PRACA POGLĄDOWA i s s n 2081-0768
Leczenie chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia
Treatm ent of patients w ith Philadelphia positive acu te lym phoblastic leukemia
Sebastian Giebel1, Beata Piątkowska-Jakubas2, Maria Adamczyk-Cioch3, Anna Czyż4, Janusz Hałka5, Małgorzata Krawczyk-Kuliś6, Ewa Lech-Marańda7, Jarosław Piszcz8,
Beata Stella-Hołowiecka6, Anna Polakiewicz9, Jerzy Hołowiecki1
1Oddział Transplantacji Szpiku, C entrum Onkologii, In sty tu t im. Marii Sklodow skiej-Curie, Oddział w Gliwicach
2Klinika Hematologii, Collegium M edicum, U niw ersytet Jagielloński, Kraków 3Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku, U niw ersytet M edyczny, Lublin
4Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, U niw ersytet Medyczny, Poznań 5Klinika Hematologii, Wojskowy In sty tu t Medyczny, W arszawa
6Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski U niw ersytet Medyczny, Katowice 7Klinika Hematologii, U niw ersytet Medyczny, Łódź
8Klinika Hematologii, U niw ersytet Medyczny, Białystok 9Klinika Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej, C entrum Onkologii,
In sty tu t im. Marii Skłodow skiej-Curie, Oddział w Gliwicach
Streszczenie
Translokacja (9;22)(q34:q11.2), zwana chromosomem Filadelfia (Ph), jest najczęstszym za
burzeniem cytogenetycznym stwierdzanym u dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfobla
styczną (ALL). Przed wprowadzeniem inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) podtyp A L L Ph + był obciążony szczególnie złym rokowaniem. Wprowadzenie imatynibu (IM), stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią indukującą i konsolidującą, pozwoliło na zwiększenie odsetka całkowitych remisji do ponad 90% i zwiększenie szansy na allogeniczne przeszczepienie krwio
twórczych komórek macierzystych. Pierwsze doniesienia dotyczące wyników odległych wska
zują na poprawę prawdopodobieństwa przeżycia, które w perspektywie 5-letniej wynosi obecnie około 50%. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań klinicznych zmierzających do ustalenia optymalnego sposobu stosowania IM oraz określenia ewentualnej roli T K III genera
cji w leczeniu I linii.
Słowa kluczowe: ostra białaczka limfoblastyczna, chromosom Filadelfia, imatynib, inhibitory kinazy tyrozynowej, leczenie, transplantacja
Hematologia 201 1 ; 2, 1: 33-41
A dres do korespondencji: S ebastian G iebel, Oddział T ransplantacji Szpiku, C entrum Onkologii, In sty tu t im. Marii Skłodow skiej-C urie, Oddział w Gliwicach, ul. W ybrzeże Armii Krajowej 15, 44-101 Gliwice, tel./faks: 32 278 85 23, e-m ail: sgiebel@ io.gliw ice.pl
VIA MEDICA
B I
Abstract
Translocation (9;22)(q34:q11.2), called Philadelphia chromosome (Ph), is the most frequent cytogenetic aberration among adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Before the era o f tyrosine kinase inhibitors (TKI), A L L Ph+ was associated with particularly poor prognosis.
Introduction of imatinib (IM) in combination with induction-consolidation chemotherapy increased complete remission rate to over 90% and allowed application of allogeneic hematopo
ietic stem cell transplantation to greater proportion of patients. First reports on long term results indicate that 5-year probability of the overall survival is now approximately 50%.
Further improvement requires prospective clinical trials aimed to optimize the protocols of IM administration and evaluate potential role of 2 nd generation TK I in the up-front therapy of adults with A L L Ph+.
Key words: acute lym phoblastic leukemia, Philadelphia chromosome, imatinib, tyrosine kinase inhibitors, therapy, transplantation
Hematologia 2011; 2, 1: 33-41
Wprowadzenie
U około 20% dorosłych chorych na ostrą białacz
kę limfoblastyczną (ALL, acute lymphoblastic leukemia) stwierdza się obecność translokacji (9;22)(q34:q11.2), zwanej chrom osom em Filadelfia (Ph, Philadelphia), której odpowiada fuzja genowa B C R-ABL1 [1]. Czę
stość ta zwiększa się po 60. roku życia, osiągając 35
-54% [2-4]. W ystępow anie t(9;22) je s t ograniczone praw ie w yłącznie do ALL z kom órek prek urso ro - w ych B (pre-B ALL). Najczęściej stw ierdza się ją w podtypie im munologicznym common, ch araktery zującym się ekspresją antygenu CD10. W ykrycie po
wyższej aberracji je s t możliwe m etodam i klasycznej cytogenetyki, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ bądź reakcji łańcuchowej polimerazy.
O strą białaczkę lim foblastyczną P h + uważano za szczególnie źle rokujący podtyp białaczki i w w ięk
szości protokołów klasyfikowano chorych z ALL P h+
jako grupę „bardzo dużego ryzyka”. W yniki lecze
nia z zastosow aniem konw encjonalnej ch em io tera
pii były złe, z p raw dopodobieństw em 5-letniego p rzeży cia rz ęd u 10-20% , p rzy czym w yleczenia obserw ow ano praw ie wyłącznie u chorych podda
nych allogenicznem u przeszczepieniu k rw iotw ór
czych kom órek m acierzystych (allo-HSCT, alloge
neic hematopoietic stem cell transplantation) w pierw szej całkow itej rem isji (CR, complete rem ission).
Z astosow anie p ro c ed u ry tran sp lan tacy jn ej miało jednak ograniczony ch a rak ter ze w zględu na znacz
ny o d s e te k p ie rw o tn y c h o p o rn o śc i o raz dużą w czesną naw rotow ość. W analizie program u 4-2002 Polskiej G rupy ds. Leczenia Białaczek u D orosłych (PALG, Polish A d u lt L eukem ia Group) często ść CR w ynosiła 70% w przypadku ALL P h + versus 88%
w ALL P h - [5]. W retrospektyw nej analizie PALG,
k tó rą objęto chorych leczonych w latach 1997-2004, o d setek CR w yniósł 70% [6]. W opublikowanych danych dotyczących najw iększej grupy, obejm ują
cej 267 chorych leczonych w ram ach badania MRC (M edical Research C ouncil) UKA LL X II/E C O G (Eastern Cooperative Oncology Group) E2993, w la
tach 1993-2004, częstość CR wyniosła 82%, a praw dopodobieństw o przeżycia (OS, overall survival) — 44% w przypadku pacjentów poddanych tran sp lan tacji od dawcy rodzinnego, 35% dla chorych, u k tó rych zastosow ano przeszczepienie od dawcy niespo- krew nionego i 19% w przypadku stosow ania ch e
m io te ra p ii w daw k ach k o n w e n c jo n a ln y c h [7].
