Aggressive peripheral T-cell lymphoma

(1)

Praca poglądowa/Review

Agresywne chłoniaki z obwodowych limfocytów T

Aggressive peripheral T-cell lymphoma

Tomasz Wróbel *

Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku UM we Wrocławiu, Kierownik: prof. dr hab.

KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

ChłoniakiT-komórkowe(T-celllymphomas;TCL) stanowiąok.

10–15% wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Największą zapadalnośćnatenrodzajnowotworuodnotowujesięwAzji.

Ponadpołowaspośródchłoniakówzobwodowychlimfocytów T rozpoznawanych w naszej szerokości geograﬁcznej to chłoniak z obwodowych limfocytów T nieokreślony oraz chłoniakianaplastyczne.WedługklasyﬁkacjiWHO,dzieląsię one na wywodzące się z prekursorowych komórek T, np.

chłoniaklimfoblastycznyT,oraznapochodzącesięzdojrza- łych limfocytów T określane jako chłoniaki z obwodowych limfocytówT(peripheralT-celllymphomas;PTCL).Przedmiotem niniejszego opracowania są agresywne PTCL: chłoniak

anaplastyczny z dużych komórek (ALCL), chłoniak angioim- munoblastyczny,PTCL-NOS, pozawęzłowy chłoniakzkomó- rek NK/T typ nosowy, chłoniak wątrobowo-śledzionowy zkomórekT,chłoniakzkomórekTzwiązanyzenteropatią.

HistologicznerozpoznanierozrostówT-komórkowychjest trudniejszeniżchłoniakówB-komórkowych.Właściwadiag- noza chłoniaka T-komórkowego wymaga doświadczonego histopatologa. Mimo stosowania immunofenotypowania, zgodnośćhistopatologówwrozpoznawaniuPTCLwahasięod 97% dlachłoniakaanaplastycznego ALK(+),poprzez75%dla PTCL-NOSijedynie72%dlachłoniakawątrobowo-śledziono- wego[1,2].

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:02.07.2013 Dostępneonline:24.07.2013

Słowakluczowe:

chłoniakizobwodowych limfocytówT

leczenie

brentuximabvedotin

romidepsin

Keywords:

PeripheralT-celllymphoma

Therapy

Brentuximabvedotin

Romidepsin

abstract

PeripheralT-celllymphomas (PTCL)area heterogeneousgroupofrelativelyrarelymp- hoid malignancies. In Europe they account for approximately 15% of all lymphomas.

ResultsoftreatmentofaggressivePTCLarepooranddiffersigniﬁcantlyfromwhathas been achieved in recentyears in the treatment of B-cell lymphomas. Currently, only patients withanaplastic large celllymphoma ALK (+)have morethan 50%chance of long-termsurvival.CHOPprotocolshouldnotbeconsideredastandardofcare,however, intheabsenceofalternatives itisusedinclinical practice.Consolidation therapywith autologoushaematopoieticstemcelltransplantation(ASCT)improvesresponserate.This review summarizes treatment options for most common aggressive PTCL: anaplastic largecelllymphoma,angioimmunoblasticlymphoma,peripheralT-celllymphomaNOS, NK/T-celllymphoma,enteropathyassociatedlymphomaandhepatosplenicT-celllymphoma.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUM,ul.Pasteura4,50-367Wrocław,Polska.

Tel.:+48717842754.

Adresemail:tomasz.wrobel@umed.wroc.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.028

(2)

Woceniezaawansowaniaklinicznegoużywasięklasyﬁka- cjiAnnArbor.UchorychzPTCL(zawyjątkiemALCL)częściej niżwprzypadkachDLBCLchorobęrozpoznajesięwstadiach zaawansowanychIIIlubIV.Badaniadodatkoweorazdiagnos- tykaobrazowastosowanewoceniezaawansowaniaPTCLnie różnią się od tych używanych w chłoniakach B-komórko- wych.Rolapozytronowejemisyjnejtomograﬁi(PET)wocenie zaawansowania PTCL pozostaje przedmiotem kontrowersji.

ZwykleSUVmax(StandarizedUptakeValue)wPTCLjestniższy niż w agresywnych chłoniakach B-komórkowych, ponadto wychwyt 17-FDG (deoksyglukoza znakowana izotopem ¹⁸F) możebyćniskiwlokalizacjachpozawęzłowych[3].

