Infectious complications in myeloproliferative neoplasms in targeted therapy era

(1)

Praca poglądowa/Review

Powikłania infekcyjne w nowotworach

mieloproliferacyjnych w dobie terapii celowanych

Infectious complications in myeloproliferative neoplasms in targeted therapy era

Krzysztof Lewandowski *

KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowPoznaniu

Nowotwory mieloproliferacyjne Philadelphia-ujemne

Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) są choro- bami klonalnymi komórki macierzystej szpiku. Ich różno- rodność fenotypowa jest wynikiem obecności w różnej konﬁguracji zaburzeń w szlakach przekazywania sygnału komórkowego. Na aktualnym etapie wiedzy wiadomo, że w dużej części przypadków zaburzenia te są rezultatem

wystąpieniamutacjiw obrębiegenówkodującychstrukturę kinaz tyrozynowych oraz cząsteczek powiązanych z nimi czynnościowo.

Inhibitory JAK2 a częstość infekcji u chorych na nowotwory mieloproliferacyjne (MPN)

KinazytyrozynoweJanus(JAK)uczestnicząwprocesieprze- kazywania sygnału komórkowegopośredniczonego poprzez actahaematologicapolonica 46(2015) 138–141

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:28.02.2015

Słowakluczowe:

inhibitorykinaztyrozynowych

nowotworymieloproliferacyjne

powikłaniainfekcyjne

Keywords:

Tyrosinekinaseinhibitors

Myeloproliferativeneoplasms

Infectiouscomplications

abstract

Introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKI) to therapy of myeloproliferative neoplasms (MPN) improved prognosis in this group of patients. Progress was especially notedinthetherapyofpatientswithchronicmyeloid leukemia(CML)andPhiladelphia negativeMPN, especiallymyeloﬁbrosis andpolycythaemia vera. SpeciﬁcTKI (imatinib, nilotinib, dasatinibin a caseof chronicmyeloid leukemia andruxolitinib in a caseof Philadelphia negative MPN) inhibits BCR-ABL thyrosine kinase and Janus kinase type 1and2,respectively.Theirusageisrelatedwithnon-hematologicandhematologicside effects occurrence. Moreover, TKI administration is also leading to the impairmentof immunesystem function, whichmaypredisposetoinfectious complication.Their inc- reasedfrequencyhasbeenrecentlynotedincurrentlyperformedclinicaltrials.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowPoznaniu, ul.Szamarzewskiego84,Poznań,Polska.Tel.:+48618549345.

Adresemail:krzysztof.lewandowski@skpp.edu.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.008

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

receptory dla cytokin oraz czynników wzrostu. Należy pamiętać, że część z nich ma strukturę jednołańcuchową (np.dla EPO,PRL, GH,G-CSF),ainne wielołańcuchową(np.

dla IL-3, IL-5, GM-CSF). Typy receptorów oraz cytokiny opowinowactwiedookreślonegorodzajureceptoraszczegó- łowoomówionopoprzednio[1].

U znacznej części chorych na MPN można wykazać obecność mutacji genu JAK2 (mutacje punktowe, insercje lub delecje) prowadzących do konstytutywnej aktywacji kinazyJanusowej2wwynikuzahamowaniaprocesuautoin- hibicji enzymu. Dotychczas zidentyﬁkowano kilkadziesiąt mutacjigenuJAK2(egzony12–15),którychobecnośćprowa- dzi do podobnych zmian funkcji kinazy Janusowej 2. Naj- częstsząznichjestmutacjaV617Fzlokalizowanawegzonie 12genuJAK2.

Odkryciezwiązkupomiędzyobecnościąmutacjiwobrębie genuJAK2arozwojemMPNstałosięprzesłankądopodjęcia prac zmierzających do opracowania małocząsteczkowych inhibitorów JAK2 [2, 3]. Pierwszymi z nich były substancje współzawodniczącezsubstratamikinazyomiejscewiązania wobrębiedomenykatalitycznejJAK2.Następnie,niezależnej ocenie poddano substancje o budowie zbliżonej do ATP – analogipyridonów orazpyrimidyny.Dużaczęśćinhibitorów JAK2tozwiązkiwspółzawodniczącezATPomiejscewiązania w obrębie domeny kinazowej: TG101348 (TargeGen), INCB018424 (ruxolitinib, Incyte), CYT387 (Cytopia), CEP-701 (lestautinib,Cephalon),XL019(Exelixis),SB1518(S*Bio,według licencji Onyx jako ONX0803) oraz AZD1480 (Astrazeneca).