Jednak procedury transplantacyjne wykonano ty l
ko u 28% pacjentów .
Rokowanie chorych na ALL P h + uległo zasad
niczej poprawie w raz z w prow adzeniem inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI, tyrosine kinase inhibitors), specyficznie wiążących się z produktem genu fuzyj- nego B C R -A B L 1 [8]. W poniższej pracy omówiono wyniki badań p rospektyw nych dotyczących zasto sow ania TK I w ALL P h + , a także aktualne re k o m endacje dotyczące leczen ia tej g rup y chorych.
Przegląd ograniczono do pacjentów „m łodszych”, u k tó ry ch m ożliw e je s t zasto sow an ie allo-H SC T z uw arunkow aniem mieloablacyjnym. Zasady lecze
nia chorych w starszy m w ieku były przedm iotem odrębnego opracow ania [9].
Leczenie I linii z zastosowaniem IM
P ierw sze doniesienia potw ierdzające sk u te c z no ść IM u chorych na ALL P h + odnosiły się do pacjentów z oporną lub naw rotow ą postacią cho ro by. W dw óch n iezależnych badaniach, obejm ują
cych dodatkowo chorych na p rzew lek łą białaczkę
szpikow ą (CML, chronic myeloid leukem ia) w o k re sie p rz e ło m u lim fo b lasty czn eg o , IM sto so w an y w m onoterapii pozw alał na uzyskanie CR u 20%
i 19% pacjentów . Odpowiedzi nie były jednak dłu
gotrw ałe, a m ediana czasu do naw rotu w obu p rzy padkach w yniosła m niej niż 3 m iesiące [10, 11].
Uwzględniając fakt, że byli to chorzy obciążeni wyjąt
kowo złym rokowaniem, powyższe dane uznano za wystarczające, aby włączyć IM do protokołów lecze
nia I linii, z założeniem stosowania go w skojarzeniu z chemioterapią. Taka strategia miała służyć zw ięk
szeniu szansy wykonania allo-HSCT, uważanego za leczenie docelowe. Wykaz opublikowanych do tej pory badań prospektyw nych przedstawiono w tabeli 1.
P ierw szy ra p o rt dotyczący stosow ania IM zo
sta ł p rzed staw io n y w 2004 ro k u p rz ez grup ę ja pońską [12]. Im atynib stosow ano w dawce 600 mg na dobę od 8. dnia leczenia indukującego, rów nole
gle do chem ioterapii, u 24 chorych z nowym rozpo
zn a n ie m ALL P h + . O d s e te k CR w y n ió sł 96%.
W p ierw szej części konsolidacji podaw ano duże dawki m e to tre k sa tu (Mtx, methotrexate) i cytarabi-
ny (Ara-C, cytosine arabinoside) bez IM, któ ry po
nownie włączano w drugiej części konsolidacji — jako monoterapię. Podtrzymywanie polegało na stoso
waniu IM w skojarzeniu z w inkrystyną (VCR, vincri
stine) i prednizonem (PDN). Powyższa strategia po
zwoliła na w ykonanie allo-H SC T u 63% chorych, a prawdopodobieństwo OS po roku wyniosło 89%.
Równie zachęcające w yniki były przedm iotem innych raportów . W badaniu T hom as i wsp. [13] IM włączano na różnym etapie intensyw nej ch em io te
rapii hyper-CVAD (frakcjonowane duże dawki cyklo- fo sfam id u , VCR, ad ria m y cy n a, d e k s a m e ta z o n / /n a p rz e m ie n n ie duże daw ki A ra-C , duże daw ki M tx), stosu jąc go w dawce 400 mg w dniach 1.-14.
każdego kursu. Tolerancję takiego leczenia ocenio
no jako porów nyw alną z obserw ow aną w przypad
ku stosow ania tego sam ego protokołu ch e m io tera
pii bez IM. Całkow itą rem isję uzyskano u w szy st
kich chorych, praw dopodobieństw o OS po 2 latach w yniosło 63% i było znam iennie w iększe w porów n an iu z g ru p ą h is to ry c z n ą lecz o n ą hyper-C VAD (32%), a allo-HSCT w ykonano u 50% chorych.
T a b e la 1. W yniki b ad ań klin iczn ych z z a sto so w a n ie m im atyn ib u (IM) w leczeniu I linii u cho rych na o strą b ia łaczk ę lim fo b la styczn ą Ph +
T a b le 1. Results o f clinical trials w ith th e u se o f im a tin ib (IM) in th e first line tre a tm e n t o f p a tien ts w ith acu te lym p h o b la stic leu kem ia Ph +
n W iek
(lata)
P rotokół s to s o w a n ia IM
D a w k a IM [mg]
CR (%) allo-H SCT w CR1 (%)
OS (%)
M ło d si ch o rzy Tow atari i w s p ., 2004 [12]
24 42
(1 5-59)
Od indukcji 600 96 63 89
(rok) Thom as i w sp .,
2004 [13]
20 42
(1 7-75)
Różnie 400 100 50 63
(2 lata) W assm ann i w sp .,
2006 [14]
47 46
(21-65)
Od konsolidacji, naprze
m iennie z Cht
400/600 - 77 36
(2 lata)
45 41
(19-63)
v. od indukcji II, równolegle do Cht
600 - 77 43
(2 lata) de Labarthe i w sp .,
2007 [15]
45 45
(16-59)
Od konsolidacji (wcześniej w przypadku oporności)
600/800 96 49 65
(18 mies.) Ribera i w sp .,
2010 [16]
30 44
(8 -6 2 )
Od indukcji 400 90 53 30
(4 lata)
Starsi ch o rzy Delannoy i w sp ., 2006 [17]
30 > 55 lat Od konsolidacji:
IM + MPD
600 70
(100*)
- 66 (rok)
Vignetti i w sp ., 2007 [18]
30 69
(61-83)
Indukcja: IM + PDN, konsolidacja: IM
800 100 - 50
(2 lata) Ottm ann i w sp .,
2007 [19]
28 66
(5 4-79)
Od indukcji 600 96
(100*)
- 57
(18 mies.)
27 68
(5 8 -7 8 )
v. od konsolidacji 600 50
(85*)
41 (18 mies.)
