Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Society of Hematology and Transfusion Medicine and Polish Adult Leukemia Group-CLL for chronic lymphocytic leukemia in 2016

(1)

Praca poglądowa/Review

Rekomendacje diagnostyczne i terapeutyczne dla przewlek łej bia łaczki limfocytowej w 2016 r – Raport Grupy Roboczej PTHiT i PALG-CLL

Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Society of Hematology and Transfusion Medicine and Polish Adult Leukemia Group-CLL for chronic lymphocytic leukemia in 2016

Tadeusz Robak

^1,

*, Iwona Hus

²

, Krzysztof Giannopoulos

^3,4

, Jerzy B łoński

¹

, Krzysztof Jamroziak

⁵

, Jacek Roli ński

⁶

, Piotr Smolewski

⁷

,

Dariusz Wo łowiec

⁸

1KlinikaHematologii,UniwersytetMedycznywŁodzi,WojewódzkiSzpitalSpecjalistycznyim.M.KopernikawŁodzi, Kierownik:prof.drhab.med.TadeuszRobak,Łódź,Polska

2SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie,Kierownik:

prof.drhab.med.IwonaHus,Lublin,Polska

3ZakładHematoonkologiiDoświadczalnej,UniwersytetMedycznywLublinie,Kierownik:prof.drhab.med.Krzysztof Giannopoulos,Lublin,Polska

4OddziałHematologiczny,CentrumOnkologiiZiemiLubelskiejim.św.JanazDukliwLublinie,Kierownik:

prof.drhab.med.KrzysztofGiannopoulos,Lublin,Polska

5InstytutHematologiiiTransfuzjologii,Warszawa.Dyrektor:prof.drhab.n.med.KrzysztofWarzocha, Warszawa,Polska

6ZakładImmunologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie:Kierownik:prof.drhab.JacekRoliński,Lublin, Polska

7ZakładHematologiiDoświadczalnej,UniwersytetMedycznywŁodzi,Kierownik:prof.drhab.med.PiotrSmolewski, Łódź,Polska

8Katedrai Klinika Hematologii,Nowotworów Krwii Transplantacji SzpikuAkademiiMedycznej weWrocławiu, Kierownik:prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:30.06.2016 Zaakceptowano:11.08.2016 Dostępneonline:16.08.2016

abstract

The management of patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is currently undergoingimprovements,particularlybecauseofnoveltherapies.Purineanalogsbased immuno-chemotherapy, especially fludarabine combined with cyclophosphamide and rituximab(FCR),isstillthecurrentstandardofcareforfirstlinetherapyinyounger,fit patients.However,itsuseinolder,co-morbidpatientsislimited,particularlyduetohigh

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,UniwersytetMedycznywŁodziul.Ciołkowskiego2,93-510Łódź,Polska.

Tel.:+48426895191;fax:+48426895192.

Adresemail:robaktad@csk.umed.lodz.pl(T.Robak).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2016.08.003

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wstęp

Przewlekłabiałaczkalimfocytowa(PBL,CLL;Chronic lymphocyticleukemia) jestnajczęstszą białaczkąwzachodnimświe- cie z 3–4 nowymi zachorowaniami w ciągu roku wśród 100 000 osób. Choroba występuje najczęściej u osób star- szych i 70% z nich ma ponad 65 lat. [1, 2]. Naturalny przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany, a chorzy z nieprogresywną i bezobjawową postacią białaczki nie wymagająleczenia.Wyniki leczeniaPBLuległyw ostatnich latachpoprawie,głównie dzięki zastosowaniunowych,bardziej skutecznych leków. Są to przede wszystkim nowe przeciwciałamonoklonalnerozpoznająceantygenCD20(obinutuzumab i ofatumumab) i nowe leki wpływające na przekazywaniesygnałuzreceptorakomórekB(BCR),ibruty- nibi idelalyzib. Obinutuzumab iofatumumab są rekomen- dowane do stosowania u chorych z współistniejącymi innymi chorobami w skojarzeniu z chlorambucylem [3, 4].

Ibrutynib i idelalizyb zostały zaaprobowane do leczenia chorych z delecją 17p i/lub mutacją TP53 oraz chorych opornych na wcześniejsze terapie, ze względu na ich znaczną skuteczność i akceptowalną toksyczność [5, 6].

Ostatnio ibrutynib zostałzarejestrowany również dolecze- nia pierwszej linii u chorych na PBL [7]. Wyniki kilku randomizowanych badańwykazałynatomiastznacznątok- syczność idelalizybu w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej liniileczenia przede wszystkim w odniesieniu doinfekcji,w związkuzczym przyleczeniuniezbędnejest stosowanie odpowiednich środków w celu minimalizacji ryzykazakażeń.[8].Wenetoklaks,stosowanydoustnieanta- gonista BCL-2, jest również bardzo skutecznym lekiem uchorych opornych naimmunochemioterapięi u chorych z del 17p [9, 10]. Lek ten został zarejestrowany w USA do stosowania w monoterapii u chorych na PBL z del 17p, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jedną terapię ioczekujenarejestracjęwUniiEuropejskiejiKanadzie[11].

Wprowadzenietychlekówdocodziennejpraktyki lekar- skiejspowodowałokoniecznośćaktualizacjiobowiązujących

dotychczas standardów terapeutycznych uchorych naPBL.

EksperciESMO(EuropeanSocietyforMedicalOncology) opubli- kowali nowe rekomendacje diagnostyczne i terapeutyczne dla PBLw 2015r [12]. W2014 rokugrupaekspertów PTHiT/

PALG-CLLopublikowałarekomendacjedorozpoznania,roko- wania i leczenia chorych na PBL [13]. W zakresie diagno- styki, czynników prognostycznych oraz pozostałychzagad- nieńomawianychwzaleceniachz2014r.niewprowadzono w tym czasie istotnychzmiani uważamyza obowiązujące wytycznezawartewpoprzedniejpublikacji.Ostatnioopubli- kowanomiędzynarodowyindeksprognostycznydlaPBL(IPI- CLL), alenie zyskałonjeszczepowszechnejmiędzynarodo- wejaprobatyiniejestuwzględnionywnaszychrekomenda- cjach[14].

Leki przeciwbiałaczkowe stosowane u chorych na PBL

Lekialkilujące

ChlorambucyljeststosowanynajdłużejwterapiiPBL.Lekten pozwalauzyskaćzmniejszenielubustąpienieobjawówu30– 70%pacjentów,leczcałkowitaremisja(completeremission;CR) obserwowana jest jedynie u nielicznych chorych (2–10%).

Chlorambucylstosowanyjestwróżnychschematach(Tab.I).

