[2020/Nr 3] Rola witaminy D w chorobach nowotworowych i neurodegeneracyjnych – przegląd literatury

(1)

Rola witaminy D w chorobach nowotworowych i neurodegeneracyjnych – przegląd literatury

Magdalena Waszyk-Nowaczyk

¹

, Eliza Główka

²

, Stefania Superczyńska

³

, Karolina Spitzka

³

, Weronika Guzenda

³

, Bartosz Sadowski

⁴

, Aleksandra Falana

⁴

, Daria Staś

⁴

1 Pracownia Farmacji Praktycznej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

2 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

3 Studenckie Koło Naukowe Opieki Farmaceutycznej, Pracowni Farmacji Praktycznej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

4 Studenckie Koło Naukowe Technologii Farmaceutycznej, Katedrze i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)

The role of vitamin D in neoplasms and neurodegeneration diseases - a review of the literature

In recent years, a significant increase in the incidence of cancer and neurodegenerative diseases has been observed. This is mainly because of the higher life expectancy and thus prolonged contact with risk factors, inadequate diet and lack of physical activity. Along with aging processes, the prevalence and incidence of many diseases rise dramatically. New drugs and solutions are constantly being sought that would help in particular preventing. One way could be the use of vitamin D or its analogues, which through their proven pleiotropic action, have become the focus of the interest of many scientists in the last decade.

One might think that the problem of vitamin D deficiency should affect a small part of the population, due to health campaigns carried out and the availability of many OTC preparations with vitamin D in various forms. Research, however, confirms that the need for vitamin D supplementation is overlooked by healthcare professionals, and its deficiencies are widespread worldwide and affect all ages. It is very meaningful problem.

It is important to check the concentration of this vitamin in the blood, which in the case of low levels can be correlated with potential health problems. The influence of vitamin D on physiological processes, confirmed by numerous studies and scientific publications, and thus Adres do korespondencji

Magdalena Waszyk-Nowaczyk, Pracownia Farmacji Praktycznej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska, ul. Grunwaldzka 6,

60–780 Poznań,

e-mail: mwaszyk@ump.edu.pl

Źródła finansowania

Nie wskazano źródeł finansowania.

Konflikt interesów:

Nie istnieje konflikt interesów.

Otrzymano: 2020.03.02 Zaakceptowano: 2020.04.22 Opublikowano on line: 2020.04.25

DOI

10.32383/farmpol/121024

ORCID

Magdalena Waszyk-Nowaczyk (ORCID iD: 0000-0001-6607-5126)

Eliza Główka (ORCID id: 0000-0002-8646-4636) Stefania Superczyńska

(ORCID iD: 0000-0001-7192-2713)

Karolina Spitzka (ORCID iD: 0000-0003-1400-956X) Weronika Guzenda (ORCID iD: 0000-0002-9506-6189) Bartosz Sadowski (ORCID iD: 0000-0003-2533-0906) Aleksandra Falana (ORCID iD: 0000-0003-2713-6912) Daria Staś (ORCID iD: 0000-0002-3253-4037)

Copyright

To jest artykuł o otwartym dostępie, na licencji CC BY NC

https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

(2)

Wstęp

W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost zachorowań na nowotwory i choroby neurodegeneracyjne. Przyczyną zgonu średnio co czwartego Polaka są zmiany nowotworowe. Wyni- kają one m.in. ze wzrostu długości życia, a tym samym dłuższego kontaktu z czynnikami ryzyka, nieodpowiedniej diety oraz z braku aktywności fizycznej [1]. Wraz z procesami starzenia zwięk- sza się częstość występowania chorób neurodegeneracyjnych, więc od wielu lat poszukuje się istotnych rozwiązań, które miałyby pozytywny wpływ na ich przebieg [2]. Jednym z nich jest witamina D (cholekalcyferol, D₃), która przez swoje plejotro- powe działanie stała się obiektem zainteresowania naukowców [3].

Można by sądzić, że problem niedoboru witaminy D powinien dotyczyć znikomej części popu- lacji, ze względu na powszechność jej występo- wania w wielu preparatach dostępnych w aptece ogólnodostępnej, także bez recepty lekarskiej oraz szeroko rozpowszechnione kampanie zdro- wotne na temat suplementowania tego istotnego składnika diety. Badania potwierdzają jednak, że rola witaminy D jest niedostrzegana w środowi- sku medycznym, a jej niedobory są powszechne w skali całego świata i dotyczą wszystkich grup wiekowych [4].

Choroby nowotworowe

Witamina D jest znana ze swojej fizjologicz- nej roli w homeostazie mineralnej poprzez dzia- łanie na jelita, nerki, gruczoły przytarczycowe i kości. Niedawno jednak poznano antyprolife- racyjne działanie witaminy D oraz jej analogów.

Z tego powodu może być stosowana prewencyjnie

i terapeutycznie jako środek przeciwnowotwo- rowy [5]. Mechanizm jej działania polega na reakcji kalcytriolu (1,25(OH)₂D_,aktywny metabolit witaminy D) z receptorem jądrowym VDR (ang.

