Targeted therapy in acute myeloid leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Leczenie celowane w ostrych białaczkach szpikowych

Targeted therapy in acute myeloid leukemia

Jerzy Ho łowiecki

^1,

*, Aleksandra Ho łowiecka

²

1KlinikaTransplantacjiSzpikuiOnkohematologiiInstytutim.M.Skłodowskiej-CurieOddziałwGliwicach, Kierownik:prof.drhab.med.SebastianGiebel,Poland

2KlinikaNowotworówGłowyiSzyiCentrumOnkologiiwWarszawie,Kierownik:doc.drhab.n.med.AndrzejKawecki,Poland

Ostrebiałaczkiszpikowe(AML)sąbardzoheterogennągrupą nowotworów. Zarówno klasyﬁkacja WHO [1, 2], jak i stale rozwijane badania cytogenetyczno-molekularne [3–5] po- twierdzają, że pomimo podobnych cech klinicznych mamy

tu doczynienia z różnymi chorobami mogącymi wymagać odmiennego leczenia [6, 7]. Motywuje to do badań nad opracowaniem programów leczniczych dostosowanych do poszczególnych odmian AML, wykorzystujących leki informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:16.01.2013 Zaakceptowano:21.01.2013 Dostępneonline:15.03.2013

Słowakluczowe:

ostrabiałaczkaszpikowa

AML

leczeniecelowane

Keywords:

AcuteMyeloidLeukemia

AML

Targetedtreatment

abstract

Acutemyeloidleukaemia–AMLisaheterogeneousgroupofdiseases,withdifferentmole- cularcharacteristicsanddifferentprognosis.Theresultsobtainedusinguniversalstandard polychemotherapyareratherpoorandthereisaneedfornewdrugshittingthemolecular targets speciﬁc for particular AML subtypes. Over the course of the last two decades a varietyof such compounds have been developed in preclinical and clinical studies.

Amongmonoclonalantibodiesonlythe conjugate ofanti-CD33MoAb asa carrier with cytotoxiccalichemicin(GO),wasfoundeffectivemainlyinCBFAML's.Muchattentionhas been paidto FLT3 inhibitors.Mutations inthe gene encodingFMS-like tyrosine kinase (FLT3)arepresentin30%ofAMLcasesandhaveadeleteriousimpactonprognosis.Eight inhibitors:Nidostaurin,Leustartinib,Sorafenib,Sanaksanit,Sunitinib,KW2449,Tandutynib andthemostpromisingAC220,areinclinicaltrialsphaseIIII.Extendedstudiesofmultiki- naseinhibitorSorafenibappearedhelpfulinunderstandingmajorreasonsoflimitedefﬁ- cacyofmonotherapywithFLT3blockers.Afterinitiationoftreatmentthesedrugsproduce anexcellentbutonlytransientresponseresultinginAMLblastclearancefromthebone marrow.However,afterfewweeksanincreasingresistancetotreatmentdevelopscaused bygenerationofnewmutationsandselectionofresistantclones.Tosolvethisproblem differentcombinationsofdrugsarecurrentlyasubjectofpreclinicalandclinicalstudies.

Concerning other targets and agents the following appear important: blockers of CXCR4-SDF1bindingwhichisessentialforAMLblastsproliferationandsurvival(prelik- safor,panobinostat,specyﬁcMoAb),agentsinﬂuencingNF-kB(bortezomibe,parthenoide) andepigeneticdrugs(azacytidine,decytabine).

*Adresdokorespondencji:KlinikaTransplantacjiSzpikuiOnkohematologii.ul.WybrzeżeArmiiKrajowej15,44-101Gliwice.

Tel.:+322788529/602552931(mobile);fax:+32/2789149.

Adresemail:holow@io.gliwice.pl(J.Hołowiecki).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.008

(2)

ukierunkowane na zmiany molekularne. Punktem wyjścia dla takich badań może być aktualnie uznana klasyﬁkacja AML uwzględniająca stopieńryzykaw zależności odzmian genetyczno-molekularnych(Tab.I)[6].

W 2012 roku przedstawiono propozycję klasyﬁkacji grup ryzyka opartej wyłącznie na badaniach molekularnych [7].

Wyróżniaona5grupryzykazrokowaniemokreślonymjako:

1) ,,bardzo korzystne’’ – zmiany w PML-RARA oraz pod- wójna mutacja CEPBA; 3-letnie przeżycie całkowite (ove- rallsurvival;OS)rzędu83%;

2) ,,korzystne’’–mutacjeRUNX1-RUNX1T1lubCBFB-MYH11 lubNPM1,alebezFLT3-ITD;OS62%;

3) ,,pośrednie’’ – mutacjeinne niż w pozostałych grupach;

OS44%;

4) ,,niekorzystne’’ – mutacje MLL-PTD oraz RUNX1 lub ASXL1;OS22%;

5) ,,bardzoniekorzystne’’–mutacjeTP53;3-letnieOS=0%;

P<0,001.

Prace badawcze nad poznaniem zmian molekularnych powodujących zaburzenia proliferacji, różnicowania komó- rek i ich samoodtwarzania poszerzają wiedzę o biologii chorób hematologicznych i rozwijają diagnostykę. Przyczy- niły się też do uświadomienia klinicystom konieczności corazwiększejpersonalizacjileczenia[6,8].

Wynalezienielekówukierunkowanychnazmianymoleku- larneokazujesięjednakbyćtrudniejsze,niżsięspodziewano.

