Advances in treatment of aggressive peripheral T-cell lymphomas

(1)

Praca poglądowa/Review

Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków z obwodowych komórek T

Advances in treatment of aggressive peripheral T-cell lymphomas

Anna Czy ż *

KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowPoznaniu,Kierownik:

prof.drhab.med.MieczysławKomarnicki,Poznań,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:11.03.2015

Słowakluczowe:

chłoniakizobwodowych komórekT

transplantacjaautologicznych komórekkrwiotwórczych

transplantacjaallogenicznych komórekkrwiotwórczych

brentuksymabvedotin

romidepsin

pralatreksat

alemtuzumab

Keywords:

PeripheralT-celllymphoma

Autologoushematopoieticstem celltransplantation

Allogeneichematopoieticstem celltransplantation

Brentuximavvedotin

Romidepsin

Pralatrexate

Alemtuzumab

abstract

PeripheralT-celllymphoma(PTCL)isrelativelyuncommondisorderrepresentingonly8–

15%ofall non-Hodgkinlymphomas. Thenodal typesofPTCL,whichincludePTCLnot otherwise speciﬁed, anaplastic large celllymphomas (ALCLs),and angioimmunoblastic T cell lymphoma, are a heterogenousgroup of diseases thatare challengingto treat.

AlthoughtheoutcomeofpatientswithPTCL,withtheexceptionofALK-positiveALCL,is worsethanthatofpatientswithBcelllymphomas,they aretreatedsimilarlywiththe CHOPorCHOP-likeregimens.Thebesttreatmentoptionforpatientswhorespondedto conventionalchemotherapyremainsundeﬁned.SeveralprospectivephaseIIstudiessup- port autologous hematopoietic stem cell transplantation as consolidation of ﬁrst res- ponsefor PTCL.Allogeneictransplantis usuallyreservedfor relapseddisease.In addi- tion,avarietyofnewdrugswereregisteredinrelapseddiseaseandarebeingstudiedin the upfront setting.This reviewsummarizes thestandard ofcare and new treatment optionsforthemostcommonaggressivePTCL.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpiku,ul.Szamarzewskiego84,61-569Poznań,Polska.

Adresemail:aczyz@onet.eu.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.016

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wstęp

Chłoniaki z obwodowychkomórek T(PTCL; peripheral T cell lymphoma) to względnie rzadko występujące nowotwory układu chłonnego, które stanowiązaledwie 8–15% chłonia- ków nieziarniczych rozpoznawanych w Europie Zachodniej ikrajachAmerykiPółnocnej[1,2].Wciąguostatnichdwóch dekadzaobserwowanojednakwzrostzapadalnościnaPTCL, szybszynawetniżnachłoniakizkomórekB[1].Najczęstsze postacie agresywnych PTCL o pierwotnej lokalizacji w wę- złach chłonnych i/lub innych narządach, które stanowią tematniniejszegoopracowania, toPTCL bliżejnieokreślony (NOS; not otherwise speciﬁed), chłoniak anaplastyczny zdużychkomórek(ALCL;anaplasticlargecelllymphoma)oraz chłoniakangioimmunoblastyczny(AITCL;angioimmunoblastic T-cell lymphoma) [2]. Rzadziej rozpoznawany jest chłoniak wątrobowo-śledzionowy z komórek T, pozawęzłowy chło- niakzkomórekNK/Ttyp nosowyoraz chłoniakz komórek T związany z enteropatią. Zarówno rozpoznanie, jak i leczenie PTCL może nastręczać wiele trudności, mimo pew- nych postępów, które dokonały się w tej dziedzinie w ostatniej dekadzie. Rokowanie w większości podtypów PTCL jest niepomyślne, ponieważ mediana przeżycia chorych wynosi zaledwie 2–3 lata, a pięcioletnie przeżycie całkowite(OS;overallsurvival) nieprzekracza30%[3].Wyją- tekstanowiALCLzekspresjąkinazychłoniakaanaplastycz- nego(ALK;anaplasticlymphomakinase),ponieważpięcioletnie OSosiąga 60–70% chorych leczonychkonwencjonalną poli- chemioterapią [4]. Za standardowe leczenie pierwszej linii chorych na PTCL uznawana jest chemioterapia oparta na schemacie CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkry- styna, prednizon),mimoże uzyskiwane wynikileczenia są znaczniegorszeniżwchłoniakachagresywnychzkomórek B [5, 6]. Nie ustalono dotychczas optymalnego sposobu konsolidacji odpowiedzina konwencjonalnąchemioterapię.