Najwięcej doświadczeń klinicznych dotyczy zastosowania ruxolitinibu (Jakavi®, INC424), doustnego inhibitora kinazy JAK1orazJAK2wprzypadkudwóchnowotworówmielopro- liferacyjnych–mieloﬁbrozyorazczerwienicyprawdziwej.

Efektdziałania inhibicyjnegoruxolitynibunie jestspecy- ﬁcznydlazmutowanejkinazyJAK2.Lekw podobnysposób hamuje aktywność kinaz JAK1 i JAK2 typu dzikiego. Jego stosowanie prowadzi także do zahamowania aktywności szeregu innych kinaz [4], a podanie powoduje zakłócenie przewodzenia sygnału komórkowego via szlak JAK-STAT, kinazę białkową aktywowaną mitogenem (MAPK), regulo- waną zewnątrzkomórkowo kinazę 1/2 (MAPK-ERK1/2) oraz kinazę fosfoinozytolową-3 AKT (PI3K-AKT) [5]. Wszystkie wymienione szlaki i kinazy uczestniczą w aktywowaniu procesutranskrypcjigenówdlaszeregucytokinniezbędnych dla indukcji odpowiedzi immunologicznej. Ich nieprawi- dłowaekspresjaprowadzitakżedozakłóceniafunkcjikomó- rek dendrytycznych [6]. Obserwacje te stały się przyczyn- kiem do podjęcia badań dotyczących charakteru zaburzeń immunologicznych oraz występowania infekcji u chorych naMPNleczonychinhibitoremJAK2.

WbadaniuComfortIIoceniającymskutecznośćibezpie- czeństwostosowaniaruxolitinibuwporównaniuznajlepszą dostępnąterapią(BAT)uchorychnamieloﬁbrozęwykazano, że częstość powikłań infekcyjnych (infekcje górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego oraz dróg moczo- wych) jest wyższa w grupie chorych leczonych ruxolitynibem niż w grupie osób otrzymujących BAT. Ponadto, u 2 chorych (1,4%) leczonych ruxolitynibem doszło do rozwojugruźlicy[7].

Także w badaniu 3 fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania doustnego inhibitora kinazy

JAK 1 oraz JAK 2 – ruxolitynibu w porównaniu z terapią standardową u chorych na czerwienicę prawdziwą z nie- adekwatnąodpowiedziąlub nieakceptowalną toksycznością hydroksykarbamidu odnotowanozwiększoną(6%uchorych leczonych ruxolitynibem oraz 0% u osób leczonychterapią standardową) częstość infekcji wirusem herpes zoster (HZV)[8].

Przewlekła białaczka szpikowa

PBSz jest chorobą mieloproliferacyjną zmienionej komórki hematopoetycznej. Pierwsze doniesienie dotycząceobecno- ści nieprawidłowego chromosomu (chromosom Philadel- phia)wkariotypiechorychnaPBSzukazałosięw1960roku.

Późniejwykazano,żezmianatajestrezultatemzrównoważo- nej translokacji pomiędzy chromosomami 9 i 22 pary – t(9;22), prowadzącej do powstania genu fuzji BCR-ABL kodującegokinazętyrozynowąBCR-ABL.Obecnośćgenufuzji BCR-ABLprowadzidostałejkonstytutywnejaktywacjikinazy w komórkach dotkniętych defektem. Chromosom Philadel- phia u chorych naPBSz obecny jest we wszystkich liniach komórek hematopoetycznych(erytroblastach,granulocytach, monocytach, megakariocytach, komórkach prekursorowych liniiTiB).Skutkiemkonstytutywnejaktywacjikinazytyrozy- nowej BCR-ABL w komórkach hematopoetycznych jest zakłócenie procesówadhezji komórkowej, aktywacja i/lub zaburzoneprzekazywaniesygnałówﬁzjologicznychwwielu szlakach komórkowych, zahamowanie apoptozy oraz indukcjaprocesówdegradacjiproteosomalnejwielukluczo- wychbiałekhematopoezy.Konstytutywnaaktywacjakina- zy tyrozynowej BCR-ABL prowadzi także do zakłócenia funkcji szlaku sygnałowego Ras,kinazy białkowej aktywo- wanej przez miogeny (MAPK), szlaku kinaza Janus (JAK)–