Badane substancje pod względem budowy można podzielić na zbudowane z cząstek o dużej masie molekularnej (np.

przeciwciała monoklonalne) i leki małocząsteczkowe, które stanowiąwiększość.Biorącpoduwagęmechanizmdziałania, wyróżniasięlekidziałającenaróżneelementydrógsygnało- wych,naróżnefazycyklukomórkowego,naprocesyprolife- racjiiróżnicowania,mechanizmapoptozyorazlekiepigene- tyczne(Ryc.1).

Przeciwciała monoklonalne i inne leki o dużej masie cząsteczkowej

Przeciwciała monoklonalne (MoAb) mają w AML znacznie mniejsze zastosowanie niż w nowotworach układu chłon- nego, gdyż jakdotądnie zidentyﬁkowanoantygenówswoi- stych dla komórek z tej grupy nowotworów. Praktycznie wykorzystywanym punktem uchwytu dla leczenia celowanego jest antygen różnicowania komórkowego CD33, który jestobecnynakomórkachblastycznychw 80%przypadków AML. Pojawia się on jednak również w przebiegu rozwoju normalnych progenitorów układu granulocytowego. Samo przeciwciało monoklonalne anty-CD33 wykazuje ograni- czoną skuteczność przeciw komórkom AML, zostało więc wykorzystane jakonośniktoksynyonazwiekalichemicyna.

Koniugatzłożonyzprzeciwciałaanty CD33ikalichemicyny TabelaI–Grupyryzykawostrychbiałaczkachszpikowychicharakterystykamolekularna–potencjalneceleleczenia ukierunkowanego

TableI–Riskinacutemyeloidleukemiaandmolecularcharacteristics–potentialtargetsfortargetedtherapy

Gruparokowniczagenetyczna Genyfuzji Innezmianymolekularne

Rokowaniekorzystne

t(8;21)(q22;q22) RUNX1/RUNX1T1

inv(16)(p13q22)it(16;16)(p13;q22) CBFå/MYH11

Kariotypnormalny MutacjaNPM1bezFLT-ITD

Kariotypnormalny MutacjaCEBPAbezFLT3-ITD

t(15;17)(q22;q12–21) PML/RARá

Rokowaniepośrednie –pośrednie–I

kariotypnormalny MutacjaNPM1iobecnyFLT3-ITDNormalnyNPM1obecnyFLT3-ITD

NormalnyNPM1ibrakFLT3-ITD –pośrednie–II

t(9;11)(q22;q23) MLT3/MLL

pozostałezmianycytogenetyczne niewymienionewrokowaniu korzystnyminiekorzystnym Rokowanieniekorzystne

t(3;3)(q21;q26)lubinv(3)(q21q26) RPN1/EVI1

t(6;9)(p23;q34) DEC/NUP214

t(v:11)(v:q23)^* rearanżacjeMLL

del(7q) del(5q)

zmianyzłożonekariotypuwliczbie3^**

UproszczonypodziałnapodstawiewytycznychgrupybrytyjskiejMRC,amerykańskiejSWOGorazzaleceńgrupyekspertów[4].

* Różnezmianyzudziałem11q23.

** ZmianykompleksoweprzynieobecnościzmiangenetycznychuznawanychprzezWHOzapowtarzalneiwydzielonychwklasyﬁkacji,jak t(15:17),t(8:21),itp.

(3)

znany jako gemtuzumab ozagomycin (skrót GO, nazwa komercyjna Mylotarg) umożliwia leczenie celowane, ukie- runkowanenakomórkiostrychbiałaczekszpikowychwyka- zującychekspresjęCD33. Lek, na podstawie zachęcających wyników w białaczkach u osób >60. rż., które wykazały skuteczność monoterapii w 30%, został zarejestrowany do leczeniaAML w tym przedziale wieku [9]. Przeprowadzono badania nad wykorzystaniem GO w kombinacji z innymi lekami,wróżnychfazach leczeniaiwróżnymwieku.Duże prospektywne, randomizowane badania przeprowadziła grupa brytyjska MRC, wykazując w badaniu MRC-AML15, korzystny wpływ GO w skojarzeniu z chemioterapią na wyniki leczenia indukcyjnego i wskaźniki przeżycia u chorych w wieku <60 lat z ostrą białaczką szpikową z grupy korzystnego ryzyka cytogenetycznego, głównie z mutacją CBF [10]. Jednak badanie grupy amerykańskiej SWOG [11], w którym porównywano standardowe leczenie indukujące z kombinacją leczenia standardowego z GO, a następnie chorych, którzy uzyskali remisję, ponownie randomizowanodokonsolidacjizapomocąGOversusobser- wacja,niewykazałozakładanejpoprawywskaźnikówremi- sji i czasu przeżycia wolnego od choroby (DFS), co gorsza, w ramieniu z GO częstsze były poważne powikłania.

W związku z tym FDA wydało decyzję o wstrzymaniu stosowania GO. Wzbudziło to dyskusję między innymi na łamach JCO[12]. Ravandi w obszernym przeglądzie zwraca uwagę na trudności oceny leków przeciwbiałaczkowych, jeżeli badanie przeprowadzone jest w całej heterogennej grupieAML,aniewposzczególnychpodtypachzdeﬁniowa- nych molekularnie, i cytuje inne badania, które wykazały

korzystne działanie GO, szczególnie w podgrupie AML z mutacjamiCBF,jakrównież wbiałaczcepromielocytowej.