Wynikikilkuprospektywnychbadań,jakikilkunasturetros- pektywnychanalizwskazują,żetransplantacjaautologicz- nych komórek krwiotwórczych (autoHSCT; autologous hae- matopoietic stem cell transplantation) poprzedzona wysoko- dawkową chemioterapią lub radiochemioterapią wywiera korzystnywpływnaprzeżyciecałkowiteiwolneodprogre- sji choroby (PFS; progression free survial) chorych z od- powiedziąna chemioterapiępierwszej linii [7, 8]. Niestety uokoło20–30%chorychopornośćnaleczeniepierwszejlinii lub wczesna progresja choroby uniemożliwia przeprowadzenie zaplanowanej procedury autoHSCT, a u kolejnych 20–40% chorych dochodzi do nawrotu choroby po transplantacji.Podejmowanesąpróbymodyﬁkacjichemioterapii CHOP, jak również zastosowania immunochemioterapii wceluuzyskaniadłuższejodpowiedzinaleczeniepierwszej linii.Ponieważwznowystanowiągłównąprzyczynęniepo- wodzenia autoHSCT, analizowane są również wyniki transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych (alloHSCT) przeprowadzonej już w pierwszej remisji choroby u wybranej grupy chorych ze szczególnie wysokim ryzykiemnawrotuchoroby[2,9].Wleczeniupostaciopor- nychinawrotowychPTCLstosowanesąprogramypoliche- mioterapiiratunkowych, aw ramach badańklinicznychII iIIIfazyprzeciwciałamonoklonalneanty-CD30iany-CD52,

inhibitorydeacetylazyhistonowej,inhibitorykinazyAurora inoweantymetabolity.

Leczenie pierwszej linii

Wyniki chemioterapii CHOP stosowanej w pierwszej linii leczenia chorych na inne niż ALCL ALK+ podtypy PTCL są gorsze od wynikówuzyskiwanych uchorych naagresywne chłoniaki z komórek B, co potwierdzonojuż ponad dekadę temu [5]. W dobie immunochemioterapii ta różnica w wynikach leczenia została ponowniepotwierdzona przez autorówjapońskich,którzyretrospektywnieporównaliodpo- wiedźnachemioterapięCHOPu46chorychnawęzłowePTCL zodpowiedziąnaCHOPwskojarzeniuzrytuksymabemu48 chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B [6].

WynikiuzyskaneuchorychnaPTCLbyłyznamienniegorsze, co wyrażało się zarówno niższym odsetkiem całkowitych odpowiedzi(39%vs67%,p<0,008),jakikrótszymtrzyletnim przeżyciemcałkowitym(26%vs50%,p=0,005).Poszukiwane sąsposobymodyﬁkacjiterapiipierwszejlinii,któreumożliwi- łyby uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi i dłuższego czasu do progresji u chorych na PTCL. Niemiecka grupa badawcza Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome (DSHNHL)wlatach1993–2007leczyła343chorych naPTCLkonwencjonalnąchemioterapiąCHOPlubchemiote- rapią CHOP w skojarzeniu z etopozydem. Leczenie było prowadzone w ramach ośmiuróżnychbadańII lub IIIfazy.

Przeprowadzona przez badaczyanaliza kohortowawyników leczenia wykazała, że rozszerzenie chemioterapii CHOP o etopozyd przynosi poprawę przeżycia całkowitego i wol- nego od niepożądanych zdarzeń (EFS; event free survival) chorych na ALCL ALK+ [3]. W przypadku pozostałych pod- typówPTCLkorzystnyefektCHOEPobserwowanyjestjedynie uchorychponiżej60.rokużyciaiograniczasiędowydłuże- nia EFS bez znamiennego wpływu na OS. Dotychczasowe próby zastąpieniachemioterapii CHOP/CHOEPintensywniej- szymi programami chemioterapii, takimi jak hyperCVAD, VIP-rABVD,ESHAPlubschematamiopartyminagemcytabinie nieprzyniosłypoprawyprzeżyciachorychznoworozpozna- nymi PTCL [10]. Wysiłki badawcze skupiają się zatem na próbachskojarzenia CHOPznowymi lekami lubzastosowa- niuleczeniapodtrzymującegoremisjępouzyskaniuodpowie- dzinaleczeniepierwszejlinii.Ponieważuponad40%chorych na PTCL stwierdza sięekspresję antygenuCD52 na komór- kach chłoniaka[11], jednym z kierunkówbadań jestwyko- rzystanie w terapii alemtuzumabu (Campath). Skojarzenie chemioterapii CHOPz alemtuzumabem(CHOP-C)umożliwia uzyskanieodpowiedziu60–75%chorych,zktórychwiększość osiąga remisję całkowitąchoroby [12,13]. Niestety toksycz- nośćimmunochemioterapiiCHOP-Cjestznacząca,cowyraża sięprzede wszystkim wysokim odsetkiem ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowychigrzybiczych.Wprospektywnym, wieloośrodkowymbadaniu włoskimu24chorych leczonych CHOP-C odsetek reaktywacji infekcji CMV wyniósł 9%, a ciężkich zakażeń4stopnia wgWHO17% [13]. Wbadanej grupie stwierdzono tak poważne powikłania, jak zapalenie mózgu spowodowane wirusem JC, inwazyjną aspergilozę, zapaleniepłucoetiologiiPneumocytsisjiroveciorazposocznicę gronkowcową. W niemieckim badaniu II fazy w leczeniu