Czynniki prognostyczne

Najczęściejstosowanywpraktyceklinicznejjestmiędzyna- rodowy wskaźnik prognostyczny (International Prognostic Index; IPI) opracowany dla chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL). Podobnie jak w DLBCL, różnicuje on dobrzeposzczególnegrupyrokowniczechorychnachłoniaki T-komórkowe. Jednak przeżycie w poszczególnych podgru- pachuchorychnaPTCLjestniższeniżwDLBCL.W2004r.

Gallaminiiwsp.zaproponowalimodelprognostycznyokreś- lonyjakoPTCLprognosticindex (PIT).Wmodelutym,podobnie jak w IPI, potwierdzono rokownicze znaczenie takich parametrów, jak wiek, stan sprawności oraz aktywność dehydrogenazy mleczanowej, natomiast w odróżnieniu od IPI zajęcie szpiku miało większą siłę prognostyczną niż zaawansowanestadium i liczbalokalizacjipozawęzłowych.

ModyﬁkacjąwskaźnikaPITjestmodelprognostycznymPIT, w którym zamiast zajęcia szpiku bierze się pod uwagę wskaźnikproliferacjiKi-6780%[3,4].

Leczenie

Podobnie jak w innych chłoniakach agresywnych, w terapii PTCLstosujesiępolichemioterapię,np.CHOP.Wyniki leczenia sągorszeniż wchłoniakach B-komórkowych,a 5-letnie przeżycia wahają się 25–45% [5]. Podejmowane są próby modyﬁkacjichemioterapiiCHOPpoprzezzwiększaniedawek leków,dodanieetopozydulubgemcytabinyorazwykorzysta- nie megachemioterapii wspomaganej ASCT w konsolidacji.

U wielu pacjentów dochodzi jednak do progresji choroby przedwdrożeniemprocedurytransplantacyjnej.Nowympre- paratemwykazującymaktywnośćwchłoniakachT-komórko- wych jest pralatreksat, który w postaciach nawrotowych/

opornych pozwala na uzyskanie niemal 30% odpowiedzi klinicznych. Dużenadziejewiążesięz zastosowaniemprze- ciwciał monoklonalnych anty-CD30 (brentuximab vedotin) orazinhibitorówdeacetylazyhistonowej.

Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (anaplastic large cell lymphoma; ALCL)

Jest chłoniakiem T-komórkowym, który stanowi ok. 3%

wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Według klasyﬁkacji

WHO, chłoniaki anaplastyczne z dużych komórek: ALK(+) i ALK(-), stanowią odrębne jednostki patomorfologiczne [1].

W obrazie morfologicznym obserwuje się naciek złożony z dużych komórek o obﬁtej cytoplazmie i pleomorﬁcznym jądrze, często w kształcie podkowy. Cechą różnicującą jest obecność translokacji t(2;5)(p23;q35) powodującafuzjęgenu ALK(anaplastic lymphomakinase)igenunukleofozminy NPM z ekspresją białka ALK. Często wymaga różnicowania z innymi chłoniakami CD30+, szczególnie z chłoniakiem Hodgkina.

60–85% przypadków to chłoniaki anaplastyczne ALK(+) rozpoznawanegłównieumłodychmężczyzn(medianawieku 34 lata). Chłoniaki anaplastyczne ALK(-) dotyczą prze- ważniestarszychpacjentów(medianawieku 58lat).Choro- ba zwykle przebiega z zajęciem węzłów chłonnych, choć może dojśćdonaciekówpozawęzłowych. Odsetek5-letnich przeżyć w chłoniaku ALK(+) sięga 70%. Wyniki leczenia są gorsze w przypadkach ALK ujemnych (5-letnie przeżycie 49%),comożebyćzwiązanezestarszymwiekiemchorych.

UosóbdorosłychwterapiiALCLnajczęściejsąstosowane programychemioterapiianalogicznejakwagresywnychchło- niakachB-komórkowych:CHOP,HyperCVAD,EPOCH.Według badaczy niemieckich, u chorych poniżej 60. rż. z ALCL, ale takżezPTCLNOSiangioimmunoblastycznymobserwujesię korzystny efektskojarzeniaCHOP z etopozydem.U chorych powyżej 60. rż. CHOP-21 pozostaje niesatysfakcjonującym standardempostępowania[2,6,7].Leczeniepostacinawroto- wych i opornych chłoniaka anaplastycznego jest trudne.

Jednym z nielicznych leków wykazujących aktywność w takich sytuacjach jest pralatreksat, który pozwala na uzyskanie odpowiedzi u 35% chorych [8]. U młodszych pacjentówpodejmowanesąpróbyallotransplantacji.