Vitamin D Receptor). Liczne odkrycia wska- zują, że składniki diety, w tym witamina D, mogą działać chemoprewencyjnie, czyli zaha- mować, odwrócić lub opóźnić proces nowotworzenia poprzez zmiany ekspresji mikroRNA (miRNA). Odgrywa to ważną rolę w regulowa- niu istotnych procesów komórkowych. Wyniki badań wykazują, że witamina D moduluje eks- presję licznych i różnorodnych miRNA, specyficz- nych dla różnych typów nowotworów [6]. Bada- nia in vitro i in vivo wykazały wpływ witaminy D (kalcytriolu) na wzrost i rozwój komórek. Kalcy- triol działa w wielu tkankach jako środek antyproliferacyjny oraz znacznie spowalnia proces nowotworzenia. W przeprowadzonych doświad- czeniach zauważono, że hamuje on proliferację i stymuluje różnicowanie w komórkach linii bia- łaczkowych M1 i HL-60 [7]. Podobne obserwa- cje dotyczyły linii komórkowych pochodzących z nowotworów prostaty, sutka, płuc i czerniaka.

W tych typach neoplazji stwierdzono ekspresję genu VDR, czyli jądrowego receptora witaminy D.

Odkrycie to zapoczątkowało dalsze badania nad rolą pochodnych witaminy D w rozwoju i prze- biegu nowotworów [8].

Mechanizm hamowania proliferacji komó- rek przez witaminę D jest złożony. Jednym z pro- cesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwol- nienie czynników transkrypcyjnych aktywują- cych szereg genów związanych z postępem cyklu komórkowego. Fosforylacja Rb katalizowana jest przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, ang. cyklin dependent kinase), których aktyw- ność jest z kolei hamowana przez białka p21 i p27.

Aktywna pochodna witaminy D, połączona ze swoim receptorem, wiąże się z miejscami regula- torowymi w promotorach genów p21 i p27, zwięk- szając ich ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1 [9].

Witamina D w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi może mieć duże znaczenie w leczeniu rozrostów tkankowych. Przy- kładowo, połączenie kalcytriolu i lapatynibu może być stosowane jako skuteczna strategia leczenia niewrażliwych na lapatynib pacjentów z nowotworem piersi. Badania wykazały, że połączenie to spowodowało skuteczniejsze zahamowania wzrostu nowotworu, podczas gdy lapatynib w monote- rapii słabiej hamował wzrost komórek [10]. W raku jelita grubego (RJG), gdzie wzrost zachorowalności also the prevention of numerous diseases, is an important argument

indicating the need for patient education on how to take it regularly. For this reason, preventive actions carried out by professional medical staff, including pharmacists in community pharmacies, regarding awareness of the important role of vitamin D and its impact on our health are important. Patient counseling may have a significant effect on improving quality of life.

This article discusses some mechanisms of antiproliferative, neuroprotective and immunomodulatory activity of active vitamin D derivatives on the example of selected cancers, Alzheimer's disease, and multiple sclerosis.

Keywords: vitamin D, Calcitriol, vitamin D supplementation, pleiotropic action of vitamin D.

(3)

związany jest z niezdrowym stylem życia, badania epidemiologiczne wykazały, że spadek poziomu witaminy D₃ znacznie zwiększa ryzyko tej choroby.

Potwierdzono, że witamina D₃ w dawce 50 000 IU/

dzień hamuje wzrost oraz powoduje różnicowanie komórek nowotworowych. Jednakże nadmierne jej spożycie prowadzi do hiperkalcemii. W badaniach Wierzbickiej i wsp. porównano także poten- cjał antyproliferacyjny klasycznych metabolitów witaminy D₃ z wybranymi analogami na liniach komórek RJG i w próbkach klinicznych. Analogi witaminy D₃ wywierały działanie antyprolifera- cyjne na wszystkie testowane linie komórek RJG.

Jednak wrażliwość na dany analog częściowo się różniła. Obecne badania wskazują, że są to bardzo obiecujący kandydaci do leczenia RJG, a dodatkowo mają niewielki wpływ na gospodarkę wap- niową [11].

Innym ważnym aspektem jest też wpływ stęże- nia witaminy D we krwi na częstość występowa- nia raka i rokowania pacjenta. Niskie stężenie tej witaminy we krwi wiąże się ze zwiększoną czę- stością występowania neoplazji i zmniejszeniem przeżywalności. Odkrycie to szczególnie odnosi się do RJG i raka piersi, które są najczęściej bada- nymi rodzajami nowotworów w odniesieniu do poziomu witaminy D we krwi. Osoby z wysokim poziomem kalcydiolu (25(OH)D,metabolit witaminy D oznaczany we krwi) miały o 23,0% mniejsze ryzyko rozwoju RJG w porównaniu do osób z niskim poziomem oraz o 35,0% mniejsze ryzyko zgonu. Podobnie, niskie stężenie we krwi 25(OH) D₃ wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi [12]. Możliwość modulowania rozwoju RJG poprzez żywienie i wybrane aspekty stylu życia, takie jak suplementacja witaminy D, jest bardzo realna. W epoce drogich i często toksycznych leków przeciwnowotworowych witamina D stanowi atrakcyjną opcję profilaktyki, a nawet leczenia dla pacjentów i onkologów zarówno pod względem bezpieczeństwa, jak i kosztów terapii.