(3)

pierwszej lub drugiej linii PTCL alemtuzumab skojarzono z chemioterapią złożoną z ﬂudarabiny, cyklofosfamidu ideksametazonu (FCD-C) [14]. Wyniki badaniawskazują jednak,żeimmunochemioterapiaFCD-Cwiążesięzjeszczebar- dziejnasilonątoksycznościąniż CHOP-C. Ciężką neutropenię rozwinęło95%chorych,u32%stwierdzonoreaktywacjęinfekcji CMV,a6z27chorychzmarłozpowodupowikłańzwiązanych zleczeniem.Nadziejęnapoprawęodległychwynikówleczenia wiąże się obecnie z zastosowaniem alemtuzumabu w konsolidacji odpowiedzi na chemioterapię CHOP lub CHOEP.

W badaniu II fazy prowadzonym przez DSHNHL porównano przeżycie41chorychleczonychCHOPlubCHOEPi29chorych, uktórychstosowano alemtuzumab po uzyskaniuodpowiedzi naCHO(E)P[15].Wgrupieleczonejalemtuzumabemtrzyletnie EFSiOSwyniosłoodpowiednio42%i75%,natomiastwgrupie, wktórejniestosowanoimmunoterapii–32%i62%.Odpowiedź dotyczącąskutecznościi bezpieczeństwa immunochemioterapii CHOP-C mogą przynieść wyniki toczących się aktualnie badańIIIfazy(badaniaACT-1iACT-2).

Wbadaniach I iII fazy podjęto także próbę skojarzenia chemioterapii CHOP z bortezomibem, którego aktywność wcześniejwykazano w nawrotowychpostaciachPTCL.Naj- większe dotychczas badanie II fazy objęło 46 chorych, z których 65% uzyskało odpowiedź całkowitą na leczenie, a kolejnych 11% odpowiedź częściową [16]. Niestety mimo wysokiego odsetka odpowiedzi na bortezomib skojarzony zCHOPtrzyletnieprzeżyciecałkowitewyniosło47%,awięc nie odbiegało od wyników uzyskiwanych za pomocą kon- wencjonalnejchemioterapiiCHOP.

Nadziejęnapoprawęjakościiczasutrwaniaodpowiedzi na leczenie pierwszej linii można wiązać z toczącymi się aktualniebadaniami II iIII fazydotyczącymi skuteczności skojarzeniachemioterapiiCHOPznowymilekami(alemtuzumab, romidepsin, brentuksymab vedotin) oraz zastoso- waniemichwleczeniupodtrzymującymremisję(pralatreksat, alemtuzumab) u chorych na nowo rozpoznane PTCL [10]

Transplantacja komórek krwiotwórczych w konsolidacji pierwszej remisji

OcenaskutecznościautoHSCTwkonsolidacjipierwszejremisji PTCLopiera się na wynikachkilku prospektywnychbadań II fazyilicznychbadańretrospektywnych.Niestetyinterpretacja wynikówretrospektywnychbadańjestczęstotrudnazuwagi na heterogenność analizowanych grup chorych i ich małą liczebność[7,8].Wwiększościprospektywnychbadańchorzy naagresywnePTCLinneniżALCLALK+kwaliﬁkowanibylido wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej autoHSCT po uzyskaniu całkowitej (complete response; CR) lub częściowej odpowiedzi(partialresponse;PR)nakonwencjonalnąchemiote- rapięCHOP lub CHOEP [17–19]. Największe liczebnie badanie grupynordyckiej objęło 160 chorych naPTCL inne niż ALCL ALK+(PTCL-NOS,AILTorazALCLALK-)leczonychwpierwszej linii 6 cyklami CHOEP (z pominięciem etopozydu u chorych powyżej60.rż.)[19].WprzypadkuuzyskaniaCRlubPRchorzy kwaliﬁkowani byli do autoHSCT poprzedzonej wysokodaw- kowąchemioterapiąwgprogramuBEAM.ProceduręautoHSCT udało się zrealizować u 71% chorych. Pięcioletnie przeżycie