*dotyczy odsetka remisji łącznie po indukcji i konsolidacji; CR (com plete rem ission ) — całkow ita rem isja; CR1 — pierw sza CR; allo-HSCT (allogeneic he m a top oietic stem cell transplantation) — allogeniczne przeszczepienie krw iotw órczych kom órek m acierzystych; OS (overa ll survival) — całko w ite przeżycie; PDN — prednizon;
Cht — polichem io terap ia; MPD — m etylprednizolon
Podobne w yniki przedstaw iła grupa francuska.
W badaniu GRAAPH-2003, IM w dawce 600 mg na dobę włączano na etapie konsolidacji lub w cześniej, od 3. tygodnia indukcji w przypadku niesatysfakcjo- nującej odpowiedzi cytologicznej w dniu + 14. [15].
Im atynib stosow ano w dawce 600 m g na dobę rów nolegle do VCR, deksam etazonu, M tx i dużych da
w ek A ra-C . T o le ra n c ję le c z e n ia o ce n io n o jako dobrą, a konieczność 2-dniowego przerw ania te ra pii IM stw ierdzono tylko u jednego chorego. O dse
tek CR w yniósł 96%, a praw dopodobieństw o OS po 18 m iesiącach — 65% (v. 39% w grupie histo ry cz
nej). U w szystkich chorych, u których zidentyfiko
wano dawcę, tj. 49% całej populacji, wykonano allo- -HSCT.
Z jednej strony, pow yższe raporty w skazyw a
ły na m ożliwość uzyskania CR u praw ie w szystkich pacjentów oraz przeprow adzenia allo-H SC T u co najmniej połowy z nich, co w obu przypadkach ozna
czało istotny postęp w porów naniu z o kresem przed w prow adzeniem IM. Z drugiej strony, okresy ob
serw acji były krótkie i mimo zw iększenia praw do
podobieństw a OS pozostaw ało k w estią otw artą, czy skojarzone stosow anie IM i chem ioterapii w lecz e
niu I linii m oże się przekładać na w iększą szansę wyleczenia.
Doniesienia dotyczące długotrwałych obserw a
cji zostały przedstaw ione dopiero w ostatnim roku.
W prezentow anej podczas konferencji ASH (Ameri
can Society o f Hematology) w 2009 roku analizie od
ległych wyników protokołu GRAAPH-2003 praw do
podobieństwo OS po 4 latach oszacowano na 52%, natom iast w grupie historycznej wyniosło ono 20%
(p = 0,0001) [20]. W raporcie włoskiej grupy NILG (Northern Italian L eukem ia Group), dotyczącej sto sowania IM w dawce 600 mg u 59 chorych w sposób przeryw any w ciągu pierw szych 7 dni kolejnych k u r
sów chemioterapii, odsetek CR wyniósł 92%, a praw dopodobieństwo OS po 5 latach — 38% w porów na
niu z 20% w grupie historycznej (p = 0,009) [21].
Nieco gorsze wyniki przedstaw iła hiszpańska grupa PETHEM A (Programa para el Tratamiento de Hemo- patiasM alignas) [16]. W protokole CSTIBESO2, IM stosow ano w dawce 400 mg od etapu indukcji w spo
sób ciągły równolegle do intensyw nej polichem iote- rapii. Przy akceptowalnej toksyczności, CR uzyska
no u 90% spośród 30 chorych włączonych do bada
nia, allo-HSCT wykonano u 53% pacjentów, a OS po 4 latach wyniosło 30%. We w szystkich cytowanych doniesieniach krzywa przeżycia osiągnęła plateau po około 40 m iesiącach od rozpoczęcia leczenia. P rzed staw ione wyniki wskazują, że stosow anie IM w sk o
jarzeniu z polichem ioterapią może się przekładać na długoletnie przeżycie.
O ile celow ość w łączenia IM do I linii leczenia chorych na ALL P h + nie ulega obecnie w ątpliw o
ści, o tyle optym alny sposób jego stosow ania nie został do tej pory określony. Dotyczy to daw ek IM, etapu, na którym m a on być włączony, form y poda
w ania (ciągła lub przeryw ana) i w yboru ch em io te
rapii, z k tó rą IM m iałby być skojarzony. Jedyne, jak dotąd, random izow ane badanie dotyczące chorych w w ieku do 65 lat przeprow adziła grupa niem iecka [14]. W jednej grupie IM stosow ano od etapu kon
solidacji naprzem iennie z chem ioterapią, przy czym dotyczyło to w yłącznie chorych, którzy uprzednio uzysk ali CR, w drugiej g ru p ie IM podaw ano od 2. fazy indukcji, rów nolegle do chem ioterapii. Nie wykazano znam iennych różnic zarówno w odniesie
niu do odsetka chorych poddanych allo-HSCT, jak 1 praw dopodobieństw a OS.
C elow ość kojarzenia IM z in ten syw n ą poliche
m io te ra p ią j e s t jed n ak o b ecn ie k w estion ow ana.
P rzesłan k ą do zm iany strateg ii są wyniki badania grupy GIMEM A (Gruppo Italiano M alattie Em ato- logiche Ddell’Adulto) dotyczące starszy ch chorych, niekwalifikujących się do allo-HSCT. W protokole tym w ram ach indukcji stosow ano IM (800 mg/d.) w s k o ja rz e n iu z PD N , a w k o n so lid a c ji — IM w m onoterapii. K ontynuacją była m onoterapia IM (800 mg/d.) do progresji choroby lub w ystąpienia istotn ych klinicznie działań niepożądanych. W g ru pie 30 pacjentów z m edianą w ieku rów ną 69 lat (za
k re s 6 1-83 lat) w szyscy uzyskali CR, a praw dopo
do bieństw o OS i przeży cia w olnego od białaczki (LFS, leukemia-free survival) po roku w yniosło od
powiednio 74% i 48%. W yniki te wskazują, że prio
ry te te m w leczeniu ALL P h + powinno być s to so w anie IM jako czynnika decydującego o szan sie uzyskania CR i utrzym ania jej w pierw szych m ie
siącach od rozpoznania. O ile u chorego istn ieje m ożliw ość w ykonania allo-H SC T, in ten sy w n o ść chem ioterapii m oże być znacznie ograniczona.