Optymalnysposóbdawkowaniaaniczasstosowanialeczenia chlorambucylem nie został ustalony, jednak w badaniach brytyjskichnajwiększyodsetekodpowiedziinajdłuższyczas do progresji choroby (progression-freesurvival; PFS) obserwowano, stosując chlorambucyl w dawce 10mg/m² od 1. do 7.dnia28-dniowegocyklu[15].Uchorych,uktórychuzyska- no odpowiedź po6miesiącach,leczenie przedłużano do12 miesięcy.Uchorych zpowikłaniamiautoimmunologicznymi chlorambucylmożebyćstosowanywpołączeniuzprednizo- nem. W badaniach klinicznych III fazy wykazano istotnie większąskutecznośćchlorambucyluwpołączeniuzprzeciw- ciałamimonoklonalnymi(rytuksymab,obinutuzumab,ofatumumab) w porównaniu z monoterapią chlorambucylem Słowakluczowe:

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

analogipuryn

chlorambucyl

przeciwciałamonoklonalne

idelalizyb

ibrutynib

wenetoklaks

Keywords:

Chroniclymphocyticleukemia

Purinenucleosideanalogs

Chlorambucil

Monoclonalantibodies

Idelalisib

Ibrutinib

Venetoclax

toxicity.Infitpatientsolderthan65yearsor/andwithpreviousinfectionsbendamustine andrituximab(BR)shouldbeconsideredinsteadofFCR.Recently,inpatientswithrele- vantcomorbiditieschlorambucilandantiCD20monoclonalantibodies(rituximab,obinu- tuzumabor ofatumumab)are recommended asthefirst-line treatment.In addition,in 2014,twonovel agents targeting theB cellreceptor (BCR) signalingpathway, ibrutinib andidelalisib,wereapprovedforpatientswith17pdeletionand/orp53mutationsandin the relapsedsituation becauseof highefficacy and a favorable toxicity. Subsequently, ibrutinibhas beenapproved totreatCLLpatientsregardlessoftheirtreatmenthistory.

Thus far it is recommended to treat patients with these agents until progression or unacceptabletoxicity. The BCL-2antagonist venetoclax is another oral drug withvery promisingpreliminary data in patientsrefractory to immunochemotherapy aswell as patientsharboringdel17p.In2014,thePTHiTandPALG-CLLgroupdeﬁnedguidelinesfor thediagnosis,prognosisandtreatmentofCLL.Inthisarticle,wepresentupdatedrecom- mendationsfortherapyofCLL.

(3)

TabelaI–SchematystosowanewleczeniuPBL TableI–ProtocolsusedinCLLtherapy

Schemat/leki Dawka Droga

podania

Dni Uwagi Pozycjapiśmiennictwa

chlorambucyl 0,1mg/kgmc 0,4–0,8mg/mc 10mg/m² 40mg/m²

p.o. Leczenieciągłe 1i15 1–7 1

cykle28dni cykle28dni cykle28dni

Catovskyiwsp.2011[15]

ﬂudarabina 25/40mg/m² i.v./p.o. 1–5 cykle28dni Raiiwsp.2000[17]

kladrybina 0,12mg/kgmc i.v. 1–5 Robakiwsp.2006[18]

FC F C

25/40mg/m² 250mg/m²

i.v./p.os i.v.;p.os

1-3 1-3

cykle28dni Hallekiwsp.2010[19]

CC C CY

0,12mg/kgmc 650mg/m²

iv iv

1–3 1

cykle28dni Robakiwsp.2006[18]

CMC C M CY

0,12mg/kgmc 650mg/m² 10mg/m²

i.v.

1–3 1 1

FCR F CY R

25 /40mg/m² 250mg/m² 375mg/m²(cykl1) 500mg/m²(cykle2–6)

i.v./p.o.

i.v.,p.o i.v.

1–3 1–3 1 1

cykle28dni Hallekiwsp.2010[19]

CCR C CY R

0,12mg/kgmc 650mg/m² 375mg/m²(cykl1) 500mg/m²(cykle2–6)

p.o.

i.v.

FCR-lite F CY R

20mg/m² 150mg/m² 375mg/m²(cykl1) 500mg/m²(cykle2–6)

p.o.

i.v.

1–3 1–3 1 1,14

cykle28dni Fooniwsp.2005[21]

Q-lite F CY R

12mg/m²/20mg/m² 150mg/m²

375mg/m²(cykl1) 500mg/m²(cykle2-6)

i.v./p.o.

p.o.

i.v.

1–3 1–3 1 1

cykle28dni Smolejiwsp.2010[22]

B 100mg/m² i.v. 1–2 cykle28dni Knaufiwsp.2009[31]

BR B R

90mg/m² 375mg/m²(cykl1) 500mg/m²(cykle2-6)

i.v.

1–2 1 1

cykle28dni Eichhorstiwsp.2016[45]

alemtuzumab 30mg i.v. 3xwtygodniu do12tygodni Hillmeniwsp.2007[34]

alemtuzumab+MP 30mg 1g/m²

i.v.

3xwtygodniu 1–5

do16tygodni co28dni

Pettittiwsp.2012[35]

chlorambucyl+ rytuksymab

0,5mg/kgmc 375mg/m²(cykl1) 500mg/m²(cykle2–6)

p.o.

i.v.

1i15 1

cykle28dni,do6cykli Goedeiwsp.2014[3]

chlorambucyl+ obinutuzumab

0,5mg/kgmc 1000mg

p.o.

i.v.

1i15

1,8,15(pierwszycykl) 1(cykle2–6)

cykle28dni,do6cykli 1wlew(cykl1.)rozłożony na2dni

Goedeiwsp.2014[3]

chlorambucyl+ ofatumumab

10mg/m² 300mg 1000mg 1000mg

p.o.

i.v.

1–7

dzień1,cykl1 dzień8,cykl1 dzień1,cykle2–12

cykle28dni, od3do12cyklilub najlepszejodpowiedzi

Hillmeniwsp.2015[4]

ibrutynib 420mgdz. p.o. Leczenieciągłe Doprogresjilub

nieakceptowalnej toksyczności

Burgeriwsp.2015[7]

(4)

u chorych niekwaliﬁkujących się do intensywnej immunochemioterapii(Tab.II)[3,4].Cyklofosfamid,którycechujesię aktywnością zbliżoną do chlorambucylu, jest rzadko stosowany w monoterapii. Można gostosować u chorych z nie- tolerancją chlorambucylu i z współistniejącą niedokrwisto- ściąautoimmunohemolityczną,zazwyczajdoustniewdawce 50–100mg/dobę, choć aktualnieznacznie częściej uchorych na PBL z cytopeniami autoimmunologicznymi zaleca się schematimmunochemioterapiiRCD(rytuksymab,cyklofosfamid,deksametazon)[16].