Antygen CD30 należy do rodziny receptorów czynnika martwicy guza (TNF), a jego funkcja nie jest do końca poznana.Uważasię,żebierzeonudziałwaktywacjiczynnika jądrowegokB(NFkB).EkspresjaantygenuCD30jestniskana zdrowychkomórkachipojawiasięzwyklenaaktywowanych przezinfekcjęwirusowąlimfocytachBiT,natomiastjestona bardzo wysoka na komórkach nowotworowych ALCL. Stąd teżantygenCD30stanowidobryceldlaprzeciwciałmonoklo- nalnych.Brentuximabvedotin(Adcetris,SGN-35)jestobiecu- jącym przeciwciałem chimerowym antyCD30, powiązanym kowalencyjniezinhibitoremmikrotubuliauristatynąEjedno- metylowaną, stosowanym w leczeniu HL i chłoniaków T- komórkowych CD30(+). Mechanizm przeciwnowotworowego działaniabrentuximabuniejestdokońcapoznany.Przeciw- ciałopozwiązaniuzkomórkąCD30(+)ulegainternalizacji,co prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego. Następnie zaśniewielkieilościauristatynyprzedostająsiędomikrośro- dowiska i wywierają efekt cytotoksyczny na okoliczne komórki. Skuteczność brentuximabu zarówno w postaciach nawrotowych/opornych chłoniakaHodgkina, jak iALCL, zo- stała potwierdzona w dwóch badaniach II fazy. W badaniu dotyczącymchłoniakaanaplastycznegolekpodanou58cho- rych z nawrotową/oporna postaciąchoroby. Medianawieku chorych to 52 lata (14–76), a mediana poprzednich linii leczenia wynosiła 2lata.Większośćchorych(72%) stanowili pacjenciALK(-).Ogólnyodsetekodpowiedzipobrentuximabie wynosił86%, aCR 57%. Medianaczasutrwania odpowiedzi

(3)

wynosiła 12,6 miesiąca, nie osiągnięto natomiast mediany całkowitego przeżycia. Co istotne, możliwe jest także ponowne zastosowanie terapii u chorych, którzy uzyskali dobryefektpobrentuximabie[9].

Najistotniejsze działania niepożądane brentuximabu to neuropatia i cytopenia. Neuropatię obwodową, prawdopo- dobnie związaną z działaniem auristatyny, obserwowano uok. 30%chorych.Ponadto pojawiły siępojedyncze donie- sieniaozgonachw przebiegupostępującejwieloogniskowej encefalopatiizwiązanej z reaktywacją wirusaJC u chorych otrzymującychbrentuximab.Byłytoosoby,uktórychstoso- wano kilka wcześniejszych linii chemioterapii. Podejmo- wanesątakżepróbystosowaniategolekuwinnychnowot- worowychCD30(+),m.in.wchłoniakachskórnychczy chło- niakachzkomórekNK.

Crizotinib –inhibitorkinazy tyrozynowejALK byłstoso- wanyw nawrocieALCL ALK(+)u dwóchpacjentów.W obu przypadkachpreparattenstosowanywmonoterapiipozwo- liłnauzyskanieCR[10].

Wieluekspertówjestzdania,żechorzyzALCLwysokiego ryzyka (IPI2, ALKujemny),pouzyskaniu przynajmniejPR poleczeniuIlinii,powinnibyćpoddanikonsolidacjizASCT.

Ponadto ASCT orazalloSCT u chorych młodszych stanowią opcjeterapeutycznąwnawrotowychpostaciachchoroby [11, 12].

Należy także wspomnieć o niedawno opisanej postaci chłoniaka anaplastycznego u kobiet z wszczepionym implantempiersi.Wtakiej sytuacjiniezbędnymelementem leczeniajestusunięcieimplantu[13].

ChłoniakangioimmunoblastycznyzkomórekTnależydo najczęstszych PTCL rozpoznawanych w Europie. Występuje zwykleupacjentówstarszych(medianawieku65lat),choro- bie często towarzyszą objawy systemowe. Stadium III/IV wchwili diagnozystwierdza u80–90%chorych[2]. Leczenie oparte naprotokole CHOP pozwalana uzyskanie 5-letniego przeżycia u 32% pacjentów. Ze względu na współistniejące zakażenieEBVpodejmowanesąpróbyzastosowania rituksi- mabu w zestawie R-CHOP, jednak bez wyraźnych korzyści klinicznych[14].Obecniepowszechnieprzyjętympostępowa- niem w terapii chłoniaka angioimmunoblastycznego jest chemioterapia CHOP, a następnie konsolidacja remisji za pomocą ASCT. U chorych poddanych ASCT w pierwszej remisji4-letniczaswolnyodprogresjiwynosi56%,uchorych w chemiowrażliwym nawrocie 30%, natomiast w przypad- kachopornychjedynie23%.Upacjentówstarszychniekwali- ﬁkującychsiędopolichemioterapiimożna stosować cyklos- porynęlubprednizonwmonoterapii.