Rola przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych
We w szystkich przeprow adzonych dotychczas badaniach celem było um ożliw ienie zastosow ania allo-H SCT jako leczenia docelowego. W przypadku 2 badań przeprow adzono analizę w steczną długolet
nich wyników w zależności od rodzaju faktycznie zastosow anej terapii u pacjentów , którzy uzyskali CR. W badaniu GRAAPH-2003 u 22 chorych pod
danych allo-HSCT praw dopodobieństw o OS po 4 la
tach w yniosło 57% versus 25% w grupie 11 pacjen
tów leczonych bez transplantacji [20]. T rzecią grupę stan o w iło 10 p acjen tó w , k tó ry c h poddano auto-
logicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych kom ó
rek m acierzystych (auto-H SCT, autologous hema- topoietc stem cell transplantation). Do tej procedury kwalifikowano wyłącznie chorych, którzy uzyskali rem isję m olekularną, niem ających dawcy. O dsetek OS po 4 latach w yniósł w tej grupie 80%. W bada
niu grupy NILG 5-letni od setek OS w śród chorych poddanych allo-H S C T w yniósł 38% , a w grupie 9 pacjentów leczonych auto-H SC T — 67% [21]. Za
chęcające wyniki auto-H SC T u pacjentów z ALL P h + w ykazano te ż w re tro s p e k ty w n e j analizie EWALL (European W orking group fo r A d u lt L ym - phoblasitc L eu ke m ia ) [22]. P raw dopodobieństw o LFS po 3 latach w śród 15 chorych z poziom em m i
nim alnej choroby resztkow ej (MRD, m in im a l resi
dual disease) poniżej 10-4 w yniosło 73%. Z kolei wybiórcza analiza w yników allo-H SCT u pacjentów uprzednio leczonych IM była przedm iotem badania Lee i wsp. [23]. W grupie 25 pacjentów praw dopo
dobieństw o OS i LFS po 3 latach było rów ne 78%, a ryzyko n aw rotu — jedynie 4%, natom iast w g ru pie historycznej odsetki te w ynosiły odpowiednio 39% i 46%.
W innych raportach ryzyko naw rotu było je d nak w yższe, skłaniając do prób leczenia p o d trzy m ującego IM po allo-HSCT. Wyniki badania CSTI- -BESO2, w którym oceniano taką strateg ię, w sk a
zują jednak na trudności związane z toksycznością hem atologiczną oraz niem ożnością podawania leku w zw iązku z chorobą przeszczep przeciw gospoda
rzowi [16]. G rupa niem iecka podjęła się random i- zow anego badania, w którym w jednej grupie w szy
scy chorzy otrzym ują IM jako podtrzym yw anie po allo-HSCT, a w drugiej — tylko ci, u których w y
kryw a się obecność MRD (postępow anie w yp rze
dzające). Analiza pośrednia nie w ykazała istotnych różnic m iędzy wynikam i w obu grupach, w skazując jednak, że u znacznego odsetka chorych sto so w a
nie IM je s t niem ożliw e — głównie ze w zględu na cytopenię w ystępującą w pierw szych m iesiącach po allo-HSCT (O ttm ann O., przekaz ustny). A utorzy su g eru ją w ięc przew agę strateg ii wyprzedzającej.
W erze stosow ania IM głów ną przyczyną n ie powodzeń po allo-HSCT u chorych na ALL P h + je st śm ierteln o ść niezw iązana z naw rotem (NRM, non
-relapse mortality), raportow ana w zakresie 18-38%
[16, 23]. Jak wynika z analiz retrospektyw nych, fakt stosow ania IM przed przeszczepien iem nie zw ięk
sza ryzyka zagrażających życiu powikłań [24]. P rz e ciwnie, sug eru je się, że w prow adzenie IM z jed n o czesnym zm niejszeniem dawek chem ioterapii może się przyczynić do względnej poprawy stan u chorych w m om encie allo-HSCT i lepszej tolerancji p ro c e
dury transplantacyjnej [8]. Niewykluczone, że przy
jęcie u m łodszych chorych, m ających dawcę, s tra tegii analogicznej jak zaproponow ana przez GIME- MA u chorych starszy ch (IM kojarzony w yłączenie z PDN) m ogłoby się przyczynić do zm niejszenia NRM po allo-HSCT [18]. W ymaga to jednak oceny w p rospektyw nych badaniach klinicznych.
Optymalizacja procedury allo-HSCT u chorych na ALL P h + nie była do tej pory przedm iotem ba
dań prospektyw nych. Dawcą kom órek k rw io tw ór
czych m oże być rodzeństw o lub dawca niespokrew - niony, dobrany w zak resie HLA. W re tro sp e k ty w nym badaniu Kiehl i wsp. [25], u chorych na ALL leczonych w latach 1990-2002, wyniki tran sp lan ta
cji były porów nyw alne dla obu typów dawcy. W obu przypadkach praw dopodobieństw o NRM było je d nak w ysokie, przekraczając 40%. Chorzy z obecno
ścią ch rom o som u P h nie cechow ali się gorszym rokow aniem niż chorzy z ALL P h -. W skazano też na m niejsze praw dopodobieństw o naw rotu po allo- -HSCT z uw arunkow aniem opartym na naprom ie
nianiu całego ciała (TBI, total body irradiation) w po
rów naniu ze stosow aniem busulfanu. Przew agę TBI nad chem ioterapią wykazano też w analizie re je stro wej EB M T (European Group fo r Blood and Marrow Transplantation) [26]. Laport i wsp. [27] opubliko
wali wyniki odległych obserw acji chorych z ALL P h + , leczonych w pojedynczym ośrodku z z a sto so w aniem TB I w skojarzeniu z dużymi dawkami eto- po zyd u. P ra w d o p o d o b ie ń stw o OS po 10 latac h w grupie 49 chorych poddanych allo-HSCT w pierw szej CR w yniosło 54%, a u 30 chorych w drugiej CR
— 31%. Najdłuższy czas obserw acji sięgał 20 lat, co — z jednej s tro n y — p otw ierdza sk u teczn o ść allo-HSCT, a z drugiej, dostarcza argum entów uza
sadniających stosow anie uw arunkow ania opartego na T B I. W re tr o s p e k ty w n y m b a d a n iu E B M T Ringden i wsp. [28] wykazali w iększą często ść n a
w rotów po allo-HSCT u chorych na ALL w p ierw szej CR, u k tó ry ch m ateria łe m przeszczepo w y m były kom órki m acierzyste z krw i obwodowej w po rów naniu ze szpikiem . K w estia, czy pow yższa ob
serw acja m a odniesienie specyficznie do pacjentów z ALL P h + , pozostaje n ierozstrzygnięta.