Analogipuryn

Analogi puryn (ﬂudarabina, kladrybina, pentostatyna) są grupą cytostatyków o największej aktywności terapeutycz- nejwPBL.Mogąbyćonestosowanewróżnychschematach [17–22].WynikirandomizowanychbadańklinicznychIIIfazy dotyczących zastosowania analogów puryn w leczeniu 1.

liniiPBLprzedstawionowtabeliII[17,23–28].Najważniejsze działania niepożądane analogów puryn to niedokrwistość autoimmunohemolitycznaoraz zwiększonazapadalność na infekcjeoportunistyczne(Pneumocystisjiroveci,wiruscytome- galii–CMV,wirusospy wietrznej/półpaśca –Varicella zoster virus)związanaz mielo-i immunosupresyjnymdziałaniem leku. Ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożąda- nychjestwiększeuchorychw starszymwieku zewzględu na wolniejsze wydalanie przez nerki metabolitów ﬂudara- biny. Częstość występowania powikłań autoimmunizacyj- nychjestistotniemniejsza,gdyanalogipurynsąstosowane w połączeniu z cyklofosfamidem lub cyklofosfamidem i rytuksymabem, w porównaniu z monoterapią [19, 29].

Fludarabiny nie należy stosować u chorych z klirensem kreatyniny <30ml/min, a przyklirensie <70ml/min wska- zane jest zmniejszenie dawki o 50%. Podczas kwalifikacji chorego do leczenia należy zwrócić szczególną uwagę na występowanienawracających zakażeńw związkuz silnym immunosupresyjnym działaniem fludarabiny i pogorsze- niem funkcji układu odporności u chorych w starszym wieku. U chorych na PBL w starszym wieku (>70. r.ż.) monoterapia fludarabiną w pełnej dawce jest mniej korzystną opcją terapeutyczną od chlorambucylu [30], jednak dodanie rytuksymabu do schematu leczenia wykazy- wałokorzyśćwkażdejgrupiewiekowej[31].

Bendamustyna

Bendamustynajestlekiemcytostatycznymłączącymwbudo- wie chemicznej właściwości związków alkilujących ianalo- gów purynowych. Jest ona obecnie szeroko stosowana w leczeniu nowotworów limfoproliferacyjnych, najczęściej w leczeniuskojarzonymz rytuksymabem. Wrandomizowa- nymbadaniuIIIfazywykazanowiększą skutecznośćbenda- mustynywporównaniuzchlorambucylemwleczeniupierw- szejliniiPBLwodniesieniudocałkowitegoodsetkaodpowie- dzi,odsetkaCRorazPFS(Tab.II)[32,33].Donajważniejszych działań niepożądanychbendamustynynależąmielosupresja, zakażenia,nudności,wymiotyorazzmianyskórne.Toksycz- ność hematologiczna bendamustyny jest większa niż chlorambucylu,alemniejszaniżanalogówpuryn.Bendamustyna, w przeciwieństwie do ﬂudarabiny, może być stosowana wpełnejdawceuchorychzniewydolnościąnerek.Modyﬁka- cjadawkibendamustynyzalecanajestdopierowprzypadku ciężkiejniewydolności(klirenskreatyniny<10ml/min).

Alemtuzumab

Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw antygenowi CD52, dzia- łającym w sposób niezależny od białka p53, co sprawia, że lek wykazuje skuteczność u chorych z delecją 17p imutacjąTP53[34,35].Doczasuwprowadzeniadoleczenia PBL inhibitorów BCR, alemtuzumab w połączeniu z kor- tykosteroidami uważany był za najskuteczniejszą opcję leczenia chorych z delecją 17p [35]. Z powodu silnego działaniaimmunosupresyjnegoalemtuzumabunalimfocyty B,T,komórkiNKimonocyty/makrofagi,leczenieobarczone jestznacznymnarażeniemnazakażenia,zwłaszczaoportu- nistyczne wywołane przez:CMV, HerpesZoster,Pneumocystis jiroveci iAspergillus. Szczególnieniebezpiecznym, zagrażają- cym życiu powikłaniem jest reaktywacja zakażenia CMV.

W trakcieleczenia, atakżepojego zakończeniu niezbędne jest monitorowaniereaktywacji CMV istosowanie proﬁlak- tyki przeciwwirusowejorazprzeciwPneumocystisjiroveci.Od 2012 r. alemtuzumab nie jest zarejestrowany do leczenia PBLidostępny(nieodpłatnie) poprzezprogramprowadzony przezproducentaleku,ﬁrmę Genzyme(CampathDistribution Program).

TabelaI (Ciągdalszy)

Schemat/leki Dawka Droga

podania

Dni Uwagi Pozycjapiśmiennictwa

idelalizyb+ rytuksymab

2x150mg

375mg/m²(1dawka) 500mg/m²(kolejnedawki)

p.o.

i.v.

Leczenieciągłe 5dawekco2tygodnie, następnie3dawkico 4tygodnie(do8dawek łącznie)

Doprogresjilub nieakceptowalnej toksyczności

Furmaniwsp.[6]

wenetoklaks 20–400mg p.o. Leczenieciągłe Doprogresjilub

nieakceptowalnej toksyczności

Robertsiwsp.[9]

Wykazskrótów:F–fludarabina,FC–fludarabina,cyklofosfamid, C–kladrybina, P–prednizon,CC –kladrybina, cyklofosfamid,CMC– kladrybina,mitoksantron, Cy – cyklofosfamid, cyklofosfamid; A– alemtuzumab, B– bendamustyna, FCR– fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab;BR–bendamustyna,rytuksymab;MP–metylprednizolon

(5)

Immunochemioterapia

FCR/CCR(ﬂudarabina/kladrybina,cyklofosfamid, rytuksymab)

Immunochemioterapia analogami puryn (ﬂudarabina/kladrybina) i cyklofosfamidem w połączeniu z rytuksymabem (FCR/CCR) jest standardem leczenia 1. linii u młodszych chorych, w dobrym stanie ogólnym, bez istotnych chorób

współistniejących. W przeprowadzonym przez grupę nie- miecką (GCLLSG) badaniu CLL8 wykazano istotnie większe odsetki odpowiedzi oraz wydłużenie PFS i OS u chorych otrzymujących immunochemioterapię FCR w porównaniu do chemioterapii FC (Tab. II) [19]. Aktualizacja wyników badania CLL8 po czasie obserwacji wynoszącym 4,9 roku potwierdziła istotną korzyść dotyczącą czasu całkowitego przeżycia, odsetek OS wynosił 69,4% w grupie chorych leczonych schematem FCR w porównaniu do 62,3%

TabelaII–BadaniakliniczneIIIfazydotycząceleczeniapierwszejliniiPBL TableII–PhaseIIIclinicaltrialsonfirstlinetreatmentofCLL

Badanie Protokół Liczba chorych

Mediana wieku

ORR(%) CR(%) PFS OS Piśmiennictwo

CLB-9011 Rai(2000)

Chl F

193 179

62 64

37 63*

4 20

14miesięcy 20miesięcy*

56miesięcy 66miesięcy

Raiiwsp.2000[17]

LRFCLL4 Catovsky(2007)

Chlor F FC

387 194 196

65 64 65

72 80 95*

7 15 38

20miesięcy 23miesiące 45miesięcy*

(vsFiChlor) BD BD BD

Catovskyiwsp.2007[23]