Lepsze zrozumienie roli witaminy D w leczeniu RJG może potencjalnie zmienić schematy terapii tej choroby [13].

Witamina D wykazuje także istotną rolę w leczeniu raka prostaty. Fang i wsp. zbadali związek mię- dzy osoczowym stężeniem 25(OH)D₃ a śmiertel- nością w grupie 1822 chorych na raka prostaty, potwierdzając, że wśród mężczyzn z niższym stę- żeniem witaminy D śmiertelność była wyższa w porównaniu do tych z najwyższym stężeniem.

Zauważono, że wraz z rozwojem tego nowotworu spada ekspresja genu 1α-hydroksylazy, a więc klu- czowego enzymu w drugim etapie hydroksylacji cholekalcyferolu. Badania prowadzone na pozio- mie komórkowym wskazują na ingerencję kalcytriolu w cykl życiowy komórek. Przypuszcza się, że

kompleks 1.25(OH)₂D₃/VDR hamuje cykl podzia- łowy komórki nowotworowej na granicy faz G1/

G0 [14]. W komórkach raka prostaty zaobserwowano również inhibicję cyklooksygenazy 2 przez witaminę D, a tym samym hamowanie działania prostaglandyny stymulującej wzrost komórkowy.

Oprócz działania antyproliferacyjnego, wykazano, że kalcytriol pobudza apoptozę w różnych komór- kach nowotworowych, między innymi w raku sutka, jelita grubego, prostaty. Nie poznano jesz- cze dokładnego mechanizmu tego działania. Może być on związany z hamowaniem ekspresji pro- toonkogenu bcl-2, zwiększeniem ekspresji pro- apoptycznego białka Bax przez pochodne witaminy D, stwierdzonym w komórkach raka sutka [15]. W różnych typach nowotworów odkryto pewne mechanizmy, które ograniczają antyprolife- racyjne i proapoptyczne działanie witaminy D. Taki mechanizm zaobserwowano na przykład w komór- kach raka sutka. Polega on na wzmożonej transkrypcji genu CYP24, co prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia 1.25(OH)₂D₃ [16].

Niewystarczające stężenie witaminy D we krwi jest jednym z wielu czynników mających istotny wpływ na pojawienie się nowotworu piersi, jelita grubego, gruczołu krokowego i płuc. U chorych z rozrostem tkankowym potwierdzono dużą częstość występowania hipowitaminozy D [17].

W raku skóry wskazano, że niskie stężenie 25(OH) D₃ wiąże się z czerniakami o wyższym stopniu zaawansowania i szybszym zgonem pacjentów.

Co więcej, kalcytriol i nowe analogi witaminy D wykazują aktywność przeciwko czerniakowi oraz właściwości ochronne przed uszkodzeniami wywołanymi przez promieniowanie UVB, które z jednej strony jest czynnikiem rakotwórczym, a z drugiej jest niezbędne do produkcji witaminy D₃ w skórze. Z tego względu należy z rozwagą pod- chodzić do właściwego zaopatrzenia w witaminę D poprzez suplementację i/lub umiarkowaną ekspo- zycję na promienie słoneczne [9, 18].

Badania epidemiologiczne sugerują, że umiar- kowana ekspozycja na promieniowanie UVB może zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu, wska- zując na potencjalną rolę witaminy D jako czynnika prewencyjnego i zapobiegającego nawrotowi choroby. Zwraca się także uwagę na zależność między porą roku, w której postawiono diagnozę, a prze- żywalnością chorych. Wśród pacjentów, u któ- rych rozpoznanie nowotworu wystąpiło w porze letniej, czas przeżycia był dłuższy w porównaniu do pacjentów zdiagnozowanych w zimie. Przykła- dowo Szekely i wsp. wykazali, że całkowity czas przeżycia pacjentów z chłoniakiem zdiagnozowa- nym w porze letniej był dłuższy [19].

Jak wspomniano wyżej, u kobiet z wysokim stężeniem witaminy D zaobserwowano mniejsze

(4)

o 13,0% ryzyko wystąpienia raka piersi w porów- naniu do grupy kobiet ze stężeniem niskim [20].