Monitorowanie MRD
S tatus MRD na różnych etapach leczenia je s t obecnie uznawany za najistotniejszy czynnik w arun
kujący rokow anie chorych na ALL, w ypierając zna
czenie tak zw anych konw encjonalnych czynników ryzyka [29, 30]. W przypadku ALL P h + istnieje m o żliw o ść p re c y z y jn e g o m o n ito ro w a n ia MRD z użyciem ilościowych technik m olekularnych (RQ- -PCR, real-time quantitative polymerase chain reac-
tio n ), w ykryw ających poziom tra n s k ry p tu BCR- -ABL1. M etodę tę w ystandaryzow ano i obecnie sto suje się ją w w ięk szo ści badań klinicznych [31].
Znaczenie prognostyczne odpowiedzi na poziomie m olekularnym w przypadku chorych na ALL P h + je s t jed n ak stosunkow o słabo udokum entow ane.
Lee i wsp. [32] badali wpływ poziom u tran sk ry p tu po 4 tygodniach leczenia IM na wyniki allo-HSCT.
A utorzy wykazali, że w przypadku jego zm niejsze
nia o 3 logarytm y praw dopodobieństw o naw rotu po transplantacji je s t znam iennie niższe (12% v. 45%;
p = 0,01), co przekłada się na praw dopodobieństw o LFS (82% v. 42%; p = 0,009). O dm ienne wyniki raportowała grupa japońska [33]. W analizie 100 cho
rych leczonych IM w skojarzeniu z chem ioterapią stw ierd zenie rem isji m olekularnej po zakończeniu leczenia indukującego nie wpływało na dalsze losy chorych. Z kolei zw iększenie poziom u tran sk ry p tu BCR-ABL1 na dalszych etapach terapii okazało się z w ia s tu n e m n a w ro tu , p rz y czym d o ty czy ło to przede w szystkim chorych, u których nie za sto so w ano allo-H S C T (praw dopodob ieństw o naw ro tu 92%). Spośród 16 pacjentów z pro g resją m oleku
larną leczonych z użyciem allo-HSCT w znow ę h e m atologiczną stw ierdzono jedynie w 6 przypadkach (37,5%). O stateczn e u stalen ie znaczenia pro g n o stycznego m onitorow ania MRD u chorych na ALL P h + wym aga weryfikacji w dalszych badaniach p ro spektyw nych.
Rola TKI II generacji
Jakkolw iek leczenie z zastosow aniem IM je s t skuteczną i bezpieczną m etodą, pozwalającą na uzy
skan ie CR i zw iększenie szansy w ykonania allo- -HSCT, u w iększości chorych niem ających dawcy, m im o le c z e n ia p o d trz y m u ją c e g o s to so w a n e g o w sposób ciągły, dochodzi do naw rotu hem atologicz
nego [8]. W ystąpienie naw rotu je s t związane z obec
nością m utacji dom eny kinazowej, w arunkujących oporność na IM [34]. Ich pojaw ienie się m oże być w ynikiem niestabilności genetycznej kom órek bia- łaczkowych. Jednak, jak wykazali Pfeifer i wsp. [35], m utacje te m ogą być obecne już w m om encie ro z
poznania, przy czym dotyczy to znikom ego o d se t
ka klonów limfoblastów. Klony te, początkow o u ta jone, z czasem stają się dom inujące i są źródłem naw rotu białaczki. W św ietle tych faktów celow e wydaje się w łączenie do terapii T K I II generacji, takich jak dazatynib lub nilotynib.
Skuteczno ść dazatynibu została udokum ento
wana w odniesieniu do ALL P h + z nietolerancją lub opornością na IM [36]. W populacji 36 chorych mo- no terap ia dazatynibem w dawce 140 mg na dobę
pozwoliła na uzyskanie dużej odpowiedzi hem ato logicznej u 42% pacjentów , a całkow itej odpow ie
dzi cytogenetycznej — u 58%, przy dobrej to lera n cji. W badaniu random izowanym wykazano podobną sk u teczno ść i toksyczność dazatynibu w dawce je d norazow ej 140 mg na dobę oraz podzielonej (2 X
X 70 mg/d.) [37].
W odniesieniu do chorych z nowym rozpozna
niem ALL P h + , w jedynym do tej pory badaniu, któ rego wyniki opublikowano, dazatynib w dawce 2 X X 50 m g na dobę stosow ano w skojarzeniu z p ro to kołem hyper-CVAD, w dniach 1.-14. kolejnych k u r
sów chem ioterapii [38]. W czesna analiza wyników w ykazała od setek CR rzęd u 94%, z 2-letnim praw dopodobieństw em OS rów nym 64%. Leczenie było jednak obarczone isto tn ą toksycznością niehem ato- logiczną (infekcje, krw aw ienia, w ysięki opłucnowe i osierdziow e). S kuteczność i bezpieczeństw o te ra pii opartej na stosow aniu dazatynibu w skojarzeniu z chem ioterapią je s t obecnie przedm iotem p ro sp ek tyw nego badania EWALL u starszy ch chorych na ALL P h + , a w ięc w przypadku braku możliwości stosow ania allo-HSCT z przygotow aniem mieloabla- cyjnym . W stęp n e w yniki w skazują na m ożliw ość uzyskania CR u ponad 95% chorych z m edianą w ie
ku 71 lat (R ousselot P., przekaz ustny). Z aletą da- zatynibu je s t p rzen ik an ie b arie ry krew -m ózg, co
— jak wykazano w opisie pojedynczego przypadku u chorego z zajęciem opon m ózgowo-rdzeniow ych
— m oże się przekładać na elim inację lim foblastów z płynu m ózgow o-rdzeniow ego [39]. Należy jednak podkreślić, że na obecnym etapie brakuje w y sta r
czających dow odów klinicznych uzasadniających stosow anie tego leku w leczeniu I linii ALL P h + .
Podobne do dazatynibu nadzieje wiąże się ze stosow aniem nilotynibu, przy czym dane kliniczne są w tym w ypadku jeszcze bardziej skąpe. W poje
dynczym badaniu opisywano odpowiedzi hem atolo
giczne u chorych z opornością na IM leczonych ni- lotynibem w m onoterapii, w skazując jednocześnie na k orzystny profil toksyczności [40].
Podsumowanie
Stosow anie IM w leczen iu I linii chorych na ALL P h + je s t obecnie stan dardem postępow ania.
Optym alny m om ent w łączenia IM oraz jego daw ko
w anie nie zostały do tej pory u stalo ne. Im atynib stosu je się w skojarzeniu z polichem ioterapią, przy czym jej intensyw ność m oże być istotnie ograniczo
na. Dotyczy to zw łaszcza chorych, u których ziden
tyfikowano dawcę i zaplanowano allo-HSCT. P rz e prow adzenie allo-HSCT od dawcy rodzinnego lub niespokrew nionego z przygotow aniem mieloabla-
cyjnym je s t uznaw ane za leczenie docelowe u cho
rych z ALL P h + . W przygotow aniu mieloablacyj- nym p referuje się zastosow anie TBI.