IntergroupE2997 Flinn(2007)

F FC

137 141

61 61

60 74*

5 23

19miesięcy 32miesiące*

80%(po2latach) 79%(po2latach)

Flinniwsp.2007[24]

CLL5

Eichorst(2006) F FC

182 180

59 68

83 95*

7 24

80%(po3larach) 81%(po3larach)

Eichhorstiwsp.2006[25]

PALGCLL1 Robak(2000)

ChlP CP

103 126

62 61

57 87*

12 47

82%(po2latach) 78%(po2latach)

Robakiwsp.2000[26]

C CC CMC

166 162 151

61 62 59

78 83 80

21 29 36*(vsC)

22,4miesięcy 23,5miesiąca 25,6miesiąca*

(vsC)

45,1miesięcy 47,7miesięcy 45,6miesięcy

Robakiwsp.2006, 2014[18,27]

FC CC

212 211

59 58

82 88

46 47

2,27roku 2,34roku

60,6%(po4latach, przewidywane) 62,4%(po4latach, przewidywane)

Robakiwsp.2010[28]

CAM307 Hillmen(2007)

Chl A

148 149

60 59

55 83*

2 24*

84%(po24,6 miesiącach) 84%(po24,6 miesiącach)

Hillmeniwsp.2007[34]

Knauf(2009) Chl B

157 162

64 63

31 68*

2 31*

8miesięcy 22miesiące*

78,8miesięcy nieosiągnięto

Knaufiwsp.2009,2012 [32,33]

Eichorst(2009) Chl F

98 87

70 71

51 72*

0 7*

18miesięcy 19miesięcy

64miesiące 46miesiące

Eichorstiwsp.2009[30]

CLL8 Hallek(2010)

FC FCR

409 408

61 61

80 90*

22 44*

33miesiące 52miesiące*

86miesięcy nieosiągnięto*

Hallekiwsp.2010[19]

Fischeriwsp.2016[39]

CLL10

Eichhorst(2016) FCR BR

282 279

62 61

95 96

40 31*

brakróżnicy uchorych

>65.r.ż.

55,2 41,7*

brakróżnicy uchorych

>65.r.ż.

91%po3latach 92%po3latach

Eichhorstiwsp.2016[45]

CLL11 Goede(2014)

Chl R+Chl G+Chl

118 233 238

72 73 74

31,4 65,7 77,7

0 7,3 22,3

11,1miesiąca 16,3miesiąca 26,7miesiąca

nieosiągnięto nieosiągnięto nieosiągnięto

Goedeiwsp.2014[3]

COMPLEMENT-1 Hillmen(2015)

Chl O+Chl

226 221

69 70

69 82

1 14

13,1miesiąca 22,4miesiąca

BD BD

Hillmeni.wsp.2015[4]

RESONATE-2 Burger(2015)

Chl ibrutynib

133 136

73 72

35 86

2 4

18,9miesiąca nieosiągnięto

85%(po24 miesiącach) 98%(po24 miesiącach)

Burgeriwsp.2015[7]

Wykazskrótów: Chl – chlorambucyl;F– fludarabina,FC – fludarabina,cyklofosfamid, C– kladrybina, P –prednizon, CC – kladrybina, cyklofosfamid,CMC–kladrybina,mitoksantron,cyklofosfamid;A–alemtuzumab,B–bendamustyna,FCR–fludarabina,cyklofosfamid, rytuksymab;BR–bendamustyna,rytuksymab;G–obinutuzumab,O–ofatumumab,*–różnicaistotnastatystycznie,BD–brakdanych

(6)

w ramieniu FC (p=0,001) [36]. Najlepsze wyniki leczenia schematem FCR uzyskano u chorychz mutacją genów dla IGVH, u którychpo około6 latach obserwacji mediana PFS pozostała nieosiągnięta (z wyjątkiem grupy z delecją 17p) [37].

Z uwagi na istotnie głębszą odpowiedź uzyskaną uchorych,którzyotrzymali6wporównaniuz3cyklamiFCR, zalecane jestpodanie 6cykli leczenia, jeśli jest ono dobrze tolerowane [38]. Schemat FCR obarczony jest znaczną tok- sycznością, w szczególności w odniesieniu do cytopenii izakażeń.WświetlezaleceńEORTC(EuropeanOrganisationfor Research and Treatment of Cancer) z roku 2011 oraz zaleceń NCCN (NationalCancer Center Network), FCR należy dosche- matów,wktórychryzykowystąpieniagorączkineutropenicz- nejwynosiponad20%,costanowiwskazaniedozastosowa- nia proﬁlaktyki pierwotnej w postaci czynników stymulują- cych granulopoezę [39, 40]. Mimo że nie przeprowadzono dotychczas badań randomizowanych porównujących FCR zRCC(rytuksymab,kladrybina,cyklofosfamid),uważamy,że obydwa programy można stosować alternatywnie. Bezpo- średnieporównanieFCz CCnie wykazałobowiem żadnych różnic w skuteczności i toksyczności obydwu programów [28].

Zastosowanieintensywnejchemioimmunoterapiiniejest możliwe uwiększościchorych na PBL, z uwagi na starszy wiek,upośledzeniestanuwydolnościﬁzycznejorazchoroby współistniejące.Wcelu zmniejszeniatoksyczności leczenia opracowano schematy immunochemioterapii z redukcją dawek ﬂudarabiny icyklofosfamidu, takie jakFCR-lite i Q- lite(Tab.I)[41,42].

Bendamustynairytuksymab

Leczenieskojarzonewpostacibendamustynyirytuksymabu (BR)pozwalauzyskaćwysokieodsetki odpowiedzi zarówno w pierwszej linii leczenia, jak w leczeniu postaci opornej/

nawrotowejPBL[43,44].WbadaniugrupyniemieckiejCLL10 dokonano porównaniaskutecznościibezpieczeństwasche- matów FCR i BR w 1. linii leczenia PBL. Wyniki badania wykazaływiększąskutecznośćschematuFCRwodniesieniu doodsetkaCR,PFS(Tab.II)ieradykacjiminimalnejchoroby resztkowej (minimal residual disease; MRD) [45]. U chorych

>65.r.ż.skutecznośćobuschematóww odniesieniudoPFS była porównywalna. Schemat FCR cechował się istotnie większą toksycznością pod względem ogólnej toksyczności hematologicznej (90%vs 67%), ciężkiej neutropenii (84% vs 59%) i zakażeń (39% vs 25%), szczególnie u chorych wstarszymwieku.UchorychleczonychschematemBRnie jest zalecane rutynowe stosowanie pierwotnej proﬁlaktyki gorączkineutropenicznej.