Nasze własne doświadczenia sugerują skuteczność GO u chorych z opornością na standardową chemioterapię w okresieprzygotowaniaichdoprzeszczepieniaszpiku.GO podanowskojarzeniuzstandardowąchemioteraapiąwcelu uzyskania maksymalnej redukcji masy nowotworu i uzys- kaniachoćbychwilowejremisji.Wykonanywtakiejsytuacji alloprzeszczep z mieloablacyjnym kondycjonowaniem od niespokrewnionego dawcypozwolił nauzyskanie przeżycia bez objawów choroby, trwającego jak dotąd 9 lat (dane nieopublikowane).

Narazie nieudane są próby wprowadzenia do leczenia AML innych przeciwciał monoklonalnych. Badanie grupy HOVON-SAAK u osób >60. rż. wykazało, że dodanie do standardowej terapii indukującej remisję bavacizumabu (MoAb blokującereceptor VEGF; vasoe-pithelialgrowth factor) niepoprawiawyników[13].

Nieudałosięrównieżpotwierdzićinteresującejkoncepcji użyciasubstancjiodziałaniuantisense.Badanieoligonukleo- tydu AEG35156, działającego jako antisense XIAP (inhibitor apoptozy),niewykazałokorzyścizdodaniagodochemiote- rapiireindukującejremisjęwAML[14].

Leki o niskiej masie cząsteczkowej

Najczęściej wymienianym przykładem sukcesu leczenia ukierunkowanego nazmiany molekularnejest wprowadze- nieimatinibuiinnychinhibitorówkinazytyrozynowej(TKI)

Modulatory apoptozy np.: HA14-1, TRAIL

Oddział ywanie n a eleme nty cyklu komór kowego np.: UCN -01, C YC2 02,

Flavo piridol Leki epi gen etyczne

Azac ytdyna, Decytabi na

Leki cyto toksyczne

Apoptoza Oddział ywanie na drogi

sygnał owe np: PKC412, STI 571,

PD1843 52

Oddział ywanie na pr zemia ny białek

np.: PS -341, 17-AAG

Ryc.1–Mechanizmydziałaniaipunktyuchwytudlalekówprzeciwbiałaczkowych Fig.1–Mechanismsofactionandgraspingpointfordrugsantileukaemic

(4)

do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Należy jednak przypomnieć, że znacznie wcześniej wprowadzone zostałoleczenieostrejbiałaczkipromielocytowej(PML)spo- wodowanej translokacjąt(15:17), w wynikuktórej powstaje onkogennPMLRAR-a.Mamytu,analogiczniejakwCML,do czynienia z chorobą ,,jednegogenu’’. Jej istotną cechą jest wadliwa funkcja receptora dla retinoidów, w wyniku czego następujezahamowanieprocesuróżnicowaniaidojrzewania układu neutroﬁlowego.Lekiem,którydokonałprzełomu,jest wprowadzony w latach 80. preparat o nazwie All Trans Retinoid Acid – ATRA (nazwa handlowa Vesanoid). Jego wprowadzenie oparte było na obserwacjach lekarzy chiń- skich,wskazującychnaprzydatnośćretinoidówwPML,która to postać AML jest w tym kraju znacznie częstsza niż w innych rejonach [15]. Lek ten dokonał przewrotu wleczeniuPML,chronipacjentówprzedśmiertelnymipowi- kłaniamiw okresie rozpoznania,spowodowanymi zespołem wykrzepiania(DIC)izapewniawskojarzeniuzinnymilekami wysokiodsetekcałkowitychwyleczeńrzędu90%.Warunkiem rozpoczęcialeczeniaPMLjestwykazanietranslokacjit(15:17) i onkogenu PML/RARa+ (badanie cytogenetyczne, FISH, RT- PCR,badanieprzeciwciałemmnonoklonalnymanty-PML).

Leczenieindukująceremisjęrozpoczynasięmożliwiejak najwcześniej,podając:

1. ATRA45mg/m²p.o.wdniachod1.do30.Czastenmoże niekiedy być wydłużony nawet do 90 dni. Dawka może być zmniejszona do 25mg/m² u pacjentow w wieku powyżej70latorazuosobwykazującychwiększąwrażli- wośćnalek.

2. Idarubicynę 12mg/m² (lub daunorubicynę 45mg/m²) wdniach2.,4.,5.,8.

Najpoważniejszym powikłaniem jest tak zwany zespół różnicowania się (ATRA differentiation syndrome), określany również jako zespół kwasu retynowego: nacieki w płucach, duszność, obrzęki, wodobrzusze, zespół pseudoguza mózgu itp. Należy wtedy zastosować deksametazon 10mg/m²/d.

iv. Po indukcji ATRA + antracyklina uzyskuje się 90–95%

całkowitychremisji(CR).Następnie,wkolejnych3miesiącach podaje się trzykrótkie cykle chemioterapii konsolidującej – skojarzenieATRA z anracyklinami: 1.miesiąc –idarubicyna 5mg/m²/d. lub daunorubicyna 30mg/m²/d. w dniach 1.–4.;

2. miesiąc – mitoksantron 10mg/m²/d. w dniach 1.–5.;

3. miesiąc – idarubicyna 12mg/m²/d. lub daunorubicyna 60mg/m²/d.przez1dzień.

Jeżeli badaniewykaże remisjęmolekularną(nieobecność PML/RARa w badaniuilościowym PCR),tomożna stosować leczenie podtrzymujące, które polega na podawaniu:

6-merkaptopurynay (6-MP) 90mg/m²/d. p.o., metotreksatu 15mg/m² raz w tygodniu p.o. oraz ATRA 45mg/m²/d. p.o.

przezkolejne15dni, anastepniepowtarzaniugoco3mie- siąceprzez2lata. Takieleczeniezapewnia całkowiteprze- życie(OS)rzędu89%iprzeżyciewolneodchoroby(DFS)92%

[16] i stanowi potwierdzenie sukcesu leczenia celowanego, jeżeli przyczynąchoroby jestpojedyncza zmianacytogene- tyczna. Dalsze doskonalenie leczenia PML uzyskano przez wprowadzenie silniejszej konsolidacji w grupie wyższego ryzyka[17,18]. Trwająbadanianadprogramami zużyciem trójtlenkuarsenu.