Allotransplantacjapozostajeopcjąu młodszych chorych nawrotowych/opornych[15]. Opisywanesą także przypadki skutecznego leczenia postaci nawrotowych za pomocą cyklosporyny, bevacizumabu oraz lenalidomidu. Ostatnio opublikowano wyniki badania BENTLY z zastosowaniem bendamustyny w terapii 60 chorych z nawrotową/oporną postaciąPTCL(główniechłoniakaangioimmunoblastycznego oraz PTCL NOS). U niemal wszystkich pacjentów choroba miałacharakterrozsiany.Ogólnyodsetekodpowiedziwyno- sił 50%, w tym całkowitych remisji 28%. Czas trwania odpowiedziwynosił3,5miesiąca[3,6,16].

Chłoniak z obwodowych limfocytów

T nieokreślony ( peripheral T-cell lymphoma not otherwise speciﬁed; PTCL NOS)

Stanowi ok. 5–7% wszystkich chłoniaków i niemal połowę chłoniaków T-komórkowych. Występuje częściej u męż- czyznpowyżej60.rż.Chorobazwykleprzebiega zzajęciem obwodowych węzłówchłonnychijestrozpoznawanaw za- awansowanych stadiach.Donajczęstszychlokalizacji poza- węzłowych należą skóra i przewód pokarmowy.W postaci rozsianejdochodzidonaciekówwątroby,śledzionyiszpiku.

W obrazie klinicznym stwierdza się naciek złożony ze średnich lub dużych komórek limfoidalnych z fenotypem CD4+/CD8-ibrakiemekspresjiCD7iCD5[2].

Podobnie jakwinnychchłoniakach agresywnych, leczenie oparte jest na chemioterapii CHOP. Intensywne proto- koły, np. ACVBP czy hyperCVAD lub zestawy zawierające gemcytabinę, nie wykazują istotnej przewagi nad CHOP.

Według niektórych autorów, dodanie etopozydu do CHOP poprawia wyniki chemioterapii. Podejmowane są także próby kojarzenia CHOP z innymi cząsteczkami, takimi jak bortezomib, alemtuzumab, denileukin diftitoks (białko fuzyjne składające się z rekombinowanej interleukiny 2 i toksyny błonicznej). Megachemioterapia wspomagana ASCT jest zwykle stosowana jako konsolidacja remisji uchorychwysokiegoryzyka.PonadtoASCTialloSCTpozos- tają opcją terapeutyczną w postaciach nawrotowych/opornych[2,6,7,11,12].

U chorychw nawrociestosowane sąinhibitorydeacety- lazyhistonowej(romidepsin)ipralatreksat.WbadaniuPRO- PEL(Pralatrexate inPatientswithRelapsedorRefractoryPeriphe- ralT-CellLymphoma)u111chorych(wwiększościPTCLNOS) z nawrotową/opornąpostaciąchoroby,pośrednio3liniach leczeniaogólnyodsetekodpowiedzi pozastosowaniuprala- treksatu wynosił 29% w tym 11% całkowitych remisji z medianą czasu odpowiedzi 10,1 miesiąca [8]. Natomiast romidepsinw podobnejpopulacji45pacjentówpozwoliłna uzyskanie odpowiedzi u 38% chorych z medianą czasu trwaniaodpowiedzi8,9miesiąca[17].

Pozawęzlowy chłoniak z komórek NK/T typ nosowy

Jest rzadkim chłoniakiem wywodzącym się głównie z komórekNK,choćniektóreprzypadkimogąmiećfenotyp cytotoksycznych limfocytów T. Choroba jest związana z zakażeniem EBV. Zmiany zwykle są zlokalizowane wjamienosowej,zatokachnosowychinosogardle.Chłoniak tenmożejednakwystępowaćtakżewinnychlokalizacjach, takichjakskóra,tkankimiękkie,przewódpokarmowy,jądra.