całkowite i wolne od choroby w całej 160 osobowej grupie chorych wyniosło odpowiednio51% i 44%. Najlepsze wyniki uzyskano wgrupiechorychnaALCLALK-,w którejOSiPFS wyniosłyodpowiednio70%i61%.Winnychpodobniezaplano- wanych badaniach II fazy 3–5-letnie OS osiągnęło 34–52%

chorych. Dla prognozowania wyników autoHSCT stosuje się zarówno Międzynarodowy Wskaźnik Prognostycznego (IPI) opracowany dla DLBCL, jak i Wskaźnik Prognostyczny dla ChłoniakówzObwodowychLimfocytówT(PIT)skonstruowany przez Gallaminiego i wsp. dla chorych na PTCL-NOS [20].

Wydaje się, że PIT, którego wartość zależna jest od wieku i stanu sprawności chorego oraz aktywności dehydrogenazy mleczanowejizajęciaszpiku,pozwalanalepszeprzewidywa- nie przeżycia po autoHSCT niż IPI. Takie wnioski wynikały zprospektywnychbadańgrupyniemieckiejihiszpańskiej[17, 18]. Wyższą wartość prognostyczną wskaźnika PIT niż IPI wprzewidywaniuodległychwynikówautoHSCTuchorychna PTCLpotwierdziłyrównieżwynikipolskiegowieloośrodkowego retrospektywnego badania[21].Przeżyciechorychz wartością PITpowyżej2nieprzekraczało30%wcytowanychbadaniach.

Poza wysokim IPI iPITdo innych niekorzystnychczynników prognostycznych najczęściej identyﬁkowanych w badaniach prospektywnychiretrospektywnychnależybrakCRbezpośred- nio przed transplantacją,zajęcie szpiku jakopojedynczy nie- zależnyczynnik rokowniczy oraz, w ostatnio publikowanych pracach, również wynikbadania PET wykonanegopo zakoń- czeniu lub po 4 cyklach leczenia [10]. Podsumowując, autoHSCT jest obecnie powszechnie stosowana u chorych w dobrym stanie sprawności ogólnej, którzy uzyskali odpo- wiedźnaleczeniepierwszejlinii.Należyjednakpodkreślić,że dotychczas nie opublikowano wyników żadnego randomizo- wanegobadania,którewykazałobyprzewagętakiegopostępo- wanianadchemioterapiąkonwencjonalną.

Rola alloHSCTw konsolidacjipierwszejremisjiPTCL nie jest udokumentowana wynikami badań prospektywnych.

Obserwacjedotyczącewynikówtakiejstrategiizastosowanej u wybranych chorych z grup wysokiego ryzyka pochodzą jedynie z retrospektywnych badań [9, 22–24]. Przeżycie po alloHSCT chorych w pierwszej remisji jest lepsze niż chorych leczonych alloHSCT z powodu nawrotu choroby lub opornościchorobynachemioterapię.

Miejsce transplantacji komórek krwiotwórczych w konsolidacji pierwszejremisjichorobypotwierdzaniedawnoopu- blikowanebadanieIIfazy,wktórymCorradiniiwsp.porównali wyniki autoHSCT, alloHSCT i immunochemioterapii CHOP-C u86chorychznoworopoznanymPTCL[25].Chorzyw wieku poniżej60latkwaliﬁkowanibylidoalloHSCTlub,jeżelidawca komórek krwiotwórczych nie był dostępny, do autoHSCT.

Czteroletnie przeżycie całkowite w grupie chorych w wieku poniżej 60 lat poddanych autoHSCT lub alloHSCT wyniosło 49%,aw grupiechorychpowyżej 60latleczonychwyłącznie CHOP-C jedynie 31%,pomimopodobnego wysokiego odsetka odpowiedzinaimmunochemioterapięwobugrupach[25].