Chlorambucylwpołączeniuzprzeciwciałamimonoklonalnymi anty-CD20

WbadaniachklinicznychIIIfazywykazanowiększąskutecz- ność chlorambucylu w połączeniu z przeciwciałami anty- CD20(rytuksymab,obinutuzumab,ofatumumab)wporówna- niu do monoterapii chlorambucylem w leczeniu 1. linii u chorych niekwaliﬁkujących się do intensywnej immunochemioterapii z analogamipuryn(Tab.II)[3, 4]. W badaniu

CLL11 dokonano oceny leczenia w postaci chlorambucylu zobinutuzumabem,chlorambucyluzrytuksymabemimono- terapii chlorambucylem. Obinutuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym II typu wytwarzanym metodą glikoinżynierii, cechującym się istotnie większą indukcją cytotoksycznościkomórkowej zależnejodprzeciw- ciał(antibody-dependentcellularcytotoxicity;ADCC)orazbezpo- średniej śmierci komórki w porównaniu do rytuksymabu.

Wyniki badaniawykazały,że immunochemioterapiazarów- nozobinutuzumabem,jakirytuksymabempozwalauzyskać nietylkowiększeodsetkiodpowiedzi (ORR,CR) orazdłuższy PFS, ale również istotne wydłużenie OS w porównaniu do monoterapii chlorambucylem (Tab. II). Obinutuzumab był skuteczniejszyniżrytuksymabwodniesieniudoCR,PFSoraz eradykacji MRD[3, 46]. Ostatniaaktualizacjawynikówbada- nia CLL11 przedstawiona podczas Zjazdu ASH w 2015 r.

wykazała, żeczas donastępnego leczenia u chorych leczo- nychobinutuzumabemwynosił51,1miesiącawporównaniu do 38,2 miesiąca u chorych leczonych rytuksymabem (p<0,0001) [47]. Nie wykazano jednak istotnych różnic wczasieprzeżyciachorychwobydwugrupach.Proﬁldziałań niepożądanych obinutuzumabu jest zbliżony do rytuksymabu. Jedynymobjawemstopnia3.występującymistotnie częściej u chorych leczonych obinutuzumabem w badaniu CLL11 były działania niepożądane związane z wlewem.

Zastosowanie proﬁlaktyki w postaciodpowiedniej premedy- kacji, rozdzielenia pierwszej dawki oraz odstawienia leków obniżającychciśnienietętniczepozwalauniknąćpoważnych powikłańleczenia.

Drugimprzeciwciałem,któreuzyskałowroku2014rejes- trację EMA w leczeniu 1. linii PBL, jest ofatumumab – ludzkieprzeciwciałomonoklonalnetypuIdrugiejgeneracji.

Dzięki związaniu z dużą i małą pętlą antygenu CD20 ofatumumab działasilniej odrytuksymabu, przede wszystkim dzięki większej indukcji cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (complement-dependent cytoxicity; CDC). W badaniu COMPLEMENT-1 wykazano, że immunochemioterapia z ofatumumabempozwalauzyskaćistotniewiększe odsetki odpowiedziorazdłuższyPFSwporównaniudomonoterapii chlorambucylem(Tab.II)[4].

Inhibitory przekazywania sygnału przez receptor BCR

Inhibitory przekazywania sygnału przez receptor BCR to nowaklasalekówwprowadzonychdoterapiiPBL.Wwyniku hamowania przewodzeniasygnału przezreceptorlimfocytu B, do limfocytów białaczkowych nie sądostarczane ważne sygnałyprzeżyciaiproliferacji pochodzącezmikrośrodowi- skanowotworowegotkankichłonnej. InhibitoryBCR wywo- łująjednaknietylkoindukcjęapoptozykomórekbiałaczko- wych, ale wpływają również na zmianę ich właściwości migracjiihamująadhezjędotkankichłonnej.Następstwem jest redystrybucja komórek nowotworowych z węzłów chłonnych dokrwiobwodowej ilimfocytoza,obserwowana w trakcie leczenia,a uczęści chorych przezkilka miesięcy pojegozakończeniu.Dwiecząsteczkisąobecniezarejestro- wane w leczeniuPBL: ibrutynib – inhibitor kinazy Brutona (BTK) stosowany w monoterapii i idelalizyb – inhibitor

(7)

izoformy dkinazy3 fosfatydyloinozytolu(PI3Kd) stosowany wpołączeniuzrytuksymabem.Wskazaniemrejestracyjnym dlaibrutynibujestleczeniePBLuchorych,którzyotrzymali co najmniej jedną linię leczenia oraz u chorych wcześniej nieleczonych. Skuteczność ibrutynibu u chorych z oporną/

nawrotową PBL oceniano w badaniufazy Ib/II (PCYC-1102) oraz randomizowanym badaniu III fazy (Resonate) [5, 48].

Odsetek odpowiedzi w badaniu PCYC-1102 wynosił 88%, w tym 2% CR, 68% PR i 18% odpowiedzi częściowej z limfocytozą (PR-L). Odsetki odpowiedzi były zbliżone niezależnieodobecnościlubbrakudelecji17p/mutacjiTP53 [5]. OdsetkiPFS iOS po26miesiącachobserwacji wynosiły odpowiednio:76%i83%[5]. WbadaniuResonateuchorych leczonychibrutynibemobserwowanoistotniewiększyodse- tek odpowiedzi(63% vs 4%,p<0,001) oraz istotnie dłuższy PFS(nieosiągniętyvs8,1 miesiącapo9,4miesiącaobserwa- cji,p<0,001) iOS(po 12miesiącach:90%vs80%, p=0,005) w porównaniu do chorych leczonych ofatumumabem [48].

Skuteczność ibrutynibu w 1. linii leczenia PBL oceniano wrandomizowanym badaniuIIIfazyResonate-2, wktórym uczestniczyli chorzy w wieku 65 lat. Wykazano istotnie większąskuteczność ibrutynibu w odniesieniu doczęstości odpowiedzi, PFS i OS w porównaniu do chlorambucylu (Tab. II) [7]. Ponadto, u chorych leczonych ibrutynibem częściejobserwowanoistotnąpoprawęparametrówhemato- logicznych (niedokrwistość, małopłytkowość) [7]. Ibrutynib cechujesiędobrą tolerancją. Większość działańniepożąda- nychwbadaniachklinicznychopisanojako1.lub2.stopień toksyczności. Do najważniejszych działań niepożądanych należąpowikłaniakrwotoczneimigotanieprzedsionków.