Podobne wnioski wynikają z badania, w którym przeanalizowano grupę 200 pacjentek z rakiem sutka, w różnych stadiach choroby. Znaczny niedo- bór witaminy D posiadało 23,5% chorych, łagodny niedobór – 37,5% [21]. U pacjentek w wieku pomenopauzalnym potwierdzono związek mię- dzy niskim poziomem witaminy D i zaawanso- wanym stadium raka piersi. Zwrócono uwagę na fakt, że zmniejszenie ekspresji receptora dla witaminy D w komórkach raka piersi przyspiesza wzrost nowotworu pierwotnego i pozwala na roz- wój przerzutów, co potwierdza wpływ witaminy D w tłumieniu przerzutów. Wykazano również, że witamina D podawana myszom przez 6 tygodni w dawce 5000 j.m./kg hamuje ekspresję genu pro- gresji nowotworu ID1 (genu kodującego inhibi- tor białka wiążącego DNA), a w sytuacji niedoboru witaminy D droga ta jest zniesiona. Badanie to przeprowadzono in vivo w 2 mysich modelach raka piersi [22]. Ponadto pacjentki z rozpoznanym rakiem jajnika, u których stężenie witaminy D było niższe niż 10 ng/ml, miały niższy odsetek 5-let- nich przeżyć [23].

W publikacjach potwierdzono również związek pomiędzy niskim poziomem witaminy D w suro- wicy a zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka pęcherza moczowego [24]. Jóźwicki i wsp. prze- analizowali obecność VDR oraz CYP27B1 (enzym odpowiedzialny za przekształcenie witaminy D do jej aktywnego metabolitu, poprzez hydroksy- lację w pozycji 1α) w próbkach z guzów i tkanek pochodzących od 71 pacjentów z rakiem pęche- rza moczowego, celem oceny ich ekspresji jako markera prognostycznego i rokowniczego. U chorych z nowotworem zaobserwowano zmniej- szoną ekspresję w porównaniu ze zdrową tkanką.

Wykazano także silną zależność pomiędzy eks- presją VDR i stadium raka pęcherza moczowego, przy braku takiej korelacji dla CYP27B1. Pro- gresja raka nabłonka dróg moczowych i pęche- rza oraz zmniejszenie czasu przeżycia były zwią- zane ze zmniejszeniem ekspresji VDR. Wyniki tych badań mogą sugerować, że zmniejszona ekspresja VDR może być gorszym czynnikiem rokow- niczym, a dodatkowa suplementacja witaminy D może stanowić uzupełnienie leczenia raka pęche- rza moczowego [25].

Na podstawie przedstawionych danych potwierdzono istotną rolę witaminy D w zapobie- ganiu chorób nowotworowych. Stanowi ona istotny wskaźnik stanu zdrowia. Prace dotyczące roli witaminy D w chorobach nowotworowych wyka- zały znaczne zmniejszenie częstości występowa- nia oraz zwiększenie przeżywalności, głównie dla nowotworu piersi, jelita grubego, płuc, jajników,

trzustki i prostaty. Witamina ta może wykazywać działania ochronne i przeciwnowotworowe, które mogłyby opóźnić przemianę komórkową i postęp choroby [26]. Najnowsze dane literaturowe dowo- dzą, że suplementacja witaminy D₃ może przyczy- nić się do zmniejszenia śmiertelności, szczególnie z powodu zmian nowotworowych [27].

Choroby neurodegeneracyjne i immunomodulacja

Najnowsze badania epidemiologiczne i ekspe- rymentalne sugerują nowe zastosowania witaminy D₃, a szczególnie jej aktywnego metabolitu (kalcytriolu) oraz analogów [28]. Dowiedziono, że aktywny metabolit witaminy D₃ pełni rolę neuro- protekcyjną w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane czy choroba Parkinsona [29].

Działanie ochronne witaminy D w przypadku choroby Alzheimera może przejawiać się zmniejszeniem kumulacji B-amyloidu w mózgu i powstawania blaszek amyloidalnych, zwiększoną utyliza- cją glukozy, zmniejszonym stresem nitrozacyjnym i oksydacyjnym, zmniejszeniem aktywności pro- zapalnej oraz działaniem stymulującym na system neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [30]. Nadekspresja receptora VDR mająca miejsce podczas podaży wita- miną D, prowadzi do zahamowania produkcji β-amyloidu poprzez inhibicję transkrypcji białka APP w komórkach nerwowych. Białko wiążące witaminę D na drodze bezpośredniej interakcji hamuje agregację β-amyloidu, dzięki czemu tok- syczne oddziaływanie tej substancji na komórki nerwowe obniża się. Prowadzi to do zahamowania indukowalnej śmierci komórek hipokampu, przez co zmniejsza upośledzenie pamięci towa- rzyszące chorobie Alzheimera [31]. Aktywowany w obecności kalcytriolu receptor VDR indukuje, w obrębie bariery krew-mózg, ekspresję genu Mdr1A kodującego glikoproteinę-P, która redu- kuje poziom rozpuszczalnej i nierozpuszczalnej frakcji β-amyloidu poprzez udział w transporcie tych substancji przez barierę krew-mózg [32]. Kal- cytriol, indukując szlak zależny od receptora VDR poprzez wpływ na makrofagi, pobudza procesy fagocytozy β-amyloidu oraz hamuje, indukowaną przez rozpuszczalną frakcję β-amyloidu, trans- krypcję i sekrecję cytokin i chemokin, zmniej- szając stan zapalny. W obrębie komórek mózgo- wych organizmu dotkniętego chorobą Alzheimera oprócz akumulacji β-amyloidu, następuje rów- nież obniżenie metabolizmu glukozy. Witamina D w dawce 4000 j.m./dzień przez 6 miesięcy lub jed- norazowo 200 000 j.m. sprzyja homeostazie glukozy poprzez zwiększenie wrażliwości komórek