Leczenie postaci opornych na chemioterapię i nawrotowych

Powszechnie przyjętastrategialeczeniachorychnaPTCLze wznową lub opornością naleczenie pierwszejlinii zakłada

(4)

zastosowanie chemioterapii ratunkowej, a następnie po uzyskaniu odpowiedzi przeprowadzenie alloHSCT lub autoHSCT.Wcodziennejpraktyce chorzyleczeni sązwykle programamichemioterapiiratunkowychstosowanymiwchło- niakachagresywnychzkomórekB,takimijakDHAP,ESHAP, MINE, ICE lub EPOCH. W ostatnich latach w badaniach klinicznychstosowanych jest jednak szereg nowych leków.

Zadowalającewynikiuzyskiwanesąpozastosowaniugemcy- tabiny w monoterapii [26] lub w skojarzeniu z oksyplatyną ideksametazonem[27].Podobnieskutecznośćbendamustyny wyrażającasięwysokimodsetkiemodpowiedzinalekzostała udokumentowana w badaniu II fazy [28]. Niestety czas do progresji po leczeniu był krótki, a w przebiegu leczenia obserwowanociężkiecytopenieiinfekcje.

Najważniejszy postęp w leczeniu opornych i na- wrotowychPCTL,jakidokonałsięwostatnichlatach,wiąże się z zastosowaniem leków ukierunkowanych na leczenie nowotworówz komórekT (Tab. I). Skuteczność brentuksy- mabu vedotin, przeciwciała monoklonalnego anty-CD30 związanego z inhibitorem mikrotubul aurystatyną, badana jestprzede wszystkimw ALCLs, którychcharakterystyczną cechąjest wysoka ekspresja antygenu CD30. W badaniu II fazy przeprowadzonym w grupie 58 chorych na ALCL ze wznowąchorobypoprzynajmniejjednejliniiterapiiuzyska- no aż 86%odpowiedzi na leczenie,których mediana czasu trwaniawyniosła12,6miesiąca.Głównymipoważnymidzia- łaniami niepożądanymi leku obserwowanymi w badaniu byłaneutropenia,małopłytkowośćipolineuropatiaczuciowa [29].Brentuksymabvedotinstosowanybyłrównieżwinnych niż ALCL chłoniakach z obwodowych komórek T. Wyniki badania II fazy opublikowane przez Horwitz SM i wsp.

wskazująnaklinicznieznamienną,choćgorsząniżwALCL skuteczność przeciwciała anty-CD30 w PTCL-NOS i AITL (Tab. I) [30]. Inne leki, których aktywność w postaciach

opornych i nawrotowych PTCL udokumentowano w badaniach II fazy to denileukin diftitoks [31], pralatreksat [32], romidepsin[33]orazalisertib[34](Tab.I).

U chorych bez istotnych chorób współistniejących i w dobrym staniesprawności ogólnejpouzyskaniu odpowiedzi na leczenieratunkowe rozważa sięzwykleprzepro- wadzeniealloHSCT.Strategiataopierasięwgłównejmierze na wynikach retrospektywnych badań, które wskazują, że alloHSCTmożezapewnićtrzyletniePFSu30–60%chorychze wznowąlubchemioopornościąPTCL[7,22–24,35].Najlepsze wynikiuzyskiwane są wAITL.TrzyletnieOS osiąga 65–80%

chorych na ten podtyp PTCL. Najczęściej przygotowanie (,,kondycjonowanie’’) do alloHSCT oparte jest na progra- mach niemieloablacyjnych lub o zredukowanej intensyw- ności, choć umłodszychchorych bywarównież stosowane kondycjonowanie mieloablacyjne. Raportowana śmiertel- ność niezwiązana z nawrotem choroby (NRM; non relapse mortality) wynosi 6–39% w zależnościodsposobu przygoto- wania do alloHSCT, wieku i liczebności grupyobjętej ana- lizą. W niemal wszystkich badaniach najważniejszym nie- zależnymczynnikiemprognostycznympozostajewrażliwość choroby na chemioterapię przed alloHSCT. W przypadku wznowy lub oporności na leczenie pierwszej linii z za- chowaną wrażliwością na chemioterapię ratunkową stosowana bywa również autoHSCT. Porównanie wyników alloHSCTiautoHSCTjestniestetytrudnez uwaginaliczne ograniczenia wynikające z retrospektywnego charakteru badań.Wydajesię,żeodległewynikialloHSCTsąlepszeniż autoHSCT. Opinii tej nie potwierdzają jednak niedawno opublikowanewynikidużej,retrospektywnejanalizyamery- kańskiego rejestru Center for International Blood and Marrow Transplant Research[36].Raportowaneprzezautorówtrzylet- nie OSchorych poddanychautoHSCT ialloHSCTz powodu oporności lub nawrotu PTCL wyniosło odpowiednio 59%