W przeciwieństwie do innych chłoniaków agresywnych leczenie postacizlokalizowanych w tym podtypie powinno być oparte na radioterapii. Zwykle stosuje się także adju- wantową chemioterapię, jakkolwiek skuteczność takiego postępowania nie została udowodniona. Leczenie cytosta- tyczne bywa stosowane jednocześnie z naświetlaniami lub

(4)

po ich zakończeniu.U chorych z IPI 0/1 5-letnie przeżycie wynosi53%, natomiastrokowanie w postaciachrozsianych jestwybitnie niekorzystne,gdyż w przypadkach IPI4/5nie uzyskujesięprzeżyć 5-letnich.Ostatniopojawiłosiędonie- sienieoskutecznościprotokołu SMILE(dexametazon,meto- treksat, ifosfamid, L-asparaginaza i etopozyd), który u 38 chorychz rozsianą, nawrotowąbądźopornąpostaciąpoza- węzłowego chłoniaka z komórek NK/T typu nosowego pozwoliłna uzyskanie45% całkowitych remisjii 55%rocz- nego przeżycia. Protokół ten wydaje się zatem najlepszą obecnie metodą leczenia postaci rozsianych, ale powinien być także brany pod uwagę jako chemioterapia adjuwan- towawpostaciachzlokalizowanych[3,6,18].

Chłoniak z komórek T związany z enteropatią (enteropathy associated T-cell lymphoma)

Jestagresywnymnowotworemzwiązanymczęstozchorobą trzewną.Chorobazwykledotyczyosóbw 6.dekadzie życia, a dojej najczęstszych objawów zalicza sięuporczywe bóle brzucha, anoreksję i zmęczenie. Powikłaniem może być perforacja jelit. Rokowanie jest niekorzystne, nawet uchorych z niskim IPIcałkowite przeżycie5-letnie wynosi 29%. U chorych w dobrym stanie biologicznym obiecujące wyniki uzyskano, stosując intensywną polichemioterapię zawierającąifosfamid,winkrystynę,etopozydimetotreksat zkonsolidacjąASCT[2,3,6,19].

Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z komórek T

NowotwórnależydoPTCLowybitnieniekorzystnymrokowa- niu,wktórymnieobserwujesięprzeżyć5-letnich.Występuje onumłodychmężczyzn,arozpoznanie jesttrudnez uwagi na niejednoznaczny obraz kliniczny. Choroba przebiega zgorączką,hepatosplenomegaliąicytopeniąbezlimfadeno- patii.LeczenieCHOPzkonsolidacjąASCTprzeważnieniedaje trwałych odpowiedzi.Istniejąpojedynczedoniesieniaosku- tecznościalemtuzumabuskojarzonegoz kladrybiną, pentos- tatynyorazallotransplantacjiszpiku[2,6].

Wyniki leczenia agresywnych PTCL są niezadowalające i znacznie odbiegają od osiągnięć, jakich dokonano w ostatnich latach w terapii chłoniaków B-komórkowych.

Obecnie jedynie chorzy na ALCL ALK(+) mają ponad 50%

szansna wyleczenie.ProtokółCHOP z pewnościąnie może być uznany za standard leczenia, jakkolwiek wobec braku alternatywy jeststosowanyw praktyce klinicznej. Leczenie konsolidująceASCTpoprawiajakośćodpowiedzi.Dużenad- zieję napoprawę tychniekorzystnych danych budzą nowe leki,takiejakprzeciwciałoantyCD30:brentuximabvedotin, inhibitory deacetylazy histonowej: romidepsin, belinostat, inhibitorkinazyAurora:alisertiborazznanezeskuteczności w leczeniu innych nowotworów układu krwiotwórczego bortezomib,lenalidomid,dasatinib[20,21].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SwerdlowSH.WHOClassiﬁcationofTumoursof

HaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon:International AgencyforResearchonCancer.;2008.

[2] VoseJ,ArmitageJ,WeisemburgerD,etal.International peripheralT-cellnaturalkiller/T-celllymphomastudy:

pathologyﬁndingsandclinicaloutcome.JClinOncol 2008;26:4124–4139.

[3] DreylingM,ThieblemontC,GallaminiA,etal.ESMO Consensusconferences:guidelinesonmalignant lymphoma.part2:marginalzonelymphoma,mantlecell lymphoma,peripheralT-celllymphoma.AnnOncol 2013;24:857–877.

[4] GallaminiA,StelitanoC,CalviR,etal.PeripheralT-cell lymphomaunspeciﬁed(TCL-U):anewprognosticmodel fromaretrospectivemulticentricclinicalstudy.Blood 2004;103:2474–2479.