(5)

organizmu na insulinę. Obniżenie insulinoopor- ności zapobiega wewnątrzkomórkowemu groma- dzeniu się glukozy oraz usprawnia jej komórkowy metabolizm. Ważne jest, że utrzymanie home- ostazy glukozy odgrywa kluczową rolę w zmniej- szaniu procesów zapalnych w obrębie komórek nerwowych zarówno wśród osób dotkniętych chorobą Alzheimera, jak i osób cierpiących na cukrzycę typu II [33].

Do szybszego postępu choroby Alzheimera może przyczynić się również szereg nieprawidłowości związanych ze szlakiem biochemicznym organizmu. W wyniku uszkodzenia mitochondrialnej manganowej dysmutazy ponadtlenkowej (MnSOD), powstające w mitochondriach, w czasie stresu oksydacyjnego, reaktywne formy tlenu nie są neu- tralizowane. Powstałe nadtlenki wchodzą w reak- cję z tlenkiem azotu (NO) otrzymywanym w rów- noległej reakcji, której towarzyszą enzym syntaza tlenku azotu oraz będący jej aktywatorem – NF-κB.

Połączenie tlenku azotu z reaktywnymi formami tlenu prowadzi do utworzenia nadtlenoazotynu (ONOO-), który ulega dalszemu przekształceniu z utworzeniem dwutlenku azotu (NO₂). Jest on czynnikiem nitrującym reszty tyrozynowe białek w pozycji 3 z utworzeniem 3-nitrotyrozyny. Obec- ność grupy nitrowej stanowi zawadę przestrzenną uniemożliwiającą późniejszą fosforylację tyrozyny w pozycji 4, co skutkuje zmianą aktywności (akty- wacją bądź dezaktywacją) białek, które są klu- czowe dla funkcjonowania komórek nerwowych.

W organizmie, w obecności witaminy D, następuje zahamowanie powstawania i translokacji NF-κB do jądra komórkowego, co skutkuje wstrzymaniem kaskady reakcji stresu nitrozacyjnego i nitracji bia- łek [34]. Białko Tau obecne w komórkach nerwowych reguluje odległość między mikrotubulami, od których zależy średnica aksonu. Wzrost stop- nia fosforylacji białka Tau skutkuje utratą prawi- dłowej funkcjonalności białka, nabyciem zdolności do tworzenia toksycznych oligomerów, zaburze- niem transportu i zdolności do agregacji. Wymie- nione zjawiska korelują z nasileniem objawów choroby Alzheimera [35].

Niedobór witaminy D został skojarzony z licz- nymi stanami patologicznymi organizmu, m.in.

infekcjami, chorobami autoimmunologicznymi czy alergiami [36]. Rolą witaminy D w prawidło- wym funkcjonowaniu układu odpornościowego jest udział w utrzymaniu ciągłości bariery prze- ciwbakteryjnej organizmu, stymulacja procesów chemotaksji komórek odpornościowych, regula- cja stanów zapalnych oraz modulacja swoistej i nie- swoistej odpowiedzi immunologicznej organizmu.

Ze względu na różne miejsce uchwytu w komórce docelowej, można wyróżnić 2 mechanizmy oddziaływania witaminy D z receptorem VDR:

genomowy oraz niegenomowy. Pierwszy z nich ma miejsce, gdy po związaniu się z receptorem jądrowym (VDRn) tworzony jest kompleks receptor kalcytriol, który przenika do jądra, gdzie uzy- skuje zdolność do inicjowania transkrypcji genu CY24 oraz genów odpowiedzialnych za odporność przeciwbakteryjną organizmu [36, 37]. Mechanizm niegenomowy zachodzi, gdy po przyłączeniu kalcytriolu do receptora VDRm zlokalizowanego na terenie cytoplazmy, następuje utworzenie kom- pleksu, do którego w późniejszym etapie zostaje przyłączone białko kaweolina-1. Nowo powstały kompleks posiada zdolność oddziaływania na różne wewnątrzkomórkowe przekaźniki drugiego rzędu. Modulacja odpowiedniego mediatora prowadzi do wzrostu transkrypcji genów odpowiedzialnych za produkcję przeciwciał wirusowych, zahamowania indukowanej przez NF-κB transkrypcji prozapalnych interleukin, wspomagania syntezy enzymów odpowiedzialnych za aktywa- cję witaminy D do 1,25-dihydroksycholekalcy- ferolu [37].