Skuteczność klinicznąidelalizybu u chorych na oporną/

nawrotową PBL oceniano w badaniu klinicznym III fazy opisanym przez Furmana i wsp. [6]. U chorych leczonych idelalizybemirytuksymabemobserwowanoistotniewiększy odsetekodpowiedzi(81%vs13%,p<0,001)orazdłuższyPFS (nieosiągalnyvs5,5 miesiąca, p<0,001) iOS(po12 miesią- cach: 92% vs 81%, p=0,02) w porównaniu do monoterapii rytuksymabem. Korzystniejsze wyniki leczenia obserwo- wanoniezależnieodobecnościczynnikówzłegorokowania, takich jak brak mutacji genów dla IGVH czy delecja 17p/

mutacjaTP53[6].Leczeniebyłodobrzetolerowane,większość działańniepożądanychbyłastopnia2.Donajważniejszych działańniepożądanychidelalizybunależały:biegunka/zapalenie jelita grubego i zapalenie płuc (prawdopodobnie o podłożu autoimmunologicznym) oraz zwiększenie aktyw- ności aminotransferaz. W marcu 2016 roku przedstawione zostały dane z badań klinicznych III fazy dotyczące zwięk- szonego ryzyka poważnych zakażeń i zgonów z powodu zakażeń przede wszystkim CMV oraz Pneumocystis jiroveci u chorych leczonych idelalizybem w 1. linii w połączeniu z chemioterapią. W związku z tym, do czasu uzyskania wyników dokładnej analizy danych klinicznych wycofana zostałarekomendacjaEMAdotyczącastosowaniaidelalizybu w 1. linii leczenia PBL. W lipcu 2016 r. ukazały się nowe rekomendacjeEMACHMP(CommitteeforMedicinalProductsfor Human Use), zgodnie z którymi idelalizyb może być stosowany w 1. linii leczenia PBL u chorych z del17p/mutacją TP53, którzy nie mogą otrzymać innego alternatywnego leczenia[49]. Wytycznetemogąuleczmianie.Uwszystkich chorych leczonych idelalizybem należy bezwzględnie prze-

strzegaćzaleceń dotyczącychzmniejszenia ryzyka powikłań infekcyjnych przedstawionych w charakterystyce produktu leczniczego.

AntagoniścibiałkaBCL-2

Limfocyty PBLcechująsięistotniedłuższymczasemprzeży- cia niż prawidłowe limfocyty w związku ze zwiększoną ekspresjąantyapoptotycznegobiałkaBCL-2.Wenetoklaksjest doustnymselektywnyminhibitoremBCL-2,któryjakopierw- szylekztejgrupyuzyskałwkwietniu2016r.rejestracjęFDA wleczeniuchorychnaPBLzdelecją17p,którzyotrzymalico najmniej jedną linię wcześniejszego leczenia. Rejestracja Europejskaplanowanajestnadrugąpołowę2016roku.Oile lekipierwszej generacjiwywoływałygłębokietrombocytope- nie –cobyłozwiązane zdodatkowymhamowaniemBcl-XL, aktualnie zarejestrowany w USA swoisty inhibitor BCL-2 (wenetoklaks) maznacznie korzystniejszyprofil bezpieczeń- stwa [50]. Wenetoklaks został zarejestrowany na podstawie wyników badania fazy I/II, w którym 116 chorych na PBL z delecją 17p otrzymywano w nawrocie choroby codzienną dawkęleku,począwszyod20mgdo400mgdawkidocelowej zwiększanej w okresiepięciutygodni (pomodyfikacjiproto- kołubadaniazewzględunatoksycznośćwprzypadkuwięk- szych dawek leku). U 80% uczestników badania obserwowano odpowiedź na leczenie. Całkowite remisje obserwowano u 20% chorych, a u 5% bardzo głębokie odpowiedzi z negatywizacją choroby resztkowej. W ocenie15-miesięcz- nego czasuwolnegoodprogresji,69%chorychotrzymywało dawkę400mgwenetoklaksu, pozostającw badaniu [9].Tak dużaskutecznośćdziałaniawgrupachchorychozłymroko- waniu związana jest mechanizmem działania niezależnym od przekaźnictwa ścieżki sygnałowej TP53, która jest zabu- rzonauchorychzdelecją17p[51].Dużaaktywnośćwiążesię również zkoniecznością ocenyryzyka lizyguza, stosowania odpowiedniejprofilaktykiorazpowolnegozwiększaniadawki (Tab. III i IV). Najczęstsze skutki uboczne wenetoklaksu to neutropenia, biegunka, nudności, niedokrwistość, zakażenie górnychdrógoddechowych,małopłytkowośćorazzmęczenie.

Poważne powikłania mogą obejmować zapalenie płuc, gorączkę neutropeniczną, niedokrwistość hemolityczną izaburzeniametabolicznezwiązanezzespołemlizyguza.

Nowecząsteczkiwbadaniachklinicznych

Wiele nowych cząsteczek oróżnych mechanizmachdziała- niajest ocenianych wbadaniach klinicznychu chorychna PBL.Wśródnichnależywymienić:

Otreltuzumab (TRU-16) – humanizowane białko fuzyjne skierowane przeciw cząsteczce CD37. Wbadaniu klinicz- nymIfazy wykazanodobrątolerancjęterapii, odpowiedź uzyskano u 86% chorych wcześniej nieleczonych i 17%

chorych z nawrotem PBL [52]. Lek jest aktualnie badany w skojarzeniu z rytuksymabem, obinutuzumabem lub idelalizybem.

MOR208 –przeciwciałomonoklonalneanty-CD19 zezmo- dyﬁkowanym fragmentem Fc. W badaniu I fazy z eskalacją dawki MOR208 odpowiedź uzyskano u 66,7%

chorych [53]. Lek jest aktualnie oceniany w badaniach klinicznychwskojarzeniuzlenalidomidem.

(8)

Duwelisib (IPI-145) – inhibitor hamujący PI3Kd i PI3Kg.

WbadaniuI fazyz eskalacjądawki uzyskanoodpowiedź u48%chorychizmniejszeniewęzłówchłonnycho50%

u 89% [54]. Aktualnie w badaniach klinicznych lek jest oceniany w połączeniu z obinutuzumabem, ofatumuma- bemiimmunochemioterapiąFCR

Akalabrutynib (ACP-196) – inhibitor BTK 2. generacji, działający w sposób bardziej selektywny niż ibrutynib.

Wbadaniu fazy 1–2 uzyskanoodpowiedź u 95% chorych znawrotemPBL,przyczymodsetekodpowiedziuchorych z del17p wynosił100%[55]. Wbadaniachklinicznych lek jest ocenianyw monoterapiioraz w połączeniu obinutu- zumabemichlorambucylem.

Selineksor – selektywny inhibitor białka eksportu jądro- wegoeksportyny-1jestocenianywbadaniachklinicznych wmonoterapiiwzespoleRichtera.

Leczenie pierwszej linii

Czynnikiwpływającenawybórleczeniapierwszejlinii

Decyzjao wyborzerodzajuterapiizależyprzede wszystkim od prawidłowej ocenyspodziewanego czasu przeżycianie- zależnegoodPBLuindywidualnegochorego (Ryc.1).Celem leczeniaosóbrokującychdłuższeżycie(>2lat)jestwprowa- dzenie ich w głęboką remisję, bez minimalnej choroby

resztkowej po zastosowaniu w 1. linii najskuteczniejszej dostępnej terapii. Chorzy nierokujący z innych przyczyn dłuższego przeżycia ( 2 lat) powinni otrzymać leczenie mniej intensywne, a w skrajnych przypadkach jedynie paliatywneijaknajmniejtoksyczne[56].

Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze rodzajuterapiipierwszejlinii,sąnastępujące:

- stanwydolnościﬁzycznej(skaleECOG,Karnofsky’ego) - chorobywspółistniejące

- stan wydolnościważnychdlażycianarządów(zuwzględ- nieniemocenyklirensukreatyniny)

- wiekkalendarzowyibiologiczny - podatnośćnazakażenia - dostępnośćleków.

Doocenychoróbwspółistniejącychnajczęściejstosowana jest skala CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) (Tab. V).

Obejmuje ona ocenę14 narządów/układów, według 5-stop- niowej punktacji, w której zero punktów oznacza brak choroby/ prawidłowąfunkcjęnarządu,aczterypunktystan zagrożeniażycia[57,58]. Przywyborzeopcjiterapeutycznej należyrównieżuwzględnićpreferencjepacjenta,poszczegó- łowymprzedstawieniupotencjalnychkorzyściidziałańnie- pożądanych,drogipodawanialekuikoniecznościhospitali- zacjizwiązanychzdanąmetodąleczenia.

Ważnym czynnikiem wpływającym na wybór metody leczeniajestobecnośćdelecji17p/mutacjiTP53,którychobec- nośćkorelujezopornościąnalekialkilująceianalogipuryn.

Chorzy bez delecji 17p/mutacji TP53

Chorzykwaliﬁkowanidointensywnejchemioimmunoterapii

U chorychw dobrymstanieogólnym, bezistotnychchorób współistniejących, z prawidłową funkcją nerek standardem leczeniajestimmunochemioterapiaFCRlubCCR(Ryc.1)[19, 20]. Nie odpowiada na takie leczenie jedynie około 10%

TabelaIII–Ocenaryzykazespołulizyguzaiprofilaktykaprzedrozpoczęciemleczenia

TableIII–Assessmentofriskofthetumorlysissyndromeandprophylaxisbeforestartingthetherapy

Ocenaryzykalizyguza

małeryzyko średnieryzyko dużeryzyko^*

powiększonewęzłychłonne<5cm powiększonewęzłychłonne

>5cmi<10cm

powiększonewęzłychłonne>10cm (wocenieradiologicznej)

i lub lub

leukocytoza<25G/l leukocytoza>25G/l leukocytoza>25G/l i

powiększonewęzłychłonne>5cmi<10cm (wocenieradiologicznej)

Proﬁlaktykazespołulizyguza

allopurinol300–600mgdoustnie allopurinol300–600mgdoustnie allopurinol300–600mgdoustnie od72godzinprzedrozpoczęciemleczenia nawodnienie2–3Ldoustnie

od72godzinprzedrozpoczęciem leczenia

od72godzinprzedrozpoczęciemleczenia od24godzinprzedrozpoczęciemleczenia orazdożylniewczasiehospitalizacji nawodnienie1,5–lLdoustnieod

48godzinprzedrozpoczęciem leczenia

nawodnienie2–3Ldoustnieod24godzin przedrozpoczęciemleczeniaorazdożylnie wczasiehospitalizacji

rasburykaza0,05–0,2mg/kg(wzależnościod lokalnychprocedur,bezwzględnieuchorych zpoziomemkwasumoczowego>8,0mg/dl)

* Dodatkowymczynnikiemryzykazespołulizyguzajestniewydolnośćnerekzklirensemkreatyniny<80ml/min.

TabelaIV–Biochemicznewykładnikizespołulizyguza TableIV–Cairo-Bishopdefinitionoflaboratorytumorlysis syndrome

Parametr Wartość Zmianapoleczeniu kwasmoczowy >8mg/dl powyżej25%

potas >6mg/dl powyżej25%

fosforanynieorganiczne >1,45mmol/l powyżej25%

wapń <1,75mmol/l powyżej25%

(9)

chorych, niezależnie od stadium zaawansowania. Odpo- wiedź na leczenie chorych z del 17p jest gorsza, mediana PFSw tejgrupiechorychwynosizaledwie12 miesięcy,aw całej populacji chorych na PBL 51,8 miesiąca. U części chorych kwaliﬁkacja do immunochemioterapii nie sprawia problemu, w wielu przypadkach jest ona jednak bardzo trudna i zalecane jest wówczas wykorzystanie skali CIRS [57, 58]. Ponadto,przed leczeniemanalogami purynnależy zawsze oznaczyć klirens kreatyniny. Według badań grupy niemieckiej GCLLSG, intensywną immunochemioterapię można zastosować u chorych spełniających następujące kryteria:

- liczbapunktówwskaliCIRS6i - CrCl70ml/min[59].

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami ESMO, u chorych w wieku >65 lat lub/i z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie należy rozważyć zastosowanie rytuksymabu w połączeniu z bendamustyną, raczej niż schematy zanalogamipuryn[12].

Chorzyniekwaliﬁkowanidointensywnej immunochemioterapii

U chorychniekwaliﬁkujących się dointensywnej immunochemioterapii zalecanym aktualnie standardem leczenia (ESMO, NCCN) jest immunochemioterapia w postaci chlo-

rambucylu w połączeniu z przeciwciałami monoklonalny- mianty-CD20 (obinutuzumab, rytuksymab, ofatumumab) [12].

W chorych w bardzo zaawansowanym wieku, złym stanieogólnym,przybrakumożliwościzastosowanialeków drogą dożylnąmożna zastosować monoterapię chlorambu- cylemlubcyklofosfamidem.

Chorzyzdelecją17p/mutacjąTP53

Wprowadzenie doterapiiPBLinhibitorów BCRwpłynęłona zmianęstandardów leczeniachorych zdelecją17p/mutacją TP53. Leki te uważane są obecnie za najskuteczniejszą spośród konwencjonalnych metod terapii u chorych z delecją17p/mutacjąTP53.Aktualniezalecanąopcjąlecze- nia pierwszej linii w tej grupie chorych (ESMO, NCCN) są inhibitory BCR: ibrutynib i idelalyzyb w połączeniu zrytuksymabem[12,60].Idelalizyb,zgodniezrekomendacją EMA CHMP, może być stosowany w 1. linii leczenia PBL uchorychzdel17p/mutacjąTP53,którzyniemogąotrzymać innego alternatywnego leczenia, przy czym niezbędne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących zmniejszenia ryzyka powikłań infekcyjnych [49]. Wobec braku dostępności do inhibitorów BCR, inne opcje obejmują: alemtuzumab wpołączeniuzkortykosteroidami,rytuksymabwpołączeniu z dużymi dawkami kortykosteroidów (metyprednizolon), Ryc.1–Algorytm1liniileczeniaPBL

Fig.1–Algorithmof1linetreatmentofCLL

(10)

schematy FCR/CCR. Aktualne zalecenia dotyczące wyboru terapii1.liniiprzedstawiononarycinie1.