przewodnik sygnałów i aktywator transkrypcji (STAT) oraz kinazy fosfoinozytolowej 3 (PI3K). Stała komórkowa ekspresja kinazy BCR-ABL prowadzi także do wzrostu komórkowegostężeniaMdm2wwynikuupośledzeniapro- teosomalnej degradacji Mdm2. Zależny od stałej wysokiej ekspresji kinazy tyrozynowej BCR-ABL wzrost ekspresji Mdm2 jest jednym z czynników odpowiedzialnych za niestabilność genomową komórek z t(9;22) i zakłócenie procesówichapoptozy.

WprowadzeniedoleczeniaPBSzinhibitorówkinazytyrozy- nowej(IKT),zarównoIgeneracji(IM,imatinib)jakiIIgeneracji (NILO, nilotynibiDAZA,dazatynib),całkowiciezrewolucjoni- zowało podejście terapeutyczne dotej choroby. Mechanizm działaniaIMiNILOpoleganazahamowaniuautofosforylacji kinazy BCR-ABL1 i fosforylacji substratów. Prowadzi to do wygaszenia proliferacji komórek oraz indukcji procesów ich apoptozy. Spektrum działania hamującego wymienionych IKT obejmuje także inne kinazy tyrozynowe ABL1, c-KIT ireceptoradlapłytkopochodnegoczynnikawzrostu (PDGFR).

Należyjednaknadmienić,żeefektinhibitorowywodniesieniu do kinazy BCR-ABL w przypadku NILO jest ok. 30-krotnie silniejszyniżIM.Szerszymspektrumdziałaniainhibitorowego charakteryzujesięDAZA.Jestonok.325razysilniejszymniż IM inhibitorem kinazy tyrozynowej ABL1. Hamuje także aktywnośćc-KIT,PDGFRorazkinazzrodziny SRC(głównych regulatorów odpowiedzi immunologicznej) [9]. Spektrum acta haematologicapolonica 46 (2015)138–141

139

(3)

aktywnościbiologicznej poszczególnych IKT w stosunku do określonychkinazprzedstawionowtabeliI.

Ostatniozwróconouwagęnazwiązekpomiędzystosowa- niem określonego rodzaju IKT a występowaniem zaburzeń funkcji układu immunologicznego. Stwierdzono, że u chorych leczonych IM dochodzi do hipogammaglobulinemii, zakłóceniafunkcjikomórekNK,atakżeregulatorowychoraz efektorowych komórek T. Obniżoną proliferację i obecność zaburzeńfunkcjilimfocytówTCD8+potwierdzonouchorych leczonychNILO,azahamowaniespecyﬁcznychdlaantygenu funkcjiefektorowychlimfocytówT upacjentówotrzymują- cychDAZA[10–20].Ichwystąpieniemożezmieniaćprzebieg klinicznychorychleczonychIKT.

Wjednymz ostatnichopracowańdotyczącychczęstości występowaniagruźlicyu 1082 chorych naPBSz zarejestro- wanych bazach ubezpieczycieli w latach 1998–2011 na Tajwanie wykazano, że ryzyko rozwoju gruźlicy w grupie chorych na PBSz jest wyższe niż ryzyko wśród pacjentów w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej [adjusted hazard ratio (aHR) 3,76; p=0,001] zarówno w przypadku gruźlicy płucnej jak ipozapłucnej(aHR 9,77; p=0,001).Czynnikami predysponującym do zakażenia okazały się być: wiek 60 (aHR 3,24; p=0,022), płeć męska (aHR 13,49; p=0,012), leczenietransplantacjąkomórekkrwiotwórczych(aHR10.50, p=0,001)orazpoprzedzającaterapiazapomocąinterferonua.

Należy nadmienić, że w chwili przeprowadzania analizy wszyscy analizowani chorzy byli leczeni IKT. Okazało się jednak, że terapia za pomocą IKT nie zwiększała istotnie ryzykazachorowanianagruźlicę[21].W2012roku przedsta- wionodanedotyczącereaktywacjizakażeniawirusemzapale- niawątrobytypu B uchorychnaPBSz HBsAg-pozytywnych.