TabelaI–WynikibadańIIfazydotycząceskutecznościwybranychlekówuchorychnapostacieopornenachemioterapięi nawrotowechłoniakówzobwodowychkomórekT

TableI–TheresultsofphaseIIstudiesontheeffectivenessofselecteddrugsinrelapsedorrefractoryperipheralT-celllymphomas

Lek Mechanizmdziałania/grupaleków Liczbachorych ORR CR DOR(mediana)

Brentuksymabvedotin[28] Przeciwciałoanty-CD30związane zinhibitoremmikrotubul

58(ALCL) 86% 57% 13miesięcy

Brentuksymabvedotin[29] 34

(PTCL-NOSiAITL)

41% 24% 8miesięcy

Pralatreksat[31] Analogkwasufoliowego 111 29% 11% 10miesięcy

Romidepsin[32] Inhibitordeacetylazyhistonowej 130 25% 15% 17miesięcy

Alisertib[33] InhibitorkinazyAurora 48 50% 25% mediananie

zostałaosiągnięta wbadaniu Denileukindiftitoks[30] Interleukina2związana

ztoksynąbłoniczą

27 48% 23% 6miesięcy

Bendamustyna[27] Lekalkilującyianalogpuryn 60 50% 28% 3,5miesiąca

Gemcytabina[25]

(badanieretrospektywne)

Antymetabolitpyrymidynowy 20 55% 30% niepodano

wpublikacji ORR;overallresponserate–odpowiedźogółem

CR;completeresponse–odpowiedźcałkowita DOR;durationofresponse–czastrwaniaodpowiedzi

ALCL;anaplasticlargecelllyphoma–chłoniakanaplastycznyzdużychkomórek

PTCL-NOS;peripheralT-celllymphomanototherwisespeciﬁed–chłoniakzobwodowychkomórekTbliżejnieokreślony AITL;angioimmunoblasticT-celllymphoma–chłoniakangioimmunoblastyczny

(5)

i47%,aNRMpotrzechlatachodpowiednio6%i34%.Należy jednakpokreślić,żemedianaliczbywcześniejszychchemio- terapii, wartość PITprzed transplantacją oraz odsetek cho- rychz zajęciemszpikuwchwilirozpoznaniabyłyznamien- nie wyższe w grupie chorych poddanych alloHSCT. Stąd autorzywpodsumowaniustwierdzająjedynie,żeautoHSCT może być rozważana jako alternatywnado alloHSCTopcja terapeutyczna, zwłaszcza u chorych ze wznową ALCL, u których raportowane w badaniu wyniki autoHSCT były znamiennielepszeniżalloHSCT.

Podsumowanie

Wynikikonwencjonalnejchemioterapii CHOPuchorych na PTCL o pierwotnej lokalizacji w węzłach chłonnych i/lub innych narządach nie są zadowalające. Rozszerzenie pro- gramu CHOP o etopozyd wydaje się poprawiać efekty leczeniachorych poniżej60roku życia.Nadziejęnapostęp wterapiiPTCL wiążesięzpróbamiskojarzeniachemiotera- pii CHOP z nowymi lekami, których aktywność wykazano wcześniej w postaciach opornych i nawrotowych PTCL.

Wkonsolidacji odpowiedzi naterapiępierwszej liniistoso- wana jest autoHSCT, za wyjątkiem ALCL ALK+, w którym konwencjonalnachemioterapia zapewniazadowalającewy- niki. AlloHSCT znajduje miejsce przede wszystkim w leczeniu postaci opornych i nawrotowych PTCL. Wyniki alloHSCT podobnie jak autoHSCT uwarunkowane są w głównej mierze odpowiedzią na leczenie ratunkowe.

WpostaciachnawrotowychichemioopornychPTCLbadania II fazy potwierdziły skuteczność nowych leków, takich jak brentuksymab vedotin (w ALCL), romidepsini pralatreksat.

Można oczekiwać, że skojarzenie tych leków z kon- wencjonalną chemioterapią przyniesie dalszą poprawę wynikówleczeniachorychnaPTCL.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] AbouyabisAN,ShenoyPJ,LechowiczMJ,FlowersCR.

IncidenceandoutcomesoftheperipheralT-celllymphoma subtypesintheUnitedStates.LeukLymphoma

2008;49:2099–2107.

[2] VoseJ,ArmitageJ,WeisenburgerD.International

peripheralT-cellandnaturalkiller/T-celllymphomastudy:

pathologyﬁndingsandclinicaloutcomes.JClinOncol 2008;26:4124–4130.