Badania nad leczeniem celowanymw innych podtypach AMLsąwewcześniejszychfazach.JaktowykazanowtabeliII

i na rycinie 1, badane są substancje hamujące inhibitory kinazy tyrozynowej FLT3,osłabiającewiązanieSDF1–CXCR4, blokujące mechanizmy opornościblastówbiałaczkowychna leki, indukujące apoptozę komórek macierzystych AML, hamujące NF-kBi osłabiające inhibitorymechanizmu apoptozy[19,20].

Najwięcej badań poświęconych jest lekom hamującym zmutowane kinazy FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3). Mutacje FLT3 występują w 30% AML, z tego 23% to wewnętrzna tandemowa duplikacjasekwencji nukleotyduw eksonie14– FLT3-ITD, a 7% to mutacje punktowe w pętli aktywującej D835G i D835Y. Postacie AML z mutacjami FLT3 mają złe rokowanie–wskutekczęstychnawrotówwskaźniki5-letniego przeżyciawynoszątylko15%.Zmotywowałotodowynalezie- nia leków blokujących kinazy zmutowanych postaci FLT3.

Wśród nich (Tab. II)na uwagę zasługuje sorafenib, inhibitor multikinaz,któryzostałdosyćdobrzeprzebadanyitraktowany jestjakolekmodelowypozwalającyzrozumiećniepowodzenia napotykaneprzyleczeniutymipreparatami.Jużwbadaniach przedklinicznychwykazano,żesorafenibhamujeponad1000- -krotnie silniej fosforylację kinazy w mutacji FLT3-ITD lub D835GniżwkomórkachbezmutacjilubwmutacjiD835Y[21].

Na razie,napodstawienielicznychinformacji omonoterapii sorafenibem można wnioskować, że możliwejest uzyskanie całkowitej remisji u około 10% pacjentów z FLT3-ITD [22], natomiast w kilkunastu przypadkach nawrotu AML po alo- transplantacji sorafenib nie wykazał skuteczności [23].

W pierwszych 4tygodniach leczenia sorafenibem obserwuje się zwykle ustępowanie blastozy, jednak po 2 miesiącach zaczyna narastać oporność spowodowana różnymi nowymi mutacjami[24].Wykazano,żezarównoposorafenibie,jakipo leczeniunowymlekiemAC220,występujewyselekcjonowanie klonów z oporną mutacją D835Y [25], wykazywane jest też powstawanie różnych innychmutacji [26]. Równocześnie są doniesienia o możliwości przełamania oporności, np. przez zastosowanieinhibitorakinazponatinibu[27].

Badania Ifazy oceniające wynikileczeniakombinacjami sorafenibuz innymilekamiudziecizopornymipostaciami AMLpozwalająwnioskowaćtylkooakceptowalnejtolerancji [28],podobniejakpróbyupacjentówwstarszymwieku.Jest nadziejanauzyskanie lepszychefektówprzyzastosowaniu kombinacji leków o różnym punkcie uchwytu [29], na co wskazująprzedkliniczneobserwacjeskutecznościsorafenibu wskojarzeniuzinhibitoremPI3K[30].

Wśród innych inhibitorów kinaz FLT3 leustartinib, mido- staurinisunitinibbyływcześniejocenianew różnych nowotworach, anastępniewykazano ichprzejściową skuteczność w AML [30]. Obecnie badane są w kombinacjach z che- mioterapeutykami. Duże nadzieje są wiązane z nowszym preparatem AC220, który w badaniach I fazy wykazał w monoterapii przejściową skuteczność, a nawetmożliwość uzyskaniaCR.Lektenwykazuje,wporównaniuzpozostałymi inhibitoramikinazFLT3,większąsiłędziałania,większąselek- tywnośćiczaspółtrwaniaok.1,5dnia.Stwierdzonojednak,że wmiaręczasujegostosowaniamożedochodzićdogenerowa- niakolejnychopornychmutacjiFLT3[25].Prowadzonesąwięc badaniawskojarzeniuzinnymilekami[31,32].

Jak ztegowynika,znane obecnieinhibitoryFLT3hamują rozwójkomórekAMLzmutacjamiFLT3,pokilkutygodniach rozwija się jednak oporność spowodowana selekcjąklonów

(5)

lub powstaniem nowych mutacji. Problem ten próbuje się rozwiązaćprzezzastosowaniekombinacjilekówiposzukiwa- nienowychinhibitorówFLT3.

W fazie badań jest też większość pozostałych leków uznawanych za ukierunkowane dla AML i wymienionych wtabeliII.

Leki hamujące powiązanie komórek białaczki ze zrębem szpikuzapośrednictwemwiązaniaCXCR4-SDF1powodują, żekomórkabiałaczkipozbawionazostajestymulacjiprzez komórkizrębu,cozmniejszaproliferacjęizdolnośćwytwa- rzaniaopornościnaleki.Badania1/IIfazypotwierdziły,że plerixafordodanydostandardowejchemioterapiizwiększa jej działaniew opornych AML [33]. Podobny efekt można uzyskać, stosując inhibitor deacetylazy histonów panobinostat[34].Ostatniopotwierdzonomożliwośćwykorzysta- niaprzeciwciałamonoklonalnegoantyCXCR4[35].

