immunosupresyjnego;

- doustną terapię wyciągiem z miłorzębu japoń- skiego (łac. Ginkgo biloba);

- miejscową terapię antyoksydantami (np. żel z katalazą i dysmutazą w połączeniu z fotote- rapią UVB; krem z koenzymem Q10 oraz m.in.

z witaminami C i E) [5, 8, 9, 19].

Nowe perspektywy

leczenia bielactwa nabytego

W związku z brakiem gwarancji skuteczności obecnie stosowanych metod leczenia bielactwa, poszukiwane są nowe możliwości terapii. Postępy

dotyczące zrozumienia patomechanizmu choroby wyznaczają nowe metody i cele terapeutyczne, są to przede wszystkim immunoterapia celowana, redukcja stresu komórkowego oraz regeneracja melanocytów [9]. W tabeli 4 przedstawiono substancje, które według danych literaturowych mogą stanowić nowe możliwości terapeutyczne w bielactwie nabytym. Natomiast w tabeli 5 przedstawiono wybrane nowe terapie z wykorzystaniem czynni- ków fizycznych. W celu zminimalizowania ogólno- ustrojowych działań niepożądanych, poszukiwane są postaci leku o miejscowym zastosowaniu, które umożliwią efektywną terapię. Badana jest również skuteczność nowych terapii łączonych z zastoso- waniem m.in. preparatów miejscowych z fotote- rapią, metod chirurgicznych z fototerapią, terapii ogólnej z metodami chirurgicznymi itd. Wybrane terapie łączone przedstawiono na rycinie 4.

Tabela 5. Wybrane terapie z wykorzystaniem czynników fizycznych o potencjalnych możliwościach terapeutycznych.

Table 5. Selected therapies using physical factors which can be potentially used in future treatment of vitiligo.

Rodzaj terapii Mechanizm działania Główne działania niepożądane Źródła

Mikro-fototerapia wąskopasmowa UVB

Repigmentacja plam bielaczych, najprawdopodobniej poprzez modyfikacje funkcjonalne i morfologiczne komórek Langerhansa, oraz zwiększenie sytnezy kwasu cis-

urokanowego.

Nie zaobserwowano. [9, 25]

Lasery UVA-1 Pośredniczy głównie w tworzeniu RFT podczas fosforylacji oksydacyjnej

w mitochondriach, powodując późniejsze uszkodzenie DNA, białek, lipidów i organelli komórkowych. Najprawdopodobniej to wywiera hamujące działanie na odpowiedź immunologiczną oraz powoduje stymulację melanogenezy.

Łagodny rumień, uczucie pieczenia. [9]

Terapie łączone

Mikro-fototerapia

wąskopasmowa UVB Wąskopasmowa

terapia UVB (NB UVB) Laser UVA-1 Terapia fotodynamiczna

+ kwas 5-aminolewulinowy (podanie miejscowe) + dipropionian betametazonu

(podanie miejscowe)

+ pimekrolimus

(podanie miejscowe) + ruksolitynib (podanie miejscowe)

+ atorwastatyna (podanie miejscowe)

+ afamelanotyd (podanie miejscowe)

+ latanoprost (podanie miejscowe) + takrolimus

(podanie miejscowe)

+ tofacitinib

(podanie miejscowe) + latanoprost (podanie miejscowe)

Rycina 4. Nowe wybrane terapie łączone bielactwa nabytego [9, 22, 26].

Figure 4. Selected combined therapies which can be potentially used in future treatment of vitiligo [9, 22, 26].

(9)

Podsumowanie

Bielactwo nabyte jest chorobą złożoną i wielo- czynnikową. Łącznie z objawami skórnymi obserwuje się zwiększone stężenie cytokin takich jak:

INF-γ, IL-2, IL-6, IL-17. Patomechanizm choroby, mimo ciągłych badań, nie jest w pełni poznany, czego konsekwencją jest brak bezpiecznych i sku- tecznych terapii. Proponowane metody leczenia zwłaszcza z wykorzystaniem inhibitorów JAK/

STAT mogą stanowić nowe perspektywy terapii bielactwa nabytego.

Piśmiennictwo

1. Iannella G, Greco A, Didona D, Didona B, Granata G, Manno A, Pasquariello B, Magliulo G.: Vitiligo. Pathogenesis, clinical variants and treatment approaches. Autoimmun Rev. 2016; 15: 335–343.

2. Ezzedine K, Lim HW, Suzuki T, Katayama I, Hamzavi I, Lan CCE, Goh BK, Anbar T, Silva de Castro C, Lee AY, Parsad D, van Geel N, Le Poole IC, Oiso N, Benzekri L, Spritz R, Gauthier Y, Hann SK, Picardo M, Taieb A. Revised classification/nomenclature of vitiligo and related issues: the Vitiligo Global Issues Consensus Con- ference. Pigment Cell & Melanoma Research 2012; 25(3): E1–13.

3. Czajkowski R, Placek W, Flisiak I, Krasowska D, Maj J, Marchlewicz M, Reich A, Wolska H, Rudnicka L. Vitiligo. Diagnostic and thera- peutic recommendations of the Polish Dermatological society. Bie- lactwo nabyte. rekomendacje diagnostyczno terapeutyczne Pol- skiego towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol. 2019;

106: 1–15.