Badanie oddziaływań genomowych i niegeno- mowych witaminy D na różne populacje komórek odpornościowych organizmu, takich jak: limfocyty T i B, monocyty czy komórki prezentujące anty- gen (makrofagi i komórki dendrytyczne), umożli- wiło poznanie kolejnego obszaru działań witaminy, jakim jest immunomodulacja. Utworzenie kom- pleksu VDRm – kaweolina-1 prowadzi do obni- żenia poziomu NF-κB w limfocytach, co skutkuje zahamowaniem syntezy interleukin, czynników antyapoptycznych oraz prozapalnych enzymów (COX 2), czego efektem jest zmniejszenie powsta- jącego stanu zapalnego [38]. Ponadto, utworzony kompleks wzmacnia wydzielanie interleukin, które ułatwiają rozwój limfocytów Th 2 supresorowych.

Efektem związania aktywnego metabolitu witaminy D jest ukierunkowanie działania organizmu polegające na hamowaniu aktywacji efektorowych limfocytów T i indukowaniu regulatorowych lim- focytów T. Dodatkowo przy udziale witaminy D następuje stymulacja komórek dendrytycznych, które bezpośrednio wpływają na rozwój limfo- cytów T. Immunomodulująca i neuroprotekcyjna aktywność witaminy D (osiągana przy odpowied- nio wysokich stężeniach witaminy D w osoczu) pozwala zaklasyfikować tę substancję jako poten- cjalny lek w terapii chorób neurodegeneracyjnych o podłożu immunologicznym. Wśród cho- rób układu nerwowego, w których nieprawidłowo funkcjonujący układ odpornościowy stanowi jeden z czynników etiologicznych jest stwardnienie rozsiane.

Stwardnienie rozsiane powstaje w wyniku nad- reaktywności układu odpornościowego, prowa- dzącego do przewlekłego stanu zapalnego w obrębie

(6)

układu nerwowego, czego wynikiem jest postępu- jąca demielinizacja oraz degeneracja komórek nerwowych mózgu i rdzenia kręgowego. Dotychczas wykazano wpływ witaminy D na szereg szlaków metabolicznych, które mogą odkrywać znaczącą rolę w terapii stwardnienia rozsianego. Witamina D stymuluje procesy różnicowania limfocytów T CD4⁺ w limfocyty T regulatorowe, zdolne do produkcji interleukiny 10, która hamuje wytwarza- nie cytokin prozapalnych, takich jak interferon-γ, IL-2, IL-3; jest inhibitorem osteopontyny, proza- palnej cytokiny stymulującej produkcję IL-12 przez makrofagi, interferonu- γ i TNF przez limfocyty T oraz hamującej produkcję IL-10 przez limfocyty T-regulatorowe. Niedobór witaminy D w okre- sie prenatalnym skutkuje zmianami w ekspresji genów wśród organizmów potomnych. Następuje zaburzenie syntezy białka wiążącego FK506, które zapobiega indukowaniu przez limfocyty T syntezy interleukin (IL-2, 3, 4, 5) i cytokin. Wykazano również zdolność witaminy D do bezpośredniej regulacji ekspresji genu HLA-DRB1*1501 deter- minującego podatność genową na stwardnienie rozsiane [39].

Podsumowanie

Potwierdzony w licznych badaniach i publikacjach naukowych wpływ witaminy D na procesy fizjologiczne, a przez to także na zapobiega- nie licznym chorobom, jest istotnym argumentem wskazującym na potrzebę edukacji pacjentów na temat jej regularnego przyjmowania. Bardzo duże znaczenie ma także sprawdzanie stężenia tej witaminy we krwi, co w przypadku niskiego poziomu można skorelować z potencjalnymi problemami zdrowotnymi. Z tego powodu istotne są akcje pro- filaktyczne prowadzone przez fachowy personel medyczny, w tym także przez farmaceutów w apte- kach ogólnodostępnych, dotyczące uświadamia- nia pacjentom ważnej roli witamy D i jej wpływu na nasze zdrowie.

Piśmiennictwo

1. Kumar BVS, Singh S, Verma R. Anticancer potential of dietary vita- min D and ascorbic acid: A review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;

57(12): 2623–2635. doi: 10.1080/10408398.2015.1064086.

2. Gaweł M, Potulska-Chromik A. Choroby neurodegeneracyjne:

choroba Alzheimera i Parkinsona. Borgis – Post Nauk Med. 2015;

28(7): 468–476. Dostępny w internecie: http://www.pnmedycz- nych.pl/wp-content/uploads/2015/07/pnm_2015_468-476.pdf.

Dostęp 1.03.2020.

3. Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vita- min D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotro- pic effects. Physiol Rev. 2016; 96(1): 365–408. doi: 10.1152/phy- srev.00014.2015.