Droga sygnałowa mTOR jest uaktywniona u większości chorychz AML.BadaniefazyIb grupyGOELAMwykazało obiecujące wyniki reindukcji remisji w AML przy użyciu inhibitoramTORRAD001[36].

Leki oddziaływujące na NF-kB, takie jak inhibitor proteasomu bortezomib i selektywny inhibitor NF-kB panobinostat, są badane w opornych i nawrotowych

postaciach AML. Grupa CALGB wykazała korzystne wyniki, dodając bortezomibdo leczeniastandardowego DA 3+7 w fazie konsolidacji [37]. Wykazano też synergi- styczne działaniepanobistatuibortezomibuw opornych postaciachAML[38].

Leki oddziaływujące na mechanizm apoptozy – w po- przednim rozdziale wspomniano o niepowodzeniu próby wykorzystaniaantisensudlainhibitoraapoptozy[14].

Próby poprawy wyników leczeniaAML przezzahamowa- niemechanizmówpowstaniaopornościnalekizapomocą valspodaru [39] i zosquidaru [40] przeprowadzone przez grupyCALGBiECOGniepotwierdziłyichwartości.

Leki działające na poziomie epigenetycznym

W ostatnich latach zwiększa się zainteresowanie lekami działającyminapoziomieepigenetycznym,awięckontrolu- jącymi aktywność różnych genów, w szczególności odwra- calnymi demetylatorami genów supresorowych nowotwo- rów–azacytydynąidecytabiną.

Azacytydyna (Vidaza) została zarejestrowana w Europie wgrudniu2008doleczeniapacjentów,którzyniekwaliﬁkują TabelaII–Obecnierealizowanebadanianadleczeniemcelowanymuchorychnaostrebiałaczki(napodstawie[19,20,30]

uaktualnione)

TableII–Currentlyongoingresearchintothetargetedtreatmentofpatientswithacuteleukemia(basedon[19,20,30],updated)

Cel Inhibitor Uzasadnienieiuwagi Fazabadania,

uwagi FLT3mut1–6 Midostaurin;PKC412 InhibitorykinazytyrozynowejFLT3:

Powodująredukcjęblastówwszpiku, jednakpokilkutygodniach

monoterapiirozwijasięoporność.

Kombinacjezchemioterapiąsądobrze tolerowane,jednakwynikileczenia pozostajaniezadowalające.

Trwająbadania

IIb,Ib,III*

Leustartynib;CEP-701 I/II,III

Sorafenib;BAY43-9006 I,I/II

Samaksanib;SU5416 II

Sunitinib;SU11248 I,I/II

AC220 I,II

KW2449 I

FLT3-ITD/mut7 Tandutynib;MLN518 I,I/II

mTOR RAD001 InhibitormTORskuteczny

wnawrotowychAML<60lat

Ib

Interakcjakomórek białaczkizezrębem

Pleriksafor BlokowaniewiązaniaSDF1–CXCR4,

którejestpotrzebnedopodtrzymaniaproliferacji iopornościnachemioterapię

II

BMS93654/MDX1338 PrzeciwciałomonoklonalneantyCXCR4 I Panobinostat Inhibitordeacetylazy–supresjaCXCR4 I

NF-kB Bortezomib Razemzantracyklinamiwspomaga

apoptozękomórekAML

II

Komórkamacierzystabiałaczki Parthenoide Selektywnyinhibitor;indukujeapoptozę komórkmacierzystejAML;hamujeNF-kB, aktywujep53

Badania przedkliniczne

Mechanizmapoptozy AEG35156(XIAP oligonukleotyd)

HamujeXIAP,którywAMLwykazuje nadekspresjęiblokujeapoptozę

I/II,ukończone

Opornośćnaleki;

P-glikoproteina(P-gp)

Zosquidar BlokujeeﬂuksantracyklinzkomórekAML II

Valspodar-PSC833 BlokujeeﬂuksantracyklinzkomórekAML III–negatywne

Amonaﬁde InhibitortopoizomerazyopornynagpP I

MLL(iróżnegeny) Lekiepigenetyczne:

Azacytydyna,Decytabina

Odwracająhipermetylacjęgenów supresorowychnowotworów

II,uosóbstarszych

AML–ostrabiałaczkaszpikowa,TKI–inhibitorykinazytyrozynowe.

(6)

się do transplantacji komórek krwiotwórczych z rozpozna- niem:

1. Zespółmielodysplastyczny(MDS) zryzykiem pośrednim- 2iwysokimwgskaliIPSS.

2. Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) z obec- nością10–29% komórek blastycznych w szpiku bez cech mieloproliferacji.

3. Ostra białaczka szpikowa (AML) z obecnością 20–30%

komórekblastycznychw szpiku idysplazją wieloliniową –wgklasyﬁkacjiWHO.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75mg/m², wformieinjekcjipodskórnejprzez7dni,następnieprzerwa 21-dniowa. Zakłada się podanie 6 cykli z dostosowaniem dawkowaniadoodpowiedzi(ema.europa.eu).Aktualniepro- wadzone są badania nad zastosowaniem azacytydyny do leczeniaAML iMDSw okresiepoallotransplantacjiszpiku.

Wykazano, że może ona stymulować ekspansję komórek T-regulatorowych ilimfocytówcytotoksycznych limfocytów CD8poprzezzwiększanieaktywnościGVT[41].