M onitorow anie MRD m etodą RQ-PCR może być pom o cn e p rz y sza co w an iu ry z y k a n aw ro tu i ew entualnej modyfikacji postępow ania, przy czym do tej pory nie opracowano szczegółow ych w ytycz
nych. W przypadku oporności lub nietolerancji IM
celowe je s t włączenie TKI II generacji. Skuteczność takiego postępow ania udowodniono przede w szy st
kim w odniesieniu do dazatynibu.
O p raco w an ie sz c zeg ó ło w y c h re k o m e n d acji dotyczących leczenia chorych na ALL P h + w s ta r
szej gru p ie w iekow ej w ym aga p rzep ro w a d zen ia dalszych prospektyw nych badań klinicznych. P ro pozycję badania PALG przedstaw iono na rycinie 1.
PDN — prednizon; CR (complete remission) — całkowita remisja; MRD (minimal residual disease) — minimalna choroba resztkowa; DNR — daunorubicyna; VCR — winkrystyna; NR (non-remission) — brak remisji; sib-donor (HLA-identical sibling donor) — zgodny w zakresie HLA dawca rodzinny; Mtx — metotreksat; VEP (vepesid) — etopozyd; Dexa — deksametazon; allo-HSCT (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) — allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych; Cy — cyklofosfamid; HD-Ara-C — arabinozyd cytozyny w dużych dawkach; auto-HSCT (autologous hematopoietic stem cell transplantation) — autologiczne przeszczepienie krwiotwór
czych komórek macierzystych; MUD (matched unrelated donor) — zgodny w zakresie HLA dawca niespokrewniony; RQ-PCR (real time quantitative polymerase chain reaction) — reakcja łańcuchowa polimerazy metodą ilościową w czasie rzeczywistym
R ycina 1. P ro p o n o w a n y s c h e m a t p ro sp e k ty w n e g o bad an ia klin iczn e g o A L L 6 - P h + P o lskiej G ru p y d s. L e cze n ia B ia ła cze k u D o ro sły c h (P A L G )
Figure 1. P ro p o se d alg o rith m of the A L L 6 -P h + clin ica l trial of the P o lish A d u lt Le u k e m ia G ro u p (P A LG )
Piśmiennictwo
1. M o o rm an A., H a rris o n C., B u ck G. i w sp . K a ry o ty p e is an in d e p e n d e n t p ro g n o stic fa c to r in a d u lt acu te ly m p h o b lastic leu k em ia (A L L ): a n aly sis of c y to g e n e tic s data fro m p a tie n ts tr e a te d on th e M edical R e s e a rc h C ouncil (M R C) U K A L L X II/E a ste rn C o o p era
tiv e O ncology G roup (E C O G ) 2993 T rial. B lood 2007; 109: 3189
-3 1 9 7 .
2. T h o m a s X., O lte a n u N., C h arrin C. i w sp . A cu te ly m phoblastic le u k e m ia in th e elderly: th e E d o u a rd H e rrio t H o sp ital e x p e ri
en ce . A m . J. H e m ato l. 2001; 67: 7 3 -8 3 .
3. G o k b u g et N., H o e lz e r D., A rn o ld R. i w sp. S u b ty p e s and tr e a t
m e n t o u tc o m e in a d u lt a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia le s s th a n o r g re a te r th a n 55 y e a rs. H em ato l. J. 2001; 1: (supl. 1) 186.
4. A nnino L., V eg n a M ., C am era A. i w sp . T r e a tm e n t of a d u lt acu te ly m p h o b la stic le u k e m ia (ALL): lo n g -te rm follow -up of th e G IM EM A A LL 0288 ran d o m ized study. Blood 2002; 99: 8 6 3 -8 7 1 . 5. H o lo w ieck i J., K raw czy k -K u liś M ., G ieb el S. i w sp . S ta tu s of
m inim al re s id u a l d is e a s e a fte r in d u c tio n p re d ic ts o u tc o m e in b o th s ta n d a rd and h ig h -risk P h -n e g a tiv e a d u lt a cu te ly m p h o b las
tic leu k aem ia. T h e P o lish A d u lt L e u k e m ia G roup A L L 4-2002 M R D S tudy. B r. J. H aem ato l. 2002; 142: 2 2 7 -2 3 7 .
6. W rz esie ń -K u ś A., R o b ak T ., P lu ta A. i w sp . O u tco m e of t r e a t m e n t in a d u lts w ith P h ilad elp h ia ch ro m o so m e -p o sitiv e an d /o r B C R -A B L -p o sitiv e a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia -re tro s p e c tiv e an aly sis of P o lish A d u lt L e u k e m ia G roup (PA LG ). A nn. H em a- tol. 2006; 85: 3 6 6 -3 7 3 .
7. F ield in g A., R ow e J., R ich ard s S. i w sp . P ro sp e c tiv e o u tco m e d ata on 267 u n s e le c te d a d u lt p a tie n ts w ith P h ilad elp h ia ch ro m o so m e-p o sitiv e a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia c o n firm s su p e rio ri
ty of allo g en eic tra n s p la n ta tio n o v e r c h e m o th e ra p y in th e p re- im atin ib era: re s u lts fro m th e In te rn a tio n a l A L L T ria l M RC U K A L L X II/E C O G 2993. B lood 2009; 113: 4 4 8 9 -4 4 9 6 .
8. F ield in g A. C u rre n t t r e a tm e n t of Philad elp h ia c h ro m o so m e -p o si
tiv e ly m p h o b lastic le u k e m ia. H aem ato lo g ica 2010; 95: 8 -1 2 . 9. G iebel S. L e c z en ie c h o ry c h w s ta rsz y m w ie k u z o s tr ą b iałaczką
lim foblastyczną. H e m ato lo g ia 2010; 1: 4 1 -4 8 .
10. D ru k e r B., S a w y e rs C., K an tarjian H . i w sp . A ctiv ity of a specific in h ib ito r of th e B C R -A B L ty ro s in e k in a se in th e b la st c risis of ch ro n ic m y elo id le u k e m ia and a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia w ith th e P h ilad elp h ia c h ro m o so m e . N. E ngl. J. M ed. 2001; 344:
1 0 3 8 -1 0 4 2 .
11. O ttm a n n O., D ru k e r B ., S a w y e rs C. i w sp. A p h a se 2 stu d y of im atin ib in p a tie n ts w ith re la p se d o r re fra c to ry P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e a c u te lym phoid le u k e m ias. B lood 2002;
100: 1 9 6 5 -1 9 7 1 .