Co ciekawe, do reaktywacji infekcji dochodziło zarówno u chorych leczonych IM, NILO, jak i DAZA. Przedstawiono dane z 8 ośrodków leczenia PBSz dotyczące 702 chorych.

Szczegółowa ocena wykazała, że odsetek chorych HBsAg(+) w chwili formułowania rozpoznania PBSz wyniósł 6,1% (43 chorych). Spośród 43 HBsAg(+) 9 pacjentów otrzymywało leczenie proﬁlaktyczne. Częstość reaktywacji określono na 34,9% (15/43). Należy nadmienić, że u chorych poddanych leczeniuproﬁlaktycznemu nieodnotowanoreaktywacji HBV.

Reaktywację4xczęściejstwierdzanoumężczyznniżkobiet.

Do reaktywacjizakażenia HBVdoszłou 12osób otrzymują- cychIM, u2DAZA i1NILO.Medianaczasu doreaktywacji wynosiła 9,3miesiąca(zakres2,3–68,8).Wartopodkreślić, że żaden z pacjentów nie zmarł z powodu reaktywacji HBV.

Ujednejztakichosóbprzeprowadzonojednakprzeszczepie- nia wątrobyz powodu jej niewydolności. Leczenieproﬁlak- tyczne ipoziom DNA w chwili rozpoznania powiązane jest z ryzykiem reaktywacją HBV (p odpowiednio 0,011 i 0,036).

Wedługautorówpracy,danetepotwierdzająpotrzebęproﬁ- laktycznegostosowanialekówprzeciwwirusowychuchorych naPBSzleczonychIKT.Wtymcelunależytakżerekomendo- wać wzmożoną kontrolę laboratoryjną w tych przypadkach [22].

PomimoszeregulatstosowaniaIKTichrolawindukowa- niuzaburzeńodpornościsprzyjającychwystępowaniuinfek- cjiwirusowychibakteryjnych uchorychnaMPNpozostaje nie do końca wyjaśniona.Dotyczy to zarówno inhibitorów kinazytyrozynowejBCR-ABL,jakiinhibitorów kinazyJanu- sowej2.Szczególnejocenywymagaanalizazwiązkupomię- dzy czasem stosowania IKT a ryzykiem występowania powikłań infekcyjnych. Zależność ta jest ostatnio sugero- wanaprzezniektórychautorów[7].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] LewandowskiK.RolakinazJAKwpatogenezie nowotworówmieloproliferacyjnychPhiladelphia- ujemnych.Możliwościterapiicelowanej.Oncoreview 2011;3:1–12.

[2] BaxterEJ,ScottLM,CampbellPJ,etal.CancerGenome ProjectAcquiredmutationofthetyrosinekinaseJAK2 inhumanmyeloproliferativedisorders.Lancet2005;365:

1054–1061.

[3] JamesC,UgoV,LeCouédicJP,etal.AuniqueclonalJAK2 mutationleadingtoconstitutivesignallingcauses polycythaemiavera.Nature2005;434:1144–1148.

[4] PardananiA,VannucchiAM,PassamontiF,CervantesF, BarbuiT,TefferiA.JAKinhibitortherapyformyeloﬁbrosis:

criticalassessmentofvalueandlimitations.Leukemia 2011;25:218–225.

TabelaI–Spektrumaktywnościbiologicznejinhibitorówkinaztyrozynowych TableI–Spectrumofbiologicactivityoftyrosinekinaseinhibitors

Lek Aktywnośćinhibitorowawobeckinaz

Imatynib ABL,ARG,BCR-ABL,KIT,PDGFR,DDR1,NQO2 Nilotynib ABL,ARG,BCR-ABL,KIT,PDGFR,DDR1,NQO2

Dazatynib ABL,ARG,BCR-ABL,KIT,PDGFR,SRC,YES,FYN,LYN,HCK,LCK,FGR,BLK,FRK,CSK,BTK,TEC,BMX,TXK,DDR1,DDR2,ACK, ACTR2B,ACVR2,BRAF,EGFR/ERBB1,EPHA2,EPHA3,EPHA4,EPHA5,EPHA8,EPHB1,EPHB2,EPHB4,EPHB6,ERBB2,ERBB4, FAK,GAK,GCK

HH498/TNNI3K,ILK,LIMK1,LIMK2,MAP2K5,MAP3K1,MAP3K2,MAP3K3,MAP3K4,MAP4K1,MAP4K5/KHS1,MAPK11/p38b, MAPK14/p38a,MYT1,NLK,PTK6/Brk,QIK,QSK,RAF1,RET,RIPK2,SLK,STK36/ULK,SYK,TAO3,TESK2,TYK2,ZAK

acta haematologicapolonica 46 (2015) 138–141

140

(4)

[5] VainchenkerW,ConstantinescuSN.JAK/STATsignalingin hematologicalmalignancies.Oncogene2013;32:2601–2613.