Decytabina (synonimy: 5-aza-2'-deoxycytydyna) została zarejestrowanaw2006rokudoleczeniazespołówmielodys- plastych (MDS), a w 2012 roku do leczenia AML. Lek podawany jest zwykle w formie wlewów dożylnych wdniach1.–3.powtarzanychco6tygodni(szczegółyhttp://

dacogen.com)(Ryc.2).

Podsumowanie

Badania leków ukierunkowanych na poznane dotychczas zmiany w komórkach AML udowadniają, że leczenie celowane tej choroby jest bardziej złożone, niż można było sądzić, śledzącsukcesy imatinibu w CML[42]. Uzasadniają one jednak celowość ich kontynuacji, gdyż jest to droga opartanaracjonalnychprzesłankach.Wskaźnikiodpowiedzi

na badane lekipo zastosowaniu ich w formiemonoterapii sąnaogółniskieimalejąprzydłuższymleczeniu.

Analizując przyczyny niepowodzeń, należy wziąć pod uwagęnastępująceczynniki:

1. U podstawrozwoju AML leży najpewniejkilka współist- niejących zmian w układach odpowiedzialnych za pro- cesyproliferacji,różnicowaniaisamoodtwarzaniakomó- rek(Ryc.2),aniepojedynczazmianajakwCML.

2. Powstawanieopornościwtrakciedłużejtrwającejmono- terapii spowodowane jest selekcją klonów opornych i powstawaniem nowych mutacji, co wykazano np.

wbadaniachsorafenibu.

Wiele faktów wskazuje na to, że rozwiązania należy szukaćwwynalezieniuprogramówwielolekowychoddziały- wujących jednocześnie na różne istotne elementy patoge- nezy choroby. Możliwość sekwencjonowania genomu [43]

rozszerza perspektywępoznania zmianzwiązanych z cho- robą oraz cech indywidualnych chorego, stanowi więc wyzwanie doopracowania adekwatnychwariantówsperso- nalizowanegoleczenia.

Wkład autorów/Authors' contributions

JH–opracowanieprzeglądupiśmiennictwaitekstu,przygo- towanieilustracji,weryﬁkacjacałegotekstu.AH–opracowa- nie przeglądu piśmiennictwa i tekstu dla PML,współpraca przyopracowaniuiweryﬁkacjacałegotekstu.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własnezostałyprzeprowadzonezgodniezzasa- dami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki.

pi smiennictwo/references

[1] CampoE,SwerdlowSH,HarrisNL,PileriS,SteinH,JaffeES.

The2008WHOclassiﬁcationoflymphoidneoplasmsand beyond:evolvingconceptsandpracticalapplications.Blood 2011;117(19):5019–5032.

[2] VardimanJW,ThieleJ,ArberDA,BrunningRD,BorowitzMJ, PorwitA,etal.The2008revisionoftheWHOclassiﬁcation ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleand importantchanges.Blood2009;114(5):937–951.

MUTACJE ZWIĄZANE Z SAMOODTWARZANIEM WNT, Notch, Hox,Bmi-1

MUTACJE ZWIĄZANE Z RÓŻNICOWANIEM CBF, PML/RARα, MLL, Co-aktywatory: CBP, TIF2

RUNX1, GATA1, CEB/Pα MUTACJE ZWIĄZANE Z

PROLIFERACJĄ/ PRZEŻYCIEM KIT, RAS, FLT-ITD,

PTPN11,

PROLIFERACJA KLONALNA

1 1 2

3 INHIBITORY ATRA

TKI, FLT3-I, FTI JAK-2

INHIBITOR g-SEKRETAZY

Ryc.2–Charakterystykazmianmolekularnychwważnych etapachcyklukomórkowego,któremogąbyćcelemdla lekówprzeciwbiałaczkowych,iprzykładystosowanych leków

Fig.2–Characteristicsofthemolecularchangesinthecellcycle stagesandconditionsthatmaybethetargetfordrugs antileukaemic,andexamplesofdrugs

(7)

[3] BullingerL,DöhnerK,KranzR,StirnerC,FröhlingS,Scholl C,etal.AnFLT3gene-expressionsignaturepredictsclinical outcomeinnormalkaryotypeAML.Blood2008;111(9):

4490–4495.

[4] SchlenkRF,DöhnerK,KrauterJ,FröhlingS,CorbaciogluA, BullingerL,etal.German-AustrianAcuteMyeloidLeukemia Stu*dyGroup.Mutationsandtreatmentoutcomein cytogeneticallynormalacutemyeloidleukemia.NEnglJ Med2008;358(18):1909–1918.

[5] GröschelS,SchlenkRF,EngelmannJ,RockovaV,TeleanuV, KühnMW,etal.DeregulatedExpressionofEVI1Deﬁnesa PoorPrognosticSubsetofMLL-RearrangedAcuteMyeloid Leukemias:AStudyoftheGerman-AustrianAcuteMyeloid LeukemiaSt*udyGroupandtheDutch-Belgian-Swiss HOVON/SAKKCooperativeGroup.JClinOncol2013;31 (1):95–103.

[6] DöhnerH,EsteyEH,AmadoriS,AppelbaumFR,BüchnerT, BurnettAK,etal.Diagnosisandmanagementofacute myeloidleukemiainadults:recommendationsfroman internationalexpertpanel,onbe*halfoftheEuropean LeukemiaNet.Blood2010;115(3):453–474.

[7] GrossmannV,SchnittgerS,KohlmannA,EderC,RollerA, DickerF,etal.Anovelhierarchicalprognosticmodelof AMLsolelybasedonmolecularmutations.Blood2012;120 (15):2963–2972.

[8] HoklandP,OmmenHB.Towardsindividualizedfollow-up inadultacutemyeloidleukemiainremission.Blood 2011;117(9):2577–2584.