[3] SchmitzN,TrumperL,ZiepertM,etal.Treatmentand prognosisofmatureT-cellandNK-celllymphoma:an analysisofpatientswithT-celllymphomatreatedin studiesoftheGermanHigh-GradeNon-Hodgkin LymphomaStudyGroup.Blood2010;116:3418–3425.

[4] GascoyneRD,AounP,WuD,etal.Prognosticsigniﬁcanceof anaplasticlymphomakinase(ALK)proteinexpressionin adultswithanaplasticlargecelllymphoma.Blood 1999;93:3913–3921.

[5] ChengAL,ChenYC,WangCH,etal.Directcomparisonsof peripheralT-celllymphomawithdiffuseB-celllymphoma ofcomparablehistologicalgrades–shouldperipheralT-cell lymphomabeconsideredseparately?JClinOncol 1989;7:725–731.

[6] AkagiT,TakahashiN,YamaguchiK,etal.Comparisonof long-termclinicaloutcomesofCHOPchemotherapy betweenJapanesepatientswithnodalperipheralT-cell lymphomasandthosewithdiffuselargeB-celllymphoma inthestudygroupoftheTohokuHematologyForum.JClin ExpHematop2011;51:29–35.

[7] HosingC,ChamplinRE.Stem-celltransplantationinT-cell non-Hodgkin'slymphomas.AnnOncol2011;22(7):1471–

1477.

[8] GkotzamanidouM,PapadimitriouCA.PeripheralT-cell lymphoma:theroleofhematopoieticstemcell transplantation.CritRevOncolHematol2014;89:

248–261.

[9] GoldbergJD,ChouJF,HorwitzS,etal.Long-termsurvivalin patientswithperipheralT-cellnon-Hodgkinlymphomas afterallogeneichematopoieticstemcelltransplant.Leuk Lymphoma2012;53:1124–1129.

[10] MoskowitzAJ,LunningMA,HorwitzSM,HowI.treatthe peripheralT-celllymphomas.Blood2014;123:2636–2644.

[11] PiccalugaPP,AgostinelliC,RighiS,ZinzaniPL,PileriSA.

ExpressionofCD52inperipheralT-celllymphoma.

Haematologica2007;92:566–567.

[12] Kluin-NelemansHC,vanMarwijkKooyM,LugtenburgPJ, etal.Intensiﬁedalemtuzumab-CHOPtherapyforperipheral T-celllymphoma.AnnOncol2011;22:1595–1600.

[13] GallaminiA,ZajaF,PattiC,etal.Alemtuzumab(Campath- 1H)andCHOPchemotherapyasﬁrst-linetreatmentof peripheralT-celllymphoma:resultsofaGITIL(Gruppo ItalianoTerapieInnovativeneiLinfomi)prospective multicentertrial.Blood2007;110:2316–2323.

[14] WeidmannE,HessG,ChowKU,etal.AphaseIIstudyof alemtuzumab,ﬂudarabine,cyclophosphamide,and doxorubicin(Campath-FCD)inperipheralT-cell lymphomas.LeukLymphoma2010;51:447–455.

[15] BinderC,ZiepertM,PfreundschuhM,etal.CHO(E)P-14 followedbyalemtuzumabconsolidationinuntreated peripheralTcelllymphomas:ﬁnalanalysisofa prospectivephaseIItrial.AnnHematol2013;92:

1521–1528.

[16] KimSJ,YoonDH,KangHJ,etal.Bortezomibincombination withCHOPasﬁrst-linetreatmentforpatientswithstageIII/

IVperipheralT-celllymphomas:amulticentre,single-arm, phase2trial.EurJCancer2012;48:3223–3231.

[17] RodriguezJ,CondeE,GutierrezA,etal.Frontline autologousstemcelltransplantationinhigh-risk

peripheralT-celllymphoma:aprospectivestudyfromThe Gel-TamoStudyGroup.EurJHaematol2007;79:32–38.

[18] ReimerP,RudigerT,GeissingerE,etal.Autologousstem- celltransplantationasﬁrst-linetherapyinperipheralT-cell lymphomas:resultsofaprospectivemulticenterstudy.J ClinOncol2009;27:106–113.

(6)

[19] d'AmoreF,RelanderT,LauritzsenGF,etal.Up-front autologousstem-celltransplantationinperipheralT-cell lymphoma:NLG-T-01.JClinOncol2012;30:3093–3099.