4. Rork JF, Rashighi M, Harris JE. Understanding Autoimmunity of Vitiligo and Alopecia Areata. Curr Opin Pediatr. 2016; 28(4):

463–469.

5. Rashighi M, Harris JE. Vitiligo Pathogenesis and Emerging Treat- ments. Dermatol Clin. 2017; 35(2): 257–265.

6. Harris JE. Chemical-Induced Vitiligo. Dermatol Clin. 2017; 35(2):

151–161.

7. Rodrigues M, Ezzedine K, Iltefat Hamzavi I, Pandya AG, Harris JE.

New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2017; 77(1): 1–13.

8. Nowowiejska L, Niezgoda A, Grzanka A, Cieścińska C, Czajkowski R, Woźniak A, Szewczyk-Golec K. Rola równowagi oksydacyjno- -antyoksydacyjnej w etiopatogenezie bielactwa nabytego. Forum Dermatologicum 2018; 4(2): 63–69.

9. Vojvodic A, Karagaiah P, Valle Y, Sigova J, Zerbinati N, Vojvodic P, Parsad D, Schwaertz RA, Grabbe S, Goldust M, Lotti T. Emer- ging drugs for the treatment of vitiligo. Expert Opin Emerg Drugs.

2020; 25(1): 7–24.

10. Strassner JP, Harris JE. Understanding mechanisms of autoimmu- nity through translational research in vitiligo. Curr Opin Immu- nol. 2016; 43: 81–88.

11. Rashighi M, Harris JE. Interfering with the IFN-γ/CXCL10 pathway to develop new targeted treatments for vitiligo. Annals of Trans- lational Medicine. 2015; 3(21): 343.

12. Basak PY, Adiloglu AK, Ceyhan AM, Tas T, Akkaya V.B. The role of helper and regulatory T cells in the pathogenesis of vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2009; 60(2): 256–260.

13. Gholijani N, Yazdani MR, Dastgheib L. Predominant role of innate pro-inflammatory cytokines in vitiligo disease. Arch Dermatol Res. 2020; 313: 123–131.

14. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. PWN.

2017; 131–137, 166–170, 176–177.

15. Gomes IA, de Carvalho FO, de Menezes AF, Almeida FM, Shan- mugam S, de Souza Siqueira Quintans J, Quintans-Junior LJ, de Moura TR, Oliveira PD, de Souza Araujo AA. The role of interleu- kins in vitiligo: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Vene- reol. 2018; 32(12): 2097–2111.

16. Acharya P, Mathur M. Interleukin-17 level in patients with viti- ligo: A systematic review and meta-analysis. Australas J Derma- tol. 2020; 61(2): 208–212.

17. Juszczak M, Głąbiński A. Udział limfocytów Th17 w patogene- zie stwardnienia rozsianego. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63:

492–501.

18. Kidir M, Karabulut AA, Ercin ME, Atasoy P. Regulatory T-cell cyto- kines in patients with nonsegmental vitiligo. Int J Dermatol. 2017;

56: 581–588.

19. Putynkowska A, Czubek M. Bielactwo. etiopatogeneza, obraz kli- niczny oraz współczesne możliwości terapeutyczne. Kosmetolo- gia Estetyczna 2018; 7(5) 535–540.

20. Lotti T, Agarwal K, Podder I, Satolli F, Kassir M, Schwartz RA, Wol- lina U, Grabbe S, Navarini AA, Mueller SM, Goldust M. Safety of the current drug treatments for vitiligo. Expert Opin Drug Saf. 2020;

19(4): 499–511.

21. Manga P, Elbuluk N, Orlow SJ. Recent advances in understanding vitiligo. F1000Research. 2016; 5: 2234. doi: 10.12688/f1000rese- arch.8976.1.

22. Phan K, Phan S, Shumack S, Gupta M. Repigmentation in vitiligo using Janus kinase (JAK) inhibitors with phototherapy: systema- tic review and meta-analysis. J Dermatolog Treat. 2020; 1-5. doi:

10.1080/09546634.2020.1735615.

23. Niezgoda A, Winnicki A, Kosmalski T, Kowaliszyn B, Krysiński, Czajkowski R. The Evaluation of Vitiligous lesions Repigmentation after the Administration of Atorvastatin calcium salt and Simva- statinacid sodium salt in patients with active vitiligo (EVRAAS), a pilot study: study protocol for a randomized controlled trial.

Trials 2019; 20(1): 78–85.

24. Kapoor R, Phiske MM, Jerajani HR. Evaluation of Safety and Effi- cacy of Topical Prostaglandin E2 in Treatment of Vitiligo. Br J Der- matol. 2008; 160(4): 861–863.

25. Menchini G, Tsoureli-Nikita E, Hercogova J. Narrow-band UV-B micro-phototherapy: a new treatment for vitiligo. J Eur Acad Der- matol Venereol. 2003; 17(2): 171–177.

26. Lotti T, Buggiani G, Troiano M, Assad GB, Delescluse J, De Giorgi V, Hercogova J. Targeted and combination treatments for vitiligo.

Comparative evaluation of different current modalities in 458 sub- jects. Dermatol Ther. 2008; 21(1): 20–26.