[9] SieversEL,AppelbaumFR,SpielbergerRT,FormanSJ, FlowersD,SmithFO,etal.Selectiveablationofacute myeloidleukemiausingantibody-targetedchemotherapy:

AphaseIstudyofananti-CD33calicheamicin immunoconjugate.Blood1999;93(11):3678–3684.

[10] BurnettAK,HillsRK,MilliganD,KjeldsenL,KellJ,Russell NH,etal.Identiﬁcationofpatientswithacutemyeloblastic leukaemiawhobeneﬁtfromtheadditionofgemtuzumab ozogamicin:ResultsoftheMRCAML15trial.JClinOncol 2011;29:369–377.

[11] PetersdorfS,KopeckyK,StuartRK,LarsonRA,NevillTJ, StenkeL,etal.PreliminaryresultsofSouthwestOncology GroupStudyS0106:Aninternationalintergroupphase3 randomizedtrialcomparingtheadditionofgemtuzumab ozogamicintostandardinductiontherapyversusstandard inductiontherapyfollowedbyasecondrandomizationto post-consolidationgemtuzumabozogamicinversusno additionaltherapyforpreviouslyuntreatedacutemyeloid leukemia.Blood2009;114:326(abstr790).

[12] RavandiF.GemtuzumabOzogamicin:OneSizeDoesNotFit All—TheCaseforPersonalizedTherapy.JCO2011;29:349–351.

[13] OssenkoppeleGJ,StussiG,MaertensJ,vanMontfortK, BiemondBJ,BreemsD,etal.Additionofbevacizumabto chemotherapyinacutemyeloidleukemiaatolderage:

arandomizedphase2trialoftheDutch-BelgianCooperative TrialGroupforHemato-Oncology(HOVON)andtheSwiss GroupforClinicalCancerResearch(SAKK).Blood2012;120 (24):4706–4711.

[14] SchimmerAD,HerrW,HänelM,BorthakurG,FrankelA, HorstHA,etal.AdditionofAEG35156XIAPantisense oligonucleotideinreinductionchemotherapydoesnot improveremissionratesinpatientswithprimaryrefractory acutemyeloidleukemiainarandomizedphaseIIstudy.

ClinLymphomaMyelomaLeuk2011;11(5):433–438.

[15] HuangM,YeY,ChenS,ChaiJ,LuJ,ZhoaL,etal.Useofall- transretinoicacidinthetreatmentofacutepromyelocytic leukemia.Blood1988;72(2):567–572.

[16] SanzMA,GrimwadeD,TallmanMS,LowenbergB,Fenaux P,EsteyEH,etal.Managementofacutepromyelocytic leukemia:recommendationsfromanexpertpanelon

behal*foftheEuropeanLeukemiaNet.Blood2009;113 (9):1875–1891.

[17] SanzMA,MontesinosP,RayónC,HolowieckaA,delaSernaJ, MiloneG,etal.Risk-adaptedtreatmentofacute

promyelocyticleukemiabasedonall-transretinoicacidand anthracyclinewithadditionofcytarabineinconsolidation therapyforhigh-riskpatients:furtherimprovementsin treatmentoutcome.Blood2010;115:5137–5146.

[18] GrantS.Isthefocusmovingtowardacombinationof targeteddrugs?BestPractResClinHaematol2008;21 (4):629–637.

[19] FernandezHF.Newtrendsinthestandardofcareforinitial therapyofacutemyeloidleukemia.HematologyAmSoc HematolEducProgram2010;56–61.

[20] KindlerT,LipkaDB,FischerT.FLT3asatherapeutictarget inAML:stillchallengingafteralltheseyears.Blood 2010;116(24):5089–5102.

[21] ZhangW,KonoplevaM,ShiYX,McQueenT,HarrisD,Ling X,etal.MutantFLT3:adirecttargetofsorafenibinacute myelogenousleukemia.JNatlCancerInst2008;100(3):

184–198.

[22] RölligC,BrandtsC,ShaidS,HentrichM,KrämerA, JunghanßC,etal.Surveyandanalysisoftheefﬁcacyand prescriptionpatternofsorafenibinpatientswithacute myeloidleukemia.LeukLymphoma2012;53(6):1062–1067.

[23] SharmaM,RavandiF,BayraktarUD,ChiattoneA,BashirQ, GiraltS,etal.TreatmentofFLT3-ITD-positiveacute myeloidleukemiarelapsingafterallogeneicstemcell transplantationwithsorafenib.BiolBloodMarrow Transplant2011;17(12):1874–1877.

[24] ManCH,FungTK,HoC,HanHH,ChowHC,MaAC,etal.

SorafenibtreatmentofFLT3-ITD(+)acutemyeloid leukemia:favorableinitialoutcomeandmechanismsof subsequentnonresponsivenessassociatedwiththe emergenceofaD835mutation.Blood2012;119(22):

5133–5143.

[25] MooreAS,FaisalA,GonzalezdeCastroD,BavetsiasV,Sun C,AtrashB,etal.SelectiveFLT3inhibitionofFLT3-ITD+

acutemyeloidleukaemiaresultinginsecondaryD835Y mutation:amodelforemergingclinicalresistancepatterns.

Leukemia2012;26(7):1462–1470.

[26] WilliamsAB,NguyenB,LiL,BrownP,LevisM,LeahyD, SmallD.MutationsofFLT3/ITDconferresistanceto multipletyrosinekinaseinhibitors.Leukemia2013;27(1):

48–55.