4. Rusińska A, Płudowski P, Walczak P, Borszewska-kornacka MK, Bossowski A i wsp. Zasady suplementacji i leczenia witaminą D – nowelizacja 2018 r. Postępy neonatologii 2018; 24(1). Dostępny w internecie: http://mavipuro.pl/jourarch/PN2018001.pdf Dostęp 21.03.2020.

5. Cheung FSG, Lovicu FJ, Reichardt JKV. Current progress in using vitamin D and its analogs for cancer prevention and treatment.

Expert Rev Anticanc. 2012; 12(6): 811–837. doi: 10.1586/era.12.53.

6. Zeljic K, Supic G, Magic Z. New insights into vitamin D antican- cer properties: focus on miRNA modulation. Mol Genet Genomics.

2017; 292(3): 511–524. doi: 10.1007/s00438-017-1301-9.

7. Robsahm TE, Tretli S, Dahlback A, Moan J. Vitamin D3 from sunli- ght may improve the prognosis of breast-, colon- and prostate can- cer (Norway). Cancer Causes Control. 2004; 15(2): 149–158. doi:

10.1023/B:CACO.0000019494.34403.09.

8. Walters MR. Newly identified actions of the vitamin D endocrine system. Endocr Rev. 1992; 13(4): 719–764. doi: 10.1210/edrv-13- 4-719.

9. Kurylowicz A, Bednarczuk T, Nauman J. The influence of vitamin D deficiency on cancers and autoimmune diseases develop- ment. Endokrynol Pol. 2007; 58(2): 140–152. Dostępny w interne- cie: https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska /article/

view/25645/20467. Dostęp 1.03.2020.

10. Santra T, Roche S, Conlon N, O’Donovan N, Crown J i wsp. Identi- fication of potential new treatment response markers and thera- peutic targets using a Gaussian process-based method in lapatinib insensitive breast cancer models. PLOS One. 2017; 12(5): 24. doi:

10.1371/journal.pone.0177058.

11. Wierzbicka JM, Binek A, Ahrends T, Nowacka JD, Szydlowska A i wsp. Differential antitumor effects of vitamin D analogues on colorectal carcinoma in culture. Int J Oncol. 2015; 47(3): 1084–

1096. doi: 10.3892/ijo.2015.3088.

12. Duffy MJ, Murray A, Synnott NC, O’Donovan N, Crown J. Vita- min D analogues: Potential use in cancer treatment. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 112: 190–197. doi: 10.1016/j.critre- vonc.2017.02.015.

13. Fedirko V, Mandle HB, Zhu W. Vitamin D-Related Genes, Blood Vitamin D Levels and Colorectal Cancer Risk in Western Euro- pean Populations. Nutrients. 2019; 11(8): 1954. doi: 10.3390/

nu11081954.

14. Fang F, Kasperzyk JL, Shui I, Hendrickson W, Hollis BW i wsp.

Prediagnostic plasma vitamin D metabolites and mortality among patients with prostate cancer. PLOS One. 2011; 6(4): e18625. doi:

10.1371/journal.pone.0018625.

15. Flanagan L, Packman K, Juba B, O’Neill S, Tenniswood M, Welsh J. Efficacy of Vitamin D compounds to modulate estrogen receptor negative breast cancer growth and invasion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003; 84(2–3):181–192. doi: 10.1016/s0960-0760(03)00028-1.

16. Albertson DG, Ylstra B, Segraves R, Collins C, Dairkee SH i wsp.

Quantitative mapping of amplicon structure by array CGH identi- fies CYP24 as a candidate oncogene. Nat Genet. 2000; 25(2): 144–

146. doi: 10.1038/75985.

17. Pazdiora P, Svobodova S, Fuchsova R, Kucera R, Prazakova M i wsp.

Vitamin D in Colorectal, Breast, Prostate and Lung Cancer: A Pilot Study. Anticancer Res. 2011; 31(10): 3619–3621. Dostępny w inter- necie: http://ar.iiarjournals.org/content/31/10/3619.long. Dostęp 1.03.2020.

18. Slominski AT, Brozyna AA, Skobowiat C, Zmijewski MA, Kim TK i wsp. On the role of classical and novel forms of vitamin D in mela- noma progression and management. J Steroid Biochem Mol Biol.

2018; 177: 159–170. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.06.013.

19. Szekely E, Linden O, Peterson S, Jerkeman M. Season of diagno- sis is associated with overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma but not with Hodgkin’s lymphoma – A popu- lation-based Swedish Lymphoma Register study. Eur J Haemat.

2016; 97(4): 393-398. doi: 10.1111/ejh.12746.

20. Mohr SB, Gorham ED, Kim J, Hofflich H, Garland CF. Meta-analysis of Vitamin D Sufficiency for Improving Survival of Patients with Breast Cancer. Anticancer Res. 2014; 34(3): 1163–1166. Dostępny w internecie: http://ar.iiarjournals.org/content/34/3/1163.long.

Dostęp 1.03.2020.

21. Janbabai G, Shekarriz R, Hassanzadeh H, Aarabi M, Borhani SS.

A survey on the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D level and tumor characteristics in patients with breast cancer. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2016; 10(1): 30–36.