12. T o w a ta ri M ., Y anada M ., U su i N. i w sp . C o m b in atio n of in te n siv e c h e m o th e ra p y and im atinib can rapidly in d u ce h ig h -q u ality co m p le te re m is sio n fo r a m a jo rity of p a tie n ts w ith n ew ly diag
n o s e d B C R -A B L -p o sitiv e acu te ly m p h o b lastic le u k e m ia. B lood 2004; 104: 3 5 0 7 -3 5 1 2 .
13. T h o m a s D., F a d e rl S., C o rte s J. i w sp . T r e a tm e n t of P h iladelphia c h ro m o so m e -p o sitiv e a c u te ly m p h o cy tic le u k e m ia w ith h y p er- -CV A D and im atinib m e sy la te . B lood 2004; 103: 4 3 9 6 -4 4 0 7 . 14. W assm an n B ., P feifer H ., G o e k b u g et N. i w sp. A lte rn a tin g v e r
s u s c o n c u r re n t sc h e d u le s of im atinib and c h e m o th e ra p y as fro n t
lin e th e ra p y for P h ilad elp h ia-p o sitiv e acu te ly m p h o b lastic le u k e m ia ( P h + ALL). B lood 2006; 108: 1 4 6 9 -1 4 7 7 .
15. de L a b a rth e A., R o u ss e lo t P., H u g u e t-R ig a l F. i w sp . Im atinib co m b in e d w ith in d u c tio n o r co n so lid atio n c h e m o th e ra p y in pa
tie n ts w ith de novo Philad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e a cu te lym ph o b lastic le u k e m ia: re s u lts of th e G R A A PH -2003 stu d y . Blood 2007; 109: 1 4 0 8 -1 4 1 3 .
16. R ib e ra J., O riol A., G onzalez M. i w sp . C o n c u rre n t in te n s iv e c h e m o th e ra p y and im atinib b efo re and a fte r s te m cell tra n s p la n ta tio n in n e w ly d ia g n o se d P h ilad e lp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia. F in al re s u lts of th e C S T IB E S 02 trial. H aem ato lo g ica 2010; 95: 8 7 -9 5 .
17. D elan n o y A., D e la b e s se E ., L h e ritie r V. i w sp . Im atin ib and m e- th y lp red n iso lo n e a lte rn a te d w ith c h e m o th e ra p y im p ro v e th e o u t
co m e of e ld erly p a tie n ts w ith P h ilad e lp h ia -p o sitiv e a cu te ly m ph o b lastic le u k e m ia: re s u lts of th e G RAA LL A F R 0 9 stu d y . L e u k e m ia 2006; 20: 15 2 6 -1 5 3 2 .
18. V ig n e tti M ., F azi P ., C im ino G., i w sp . Im atin ib p lu s s te ro id s in d u c e s c o m p le te re m is sio n s and p ro lo n g e d su rv iv al in eld erly P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e p a tie n ts w ith a c u te ly m p h o b la stic le u k e m ia w ith o u t a dditional c h em o th erap y : r e s u lts of th e G ruppo Italiano M alattie E m ato lo g ich e d e ll’A dulto (G IM EM A ) LA L 0201-B pro to co l. B lood 2007; 109: 3 6 7 6 -3 6 7 8 .
19. O ttm a n n O., W assm an n B., P fe ife r H . i w sp . Im atin ib c o m p ared w ith c h e m o th e ra p y as fro n t-lin e tr e a tm e n t of eld e rly p a tie n ts w ith P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia (P h + A L L ). C an c e r 2007; 109: 2 0 6 8 -2 0 7 6 .
20. T a n g u y -S ch m id t A., de L a b a rth e A., R o u ss e lo t P. i w sp . L o n g -te rm re s u lts of th e im atinib G R A A PH -2003 stu d y in n e w ly -d iag n o sed p a tie n ts w ith d e novo P h iladelphia c h ro m o so m e -p o si
tiv e a c u te ly m p h o b lastic leu k em ia. B lood 2009; 114: a b stra k t 3080.
21. B as s a n R., R o ssi G., P o gliani E . i w sp . S h o rt c h e m o th e ra p y -p h a sed im atinib (IM) p u lses im prove lo n g -term o u tco m e of adult p a tie n ts w ith P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e a c u te ly m p h o b la stic le u k e m ia ( P h + A LL). B lood 2009; 114: a b s tra k t 2029.
22. G ieb el S., S tella-H o lo w ieck a B., K raw czy k -K u lis M. i w sp . S ta t u s of m inim al re sid u al d is e a s e d e te rm in e s o u tc o m e of au to lo g o u s h e m a to p o ietic S C T in a d u lt A LL. B o n e M arro w T r a n s p lan t. 2 0 1 0 ;4 5 : 1 0 9 5 -1 1 0 1 .
23. L e e S., K im Y.J., M in C.K. i w sp . T h e effect of first-lin e im atinib in te rim th e ra p y o n th e o u tc o m e of allo g en eic s te m cell tra n s p lan ta tio n in a d u lts w ith n ew ly d ia g n o se d P h ilad elp h ia c h ro m o so m e-p o sitiv e acu te ly m p h o b lastic leu k em ia. B lood 2005; 105:
3 4 4 9 -3 4 5 7 .
24. Z au ch a J.M ., P r e is n e r W ., G ieb el S. i w sp . Im atin ib th e ra p y prio r to m yelo ab lativ e allo g en eic s te m cell tra n sp la n tatio n . B o n e M ar
ro w T ra n s p la n t. 2005; 36: 4 1 7 -4 2 4 .
25. K iehl M .G ., K ra u t L., S c h w e rd tfe g e r R. i w sp . O u tco m e of A llo
g e n eic H e m ato p o ietic S te m -C e ll T ra n s p la n ta tio n in A d u lt P a tie n ts W ith A c u te L y m p h o b lastic L e u k e m ia : No D ifferen ce in R e la te d C o m p ared W ith U n re la te d T ra n s p la n t in F ir s t C o m p lete R em issio n . J. Clin. O ncol. 2004; 22: 2 8 1 6 -2 8 2 5 .
26. G ieb el S., Labopin M ., H olo w ieck i J. i w sp . O u tco m e of H LA - -m a tc h e d re la te d allo g en eic h e m a to p o ietic s te m cell tra n s p la n ta tio n for p a tie n ts w ith a c u te le u k e m ia in first c o m p le te re m is sion tre a te d in E a s te rn E u ro p e a n c e n te r s . B e t te r re s u lts in r e c e n t y e a rs . A nn. H e m ato l. 2009; 88: 1 0 0 5 -1 0 1 3 .