[5] AbouyabisAN,ShenoyPJ,FlowersJ,LechowiczMJ.

Responseandsurvivalratesinpatientswithperipheral T-celllymphomatreatedwithanthracyclines-based regimens:acomprehensivemeta-analysis.Blood2007;110.

Abstract3452.

[6] FossF,ZinzaniPL,VoseJM,etal.PeripheralT-cell lymphoma.Blood2011;117:6756–6767.

[7] SchmitzN,TrümperL,ZiepertM,etal.Treatmentand prognosisofmatureT-cellandNK-celllymphoma:an analysisofpatientswithT-celllymphomatreatedin studiesoftheGermanHigh-GradeNon-Hodgkin LymphomaStudyGroup.Blood2010;116:3418–3425.

[8] O'ConnorOA,ProB,Pinter-BrownL,etal.Pralatrexatein PatientsWithRelapsedorRefractoryPeripheralT-Cell Lymphoma:ResultsFromthePivotalPROPELStudy.JClin Oncol2011;29:1182–1189.

[9] ProB,AdvaniR,BriceP,etal.Brentuximabvedotin(SGN-35) inpatientswithrelapsedorrefractorysystemicanaplastic large-celllymphoma:resultsofaphaseIIstudy.JClinOncol 2012;30:2190–2196.

[10] Gambacorti-PasseriniC,MessaC,PoglianiEM.Crizotinibin AnaplasticLarge-CellLymphoma.NEnglJMed

2011;364:775–776.

[11] CzyżA,Romejko-JarosinskaJ,HelbigG,etal.Autologous stemcelltransplantationasconsolidationtherapyfor patientswithperipheralTcelllymphomainﬁrstremission:

long-termoutcomeandriskfactorsanalysis.AnnHematol 2013;92:925–933.

[12] d'AmoreF,RelanderT,LauritzsenGF,etal.Up-Front autologousstem-celltransplantationinperipheralT-cell lymphoma:NLG-T-01.JClinOncol2012;30:3093–3099.

[13] deJongD,VasmelWL,deBoerJP,etal.Anaplasticlarge-cell lymphomainwomenwithbreastimplants.JAMA 2008;300:2030–2035.

(5)

[14] Delfau-LarueMH,deLevalL,JolyB,etal.Targeting intratumoralBcellswithrituximabinadditionto CHOPinangioimmunoblasticT-celllymphoma.A clinicobiologicalstudyoftheGELA.Haematologica 2012;97:1594–1602.

[15] KyriakouC,CanalsC,FinkeJ,etal.Allogeneicstemcell transplantationisabletoinducelong-termremissionsin angioimmunoblasticT-celllymphoma:aretrospective studyfromthelymphomaworkingpartyoftheEuropean groupforbloodandmarrowtransplantation.JClinOncol 2009;27:3951–3958.

[16] DamajG,GressinR,BouabdallahK,etal.Resultsfroma prospective,open-label,phaseIItrialofbendamustinein refractoryorrelapsedT-celllymphomas:theBENTLYtrial.J ClinOncol2013;31:104–110.

[17] PiekarzRL,FryeR,PrinceHS,etal.Phase2trialof romidepsininpatientswithperipheralT-celllymphoma.

Blood2011;117:5827–5834.

[18] YamaguchiM,KwongYL,KimWS,etal.PhaseIIStudyof SMILEChemotherapyforNewlyDiagnosedStageIV, Relapsed,orRefractoryExtranodalNaturalKiller(NK)/T- CellLymphoma,NasalType:TheNK-CellTumorStudy GroupStudy.JClinOncol2011;29:4410–4416.

[19] SieniawskiM,AngamuthuN,BoydK,etal.Evaluationof enteropathy-associatedT-celllymphomacomparing standardtherapieswithanovelregimenincluding autologousstemcelltransplantation.Blood2010;115:

3664–3670.

[20] DueckG,ChuaN,PrasadA,etal.Interimreportofaphase2 clinicaltrialoflenalidomideforT-cellnon-Hodgkin lymphoma.Cancer2010;116:4541–4548.

[21] QiW,SpierC,LiuX,AgarwalA,etal.Alisertib(MLN8237)an investigationalagentsuppressesAuroraAandBactivity, inhibitsproliferation,promotesendo-reduplicationand inducesapoptosisinT-NHLcelllinessupportingits importanceinPTCLtreatment.LeukRes2013;37:434–439.