[27] GozgitJM,WongMJ,WardwellS,TynerJW,LoriauxMM, MohemmadQK,etal.Potentactivityofponatinib(AP24534) inmodelsofFLT3-drivenacutemyeloidleukemiaandother hematologicmalignancies.MolCancerTher2011;10 (6):1028–1035.

[28] InabaH,RubnitzJE,Coustan-SmithE,LiL,FurmanskiBD, MascaraGP,etal.PhaseIpharmacokineticand

pharmacodynamicstudyofthemultikinaseinhibitor sorafenibincombinationwithclofarabineandcytarabine inpediatricrelapsed/refractoryleukemia.JClinOncol 2011;29(24):3293–3300.

[29] DaverN,CortesJ.Moleculartargetedtherapyinacute myeloidleukemia.Hematology2012;17(Suppl1):S59–S62.

[30] JinL,TabeY,LuH,BorthakurG,MiidaT,KantarjianH, AndreeffM.KonoplevaMechanismsofapoptosisinduction bysimultaneousinhibitionofPI3KandFLT3-ITDinAML cellsinthehypoxicbonemarrowmicroenvironment.

CancerLett2013;329(1):45–58.

[31] FathiAT,ChabnerBA.FLT3inhibitionastherapyinacute myeloidleukemia:arecordoftrialsandtribulations.

Oncologist2011;16(8):1162–1174.

[32] ZarrinkarPP,GunawardaneRN,CramerMD,GardnerMF, BrighamD,BelliB,etal.AC220isauniquelypotentand

(8)

selectiveinhibitorofFLT3forthetreatmentofacute myeloidleukemia(AML).Blood2009;114(14):2984–2992.

[33] UyGL,RettigMP,MotabiIH,McFarlandK,TrinkausKM, HladnikLM,etal.Aphase1/2studyofchemosensitization withtheCXCR4antagonistplerixaforinrelapsedorrefractory acutemyeloidleukemia.Blood2012;119(17):3917–3924.

[34] MandawatA,FiskusW,BuckleyKM,RobbinsK,RaoR, BalusuR,etal.Pan-histonedeacetylaseinhibitor panobinostatdepletesCXCR4levelsandsignalingand exertssynergisticantimyeloidactivityincombination withCXCR4antagonists.Blood2010;116(24):5306–5315.

[35] KuhneMR,MulveyT,BelangerB,ChenS,PanC,ChongC, etal.BMS-936564/MDX-1338:AFullyHumanAnti-CXCR4 AntibodyInducesApoptosisInVitroandShowsAntitumor ActivityinVivoinHematologicMalignancies.ClinCancer Res2013;19(2):357–366.

[36] ParkS,ChapuisN,MarcouxFS,RecherC,PrebetT, ChevallierP,etal.AphaseIbGOELAMSstudyofthe mTORinhibitorRAD001inassociationwithchemotherapy forAMLpatientsinﬁrstrelapse.Leukemia)2013;(Jan16).

http://dx.doi.org/10.1038/leu.2013.17[Epubaheadofprint].

[37] AttarEC,JohnsonJL,AmreinPC,LozanskiG,WadleighM, DeangeloDJ,etal.BortezomibAddedtoDaunorubicinand CytarabineDuringInductionTherapyandtoIntermediate- DoseCytarabineforConsolidationinPatientsWith PreviouslyUntreatedAcuteMyeloidLeukemiaAge60to75 Years:CALGB(Alliance)Study10502.JClinOncol)2012;

(Nov5)[Epubaheadofprint].

[38] JiangXJ,HuangKK,YangM,QiaoL,WangQ,YeJY,etal.

Synergisticeffectofpanobinostatandbortezomibon

chemoresistantacutemyelogenousleukemiacellsviaAKT andNF-kBpathways.CancerLett2012;326(2):135–142.

[39] KolitzJE,GeorgeSL,MarcucciG,VijR,PowellBL,AllenSL, etal.P-glycoproteininhibitionusingvalspodar(PSC-833) doesnotimproveoutcomesforpatientsyoungerthanage 60yearswithnewlydiagnosedacutemyeloidleukemia:

CancerandLeukemiaGroupBstudy.Blood2010;116 (9):1413–1421.

[40] CripeLD,UnoH,PaiettaEM,LitzowMR,KetterlingRP, BennettJM,etal.Zosuquidar,anovelmodulatorofP- glycoprotein,doesnotimprovetheoutcomeofolder patientswithnewlydiagnosedacutemyeloidleukemia:a randomized,placebo-controlledtrialoftheECOG.Blood 2010;116(20):4077–4085.

[41] SchroederT,CzibereA,PlatzbeckerU,BugG,UharekL,Luft T,etal.Azacitidineanddonorlymphocyteinfusionsasﬁrst salvagetherapyforrelapseofAMLorMDSafterallogeneic stemcelltransplantation.Leukemia2013Jan14.http://dx.

doi.org/10.1038/leu.2013.7[Epubaheadofprint].

[42] BorateU,AbsherD,ErbaHP,PascheB.Potentialofwhole- genomesequencingfordeterminingriskandpersonalizing therapy:focusonAML.ExpertRevAnticancerTher2012;12 (10):1289–1297.

[43] ReikvamH,KittangAO,MelveG,MosevollKA,BentsenPT, ErsværE,etal.TargetedAnti-LeukemicTherapyas Disease-StabilizingTreatmentforLeukemiaRelapseafter AllogeneicStemCellTransplantation:WillItBePossibleTo CombineTheseStrategieswithRetransplantationorDonor LymphocyteInfusions?CurrCancerDrugTargets2012Aug 2[Epubaheadofprint].