27. L a p o rt G., A lv arn as J., P a lm e r J. i w sp . L o n g -te rm re m is sio n of P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e acu te ly m p h o b lastic le u k e m ia a fte r a llo g e n eic h e m a to p o ie tic cell tra n s p la n ta tio n from m a tc h e d sibling d o n o rs: a 2 0 -y e a r e x p e rie n c e w ith th e fractio n a te d to ta l b o d y irrad iatio n -eto p o sid e re g im e n . B lood 2008; 112:
9 0 3 -9 0 9 .
28. R in g d en O., Labopin M ., B acigalupo A. i w sp . T ra n s p la n ta tio n of p e rip h e ra l blood s te m c ells as co m p a re d w ith b o n e m a rro w from H L A -id en tical sib lin g s in a d u lt p a tie n ts w ith acu te m y elo id le u
k e m ia and acu te ly m p h o b lastic le u k e m ia. J. Clin. O ncol. 2002; 35.
20: 4 6 5 5 -4 6 6 4 .
29. H o ło w ieck i J., K raw czyk-K uliś M ., G ieb el S. i w sp . S ta tu s of m inim al re sid u al d is e a s e a fte r in d u c tio n p re d ic ts o u tc o m e in b o th s ta n d a rd a nd h ig h -risk P h -n e g a tiv e a d u lt acu te ly m p h o b las
tic leu k aem ia. T h e P o lish A d u lt L e u k e m ia G roup A LL 4-2002 36.
M R D Study. B r. J. H a em a to l. 2008; 142: 2 2 7 -2 3 7 .
30. B as s a n R., Spinelli O., O ldani E. i w sp . Im p ro v ed ris k classifica
tio n fo r risk -sp ecific th e ra p y b a se d o n th e m o le c u lar stu d y of m inim al re sid u al d is e a s e (M RD) in a d u lt a c u te lym p h o b lastic
le u k e m ia (ALL). B lood 2009; 113: 4 1 5 3 -4 1 6 2 . 37.
31 . B ru g g e m a n n M ., S c h ra u d e r A., Raff T . i w sp . S ta n d a rd iz e d M RD q uantificatio n in E u ro p e a n A LL trials: p ro c e e d in g s of th e S e c on d In te rn a tio n a l S y m p o siu m o n M R D a s s e s s m e n t in Kiel, G e r
m an y , 1 8 -2 0 S e p te m b e r 2008. L e u k e m ia 2010; 24: 5 2 1 -5 3 5 . 38.
32 . L e e S., K im Y.J., C h u n g N .G . i w sp . T h e e x te n t of m inim al re s id u a l d is e a s e re d u c tio n a fte r th e fir st 4 -w e e k im atinib th e ra py d e te rm in e s o u tc o m e of allo g en eic s te m cell tra n sp la n ta tio n
in a d u lts w ith P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e acu te lym pho- 39.
b la stic le u k e m ia. C an c e r 2009; 115: 5 6 1 -5 7 0 .
33. Yanada M., S ugiura I., T ak eu ch i J. i w sp. P ro sp ectiv e m onitoring of BCR-ABL1 tra n scrip t levels in p atien ts w ith Philadelphia chrom o
som e-positive acute lym phoblastic leukaem ia u n d ergoing im atinib- 40.
-com bined chem otherapy. B r. J. H aem atol. 2008; 143: 503-510.
34. S o v e rin i S., G nani A., C o laro ssi S. i w sp . P h ilad elp h ia-p o sitiv e p a tie n ts w h o alre a d y h a rb o r im a tin ib -re sis ta n t B cr-A bl k in a se
d o m ain m u ta tio n s h av e a h ig h e r lik elihood of d ev elo p in g addi
tio n al m u ta tio n s a sso c ia te d w ith re s is ta n c e to sec o n d - o r th ird -line ty ro s in e k in a se in h ib ito rs. B lood 2009; 114: 2 1 6 8 -2 1 7 1 . P feifer H ., W assm an n B., Pavlova A. i w sp . K inase do m ain m u ta tio n s of B C R -A B L fre q u e n tly p re c e d e im atin ib -b ased th e ra p y and give ris e to re la p se in p a tie n ts w ith de novo P h ilad elp h ia
-p o sitiv e a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia ( P h + ALL). B lood 2007;
110: 7 2 7 -7 3 4 .
O ttm a n n O., D o m b re t H ., M artin elli G. i w sp. D asatin ib in d u c e s rap id h em ato lo g ic and c y to g e n etic re s p o n s e s in a d u lt p a tie n ts w ith P h ilad elp h ia c h ro m o so m e p o sitiv e a c u te ly m p h o b lastic le u k e m ia w ith re s is ta n c e o r in to le ra n c e to im atinib: in te rim re s u lts of a p h a se 2 stu d y . B lood 2007; 110: 2 3 0 9 -2 3 1 5 .
Lilly M ., O ttm a n n O., S h ah N. i w sp . D asatin ib 140 m g once daily v e rs u s 70 m g tw ice daily in p a tie n ts w ith P h -p o sitiv e acu te lym p h o b lastic le u k e m ia w h o failed im atinib: re s u lts fro m a p h a se 3 stu d y . A m . J. H em ato l. 2010; 85: 1 6 4 -1 7 0 .
R avandi F ., O ’B rie n S., T h o m a s D. i w sp . F ir s t re p o rt of p h a se II stu d y of d asatin ib w ith hyperC V A D for th e fro n tlin e tr e a tm e n t of p a tie n ts w ith P h ilad elp h ia c h ro m o so m e p o sitiv e ( P h + ) acu te lym p h o b lastic le u k e m ia B lood 2010; 116: 2 0 7 0 -2 0 7 7 .
P o rk k a K., K o sk e n v e sa P., L u n d a n T . i w sp . D asatin ib c ro s se s th e blo o d -b rain b a rrie r and is an efficient th e ra p y for c e n tra l n e rv o u s s y ste m P h ilad elp h ia c h ro m o so m e -p o sitiv e le u k e m ia.
B lood 2008; 112: 1 0 0 5 -1 0 1 2 .
T ojo A., U su k i K., U rab e A. i w sp . A p h a se I/II stu d y of nilotinib in J a p a n e se p a tie n ts w ith im a tin ib -re sis ta n t o r -in to le ra n t P h + C M L o r re la p se d /re fra c to ry P h + ALL. In t. J. H e m ato l. 2009; 89:
6 7 9 -6 8 8 .