[20] GallaminiA,StelitanoC,CalviR,etal.PeripheralT-cell lymphomaunspeciﬁed(PTCL-U):anewprognosticmodel fromaretrospectivemulticentricclinicalstudy.Blood 2004;103:2474–2479.

[21] CzyzA,Romejko-JarosinskaJ,HelbigG,etal.Autologous stemcelltransplantationasconsolidationtherapyfor patientswithperipheralTcelllymphomainﬁrstremission:

long-termoutcomeandriskfactorsanalysis.AnnHematol 2013;92:925–933.

[22] KyriakouC,CanalsC,FinkeJ,etal.Allogeneicstemcell transplantationisabletoinducelong-termremissionsin angioimmunoblasticT-celllymphoma:aretrospective studyfromthelymphomaworkingpartyoftheEuropean groupforbloodandmarrowtransplantation.JClinOncol 2009;27:3951–3958.

[23] DelioukinaM,ZainJ,PalmerJM,TsaiN,ThomasS,Forman S.Reduced-intensityallogeneichematopoieticcell transplantationusingﬂudarabine-melphalanconditioning fortreatmentofmatureT-celllymphomas.BoneMarrow Transplant2012;47:65–72.

[24] KanakryJA,KasamonYL,GockeCD,etal.Outcomesofrelated donorHLA-identicalorHLA-haploidenticalallogeneicbloodor marrowtransplantationforperipheralTcelllymphoma.Biol BloodMarrowTransplant2013;19:602–606.

[25] CorradiniP,VitoloU,RambaldiA,etal.Intensiﬁedchemo- immunotherapywithorwithoutstemcelltransplantation innewlydiagnosedpatientswithperipheralT-cell lymphoma.Leukemia2014;28:1885–1891.

[26] ZinzaniPL,VenturiniF,StefoniV,etal.Gemcitabineas singleagentinpretreatedT-celllymphomapatients:

evaluationofthelong-termoutcome.AnnOncol 2010;21:860–863.

[27] YaoYY,TangY,ZhuQ,etal.Gemcitabine,oxaliplatinand dexamethasoneassalvagetreatmentforelderlypatients

withrefractoryandrelapsedperipheralT-celllymphoma.

LeukLymphoma2013;54:1194–1200.

[28] DamajG,GressinR,BouabdallahK,etal.Resultsfroma prospective,open-label,phaseIItrialofbendamustinein refractoryorrelapsedT-celllymphomas:theBENTLYtrial.J ClinOncol2013;31:104–110.

[29] ProB,AdvaniR,BriceP,etal.Brentuximabvedotin(SGN-35) inpatientswithrelapsedorrefractorysystemicanaplastic large-celllymphoma:resultsofaphaseIIstudy.JClin Oncol2012;30:2190–2196.

[30] HorwitzSM,AdvaniRH,BartlettNL,etal.Objective responsesinrelapsedT-celllymphomaswithsingle-agent brentuximabvedotin.Blood2014;123:3095–3100.

[31] DangNH,FayadL,McLaughlinP,etal.PhaseIItrialofthe combinationofdenileukindiftitoxandrituximabfor relapsed/refractoryB-cellnon-Hodgkinlymphoma.BrJ Haematol2007;138:502–505.

[32] O'ConnorOA,ProB,Pinter-BrownL,etal.Pralatrexatein patientswithrelapsedorrefractoryperipheralT-cell lymphoma:resultsfromthepivotalPROPELstudy.JClin Oncol2011;29:1182–1189.

[33] CoifﬁerB,ProB,PrinceHM,etal.Resultsfromapivotal, open-label,phaseIIstudyofromidepsininrelapsedor refractoryperipheralT-celllymphomaafterpriorsystemic therapy.JClinOncol2012;30:631–636.

[34] JonathanW,FriedbergJW,MahadevanD,etal.PhaseII StudyofAlisertib,aSelectiveAuroraAKinaseInhibitor,in RelapsedandRefractoryAggressiveB-andT-CellNon- HodgkinLymphoma.JClinOncol2014;32:44–50.

[35] LeGouillS,MilpiedN,BuzynA,etal.Graft-versus- lymphomaeffectforaggressiveT-celllymphomasin adults:astudybytheSocieteFrancaisedeGreffede MoelleetdeTherapieCellulaire.JClinOncol2008;26:

2264–2271.

[36] SmithSM,BurnsLJ,vanBesienK,etal.Hematopoieticcell transplantationforsystemicmatureT-cellnon-Hodgkin lymphoma.JClinOncol2013;31:3100–3109.