Dostępny w internecie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artic- les/PMC4818786/. Dostęp 1.03.2020.

22. Williams JD, Aggarwal A, Swami S, Krishnan AV, Ji LJ i wsp. Tumor Autonomous Effects of Vitamin D Deficiency Promote Breast Cancer Metastasis. Endocrinology. 2016; 157(4): 1341–1347. doi: 10.1210/

en.2015-2036.

23. Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, et al. 25(OH)D3 in patients with ova- rian cancer and its correlation with survival. Clin Biochem. 2012;

45(18): 1568–1572. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.110.

(7)

24. Zhang H, Wen XH, Zhang YG, Wei XL, Liu TY. Vitamin D Deficiency and Increased Risk of Bladder Carcinoma: A Meta-Analysis. Cell Physiol Biochem. 2015; 37(5):1686–1692. doi: 10.1159/000438534.

25. Jozwicki W, Brozyna AA, Siekiera J, Slominski AT. Expression of Vitamin D Receptor (VDR) Positively Correlates with Survival of Urothelial Bladder Cancer Patients. Int J Mol Sci. 2015; 16(10):

24369–24386. doi: 10.3390/ijms161024369.

26. Moukayed M, Grant WB. The roles of UVB and vitamin D in redu- cing risk of cancer incidence and mortality: A review of the epide- miology, clinical trials, and mechanisms. Rev Endocr Metab Dis.

2017; 18(2): 167–182. doi: 10.1007/s11154-017-9415-2.

27. Zhang Y, Fang F, Tang J, Jia L, Feng Y i wsp. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019; 12: 366: l4673. doi: 10.1136/bmj.l4673.

28. Caballero-Villarraso J, Jiménez-Jiménez MJ, Escribano BM, Agüera E, Santamaría A, Túnez I. Role of Vitamin D in Multiple Sclerosis and Other Neurodegenerative Processes: Bibliometric Analysis and Systematic Review. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2019; 18(6):

480–492. doi: 10.2174/1871527318666190703102330.

29. Grimm MOW, Lauer AA, Grösgen S, Thiel A, Lehmann J i wsp. Pro- filing of Alzheimer’s disease related genes in mild to moderate vita- min D hypovitaminosis. J Nutr Biochem. 2019; 67: 123–137. doi:

10.1016/j.jnutbio.2019.01.015.

30. Keeney JT, Butterfield DA. Vitamin D deficiency and Alzheimer disease: Common links. Neurobiol Dis. 2015; 84: 84–98. doi:

10.1016/j.nbd.2015.06.020.

31. Moon M, Song H, Hong HJ, Nam DW, Cha MY i wsp. Vitamin D-bin- ding protein interacts with Abeta and suppresses Abeta-mediated pathology. Cell Death Differ. 2013; 20(4): 630–638. doi: 10.1038/

cdd.2012.161.

32. Wei W, Bodles-Brakhop AM, Barger SW. A Role for P-Glycoprotein in Clearance of Alzheimer Amyloid β-Peptide from the Brain. Curr Alzheimer Res. 2016; 13(6): 615–620. doi: 10.2174/1567205013666 160314151012.

33. Chagas CEA, Borges MC, Martini LA, Rogero MM. Focus on Vita- min D, Inflammation and Type 2 Diabetes. Nutrients. 2012; 4(1):

52–67. doi: 10.3390/nu4010052.

34. Keeney JT, Forster S, Sultana R, Brewer LD, Latimer CS i wsp. Die- tary vitamin D deficiency in rats from middle to old age leads to elevated tyrosine nitration and proteomics changes in levels of key proteins in brain: implications for low vitamin D-dependent age- -related cognitive decline. Free Radic Biol Med. 2013; 65: 324–334.

doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.019.

35. Zempel H, Mandelkow E. Lost after translation: missorting of Tau protein and consequences for Alzheimer disease. Trends Neurosci.

2014; 37(12): 721–732. doi: 10.1016/j.tins.2014.08.004.

36. Trochoutsou AI, Kloukina V, Samitas K, Xanthou G. Vitamin-D in the Immune System: Genomic and Non-Genomic Actions. Mini Rev Med Chem. 2015; 15(11): 953–963. doi: 10.2174/138955751566615 0519110830.

37. Hii CS, Ferrante A. The Non-Genomic Actions of Vitamin D.

Nutrients. 2016; 8(3): 135. doi: 10.3390/nu8030135.

38. Wobke TK, Sorg BL, Steinhilber D. Vitamin D in inflammatory dise- ases. Front Physiol. 2014; 5: 244. doi: 10.3389/fphys.2014.00244.

39. Fernandes de Abreu DA, Eyles D, Feron F. Vitamin D, a neuro- -immunomodulator: implications for neurodegenerative and auto- immune diseases. Psychoneuroendocrinology. 2009; 34(1): 265–

277. doi: 10.1016/j.psyneuen.2009.05.023.