[6] TefferiA.RuxolitinibtargetsDCs:forbetterorworse?Blood 2013;122:1096–1097.

[7] CervantesF,VannucchiAM,KiladjianJ-J,etal.,onbehalfof theCOMFORT-IIInvestigators.Three-yearefficacy,safety, andsurvivalfindingsfromCOMFORT-II,aphase3study comparingruxolitinibwithbestavailabletherapyfor myelofibrosis.Blood2013;122:4047–4053.

[8] VannucchiAM,KiladjianJJ,GriesshammerM,etal.

Ruxolitinibversusstandardtherapyforthetreatmentof polycythemiavera.NEnglJMed2015;372:426–435.

[9] ApperleyJ.Part.I:mechanismsofresistancetoimatinib inchronicmyeloidleukemia.LancetOncol2007;8:

1018–1029.

[10] SteegmannJL,MorenoG,AláezC,etal.Chronicmyeloid leukemiapatientsresistanttoorintolerantofinterferon alphaandsubsequentlytreatedwithimatinibshowreduced immunoglobulinlevelsandhypogammaglobulinemia.

Haematologica2003;88:762–768.

[11] CwynarskiK,LaylorR,MacchiaruloE,etal.Imatinib inhibitstheactivationandproliferationofnormalT lymphocytesinvitro.Leukemia2004;18:1332–1339.

[12] MohtyM,JourdanE,MamiNB,etal.Imatiniband plasmacytoiddendriticcellfunctioninpatientswith chronicmyeloidleukemia.Blood2004;103:4666–4668.

[13] AppelS,BalabanovS,BrümmendorfTH,BrossartP.Effects ofimatinibonnormalhematopoiesisandimmune activation.StemCells2005;23:1082–1088.

[14] AppelS,RupfA,WeckMM,etal.Effectsofimatinibon monocyte-deriveddendriticcellsaremediatedby

inhibitionofnuclearfactor-kappaBandAktsignaling pathways.ClinCancerRes2005;11:1928–1940.

[15] OlivieriA,LocatelliF,ZeccaM,etal.Imatinibforrefractory chronicgraft-versus-hostdiseasewithﬁbroticfeatures.

Blood2009;114:709–718.

[16] ChenJ,SchmittA,ChenB,etal.Nilotinibhampersthe proliferationandfunctionofCD8+Tlymphocytesthrough inhibitionofTcellreceptorsignalling.JCellMolMed 2008;12:2107–2118.

[17] BlakeS,HughesTP,MayrhoferG,LyonsAB.TheSrc/ABL kinaseinhibitordasatinib(BMS-354825)inhibitsfunctionof normalhumanT-lymphocytesinvitro.ClinImmunol 2008;127:330–339.

[18] HantschelO,RixU,SchmidtU,etal.TheBtktyrosinekinase isamajortargetoftheBcr-Ablinhibitordasatinib.PNAS 2007;104:13283–13288.

[19] MustjokiS,LaurinolliT,EkblomM,etal.ClonalLarge GranularLymphocyte(LGL)ExpansionAssociatedwith DasatinibTherapy.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts) 2007;110:2938.

[20] WeichselR,DixC,WooldridgeL,etal.Profoundinhibition ofantigen-speciﬁcT-celleffectorfunctionsbydasatinib.

ClinCancerRes2008;14:2484–2491.

[21] LiuCJ,HongYC,TengCJ,etal.Riskandimpactof tuberculosisinpatientswithchronicmyeloidleukemia:A nationwidepopulation-basedstudyinTaiwan.IntJCancer 2015;136:1881–1887.

[22] KimSH,KimHJ,KwakJY,etal.HepatitisBvirus reactivationinchronicmyeloidleukemiatreatedwith varioustyrosinekinaseinhibitors:Multicenter,

retrospectivestudy.Blood2012(ASHabstr.);suppl.1:3738.

acta haematologicapolonica 46 (2015)138–141