Leczenie nawrotowej/opornej PBL

Wskazaniadozastosowaniadrugiejikolejnychliniileczenia sątakiesame jakdla leczeniapierwszejlinii. Podobniejak wdecyzjiorozpoczęciuleczenia1.linii,również uchorych w nawrocie niekorzystne rokowniczo cechy biologiczne (LDH,b2M,aberracjechromosomowe)niesąwskazaniemdo rozpoczęcia leczenia,jeżeli chorynie spełniawyżejwymie- nionychkryteriówświadczącychoprogresjiPBL.Wleczeniu drugiegorzutu decyzjaterapeutycznazależyodczasutrwa- niaremisjiistanuogólnegochorego.Leczeniepierwszejlinii możebyćpowtórzone,jeśli czastrwaniaremisjiprzekracza 12–24miesięcyw przypadkuchemioterapiii24–36miesięcy w przypadku immunochemioterapii. Utych chorych wska- zanejestpodanieschematuFCR lubCCR,szczególniejeżeli nie otrzymali go w 1. linii [61, 62]. W badaniu REACH porównującym schemat FC vs FCR u chorych wcześniej leczonych wykazano korzyść z dodania rytuksymabu do schematuFCw odniesieniu doprzedłużeniaPFS,bez istotnych różnic w całkowitym przeżyciu [61]. Badanie toprze- prowadzonouchorychpojednejwcześniejszejliniileczenia i nie uwzględniono w nim chorych leczonych analogami puryn w połączeniu z lekiem alkilującym, chorych po wcześniejszej ekspozycji na rytuksymab oraz opornych na wcześniejsze leczenie fludarabiną. W badaniufazy II prze- prowadzonymuchorychwcześniejleczonych,w tymopor- nych na fludarabinę, również wykazano dużą skuteczność schematuFCR (74%całkowitych odpowiedzii 30%całkowi- tych remisji) [63]. Podobną skuteczność wykazano wprzypadkuschematuCCR,któregozastosowaniepozwoli- ło uzyskać odpowiedź u 78% chorych z oporną/nawrotową PBL, po wielu liniach wcześniejszego leczenia [62]. Wcześ- niejszestosowanierytuksymabunieogranicza skuteczności FCR u chorych w nawrocie. Skuteczność FCR u chorych opornych na fludarabinę jest jednak mała. Tylko u 7%

chorych uzyskano CR lub nPR. Podobnie jak u chorych wcześniejnieleczonych, podejmującdecyzjęoleczeniuFCR wkolejnychliniach,należyuwzględnićogólnystanchorego ijegowiek. Chorzystarsi wwieku >70 latistotnie rzadziej tolerująpowyżej3cykli leczeniaimajączęściejpowikłania infekcyjne [64]. W praktyce u chorych otrzymujących FCR wpierwszejlinii,którzywymagająleczeniawokresie24–36 miesięcy od ostatniej terapii, coraz częściej zmienia się leczenienaimmunochemioterpięBRlubwprzypadkuobec- nościdel17plub/i mutacjiTP53nanoweinhibitoryBCRlub BCL-2, ze względu na niekorzystne rokowanie porówny- walne do chorych, u których obserwowano nawrót wokresiedo2latpoimmunochemioterpiiFCRlubCCR[65].

Wprzypadkuwcześniejszegonawrotulubopornejpostaci PBL(określonejjako wczesnynawrótw ciągu6miesięcypo zakończeniu leczenia) należy zastosować inne leczenie niż w 1. linii. Wybór kolejnej linii leczenia zależy od stanu ogólnego chorego, współistnienia chorób towarzyszących, rodzajuiodpowiedzinawcześniejszeleczenieorazzaburzeń TP53 (delecja 17p i mutacja TP53). Terapia zawierająca rytuksymab powinna być rozważona u chorych, którzy nie

otrzymali wcześniejtego leku. Uchorych z delecją 17p lub mutacją p53, pierwotnie opornych lub z nawrotem <24 miesięcy od uzyskania odpowiedzi na ﬂudarabinę, należy rozważyć zastosowanie nowych inhibitorów przekazywania sygnałuprzezreceptorB-komórkowy–ibrutynibulubidelali- zybu z rytuksymabem. W najbliższej przyszłości można równieżoczekiwaćrejestracjiwenetkolaksu w Unii Europej- skiejdlatejgrupychorych.Wprzypadkubrakudostępności do nowych leków możliwe jest podanie alemtuzumabu, dużych dawek glikokortykosteroidów z rytuksymabem lub leków eksperymentalnych w ramach badań klinicznych.

U pacjentów młodszych z delecją 17p należy rozważyć allogeniczniczneprzeszczepianiekomórekkrwiotwórczych.

Bendamustyna w monoterapii lub połączeniu z rytuksymabem stanowi również opcję terapeutyczną u chorych w nawrocielubopornychnawcześniejsze terapieniezawie- rające tego leku [44]. Spośród różnych dostępnych opcji terapeutycznychlektenbyłnajbardziejskutecznyuchorych leczonychwcześniejwedługschematuFCR[66].

Uwcześniejleczonychchorychmożnarównieżstosować schematy zawierające alemtuzumab. W badaniu fazy III u chorych z oporną lub nawrotową postacią PBL, dodanie alemtuzumabudoﬂudarabinyspowodowałowydłużeniePFS z 16,5 miesiąca do 23,7 miesiąca w porównaniu do grupy otrzymującej ﬂudarabinę w monoterapii [67]. Skuteczność alemtuzumabu wgrupie chorychopornych lub w nawrocie nie zostałajednakpotwierdzona w retrospektywanejanali- zie chorych z badania CLL8 (FC vs FCR w pierwszej linii), w której obserwowano gorszą odpowiedź uchorych leczonych według schematów opartych na alemtuzumabie, w porównaniu do protokołów zawierających rytuksymab połączonyzFClubbendamustyną[68].

Lekiemwykazującymskutecznośćwgrupiechorychopor- nych inawrotowych jest ofatumumab. Wbadaniu rejestra- cyjnym fazyII wykazanojegoskuteczność uźlerokujących chorych opornychna ﬂudarabinęialemtuzumab, uzyskując medianęPFS=5,7miesiąca[69].Podobnąskutecznośćofatu- mumabu w monoterapii obserwowano w grupie osób star- szych >70. rokużycia orazmającychniekorzystne rokowanie,wtymuchorychzdel17p.

Stosowanie immunochemioterapii R-CHOP ma aktualnie coraz bardziej ograniczone znaczenie w terapii chorych na PBL.JedynympewnymwskazaniemjesttransformacjaRich- tera do DLBCL, w pozostałych wskazaniach nie wykazano korzyści z takiej formy leczenia, wskazując na ograniczoną skutecznośćprzydośćwysokiejtoksyczności[70].Wbadaniu grupy niemieckiej GSGCLL określono skuteczność terapii R- CHOP u chorych na PBL wysokiego ryzyka, z cytopeniami autoimmunologicznymi oraz w transformacji do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL, zespół Richtera).

Pomimo całkowitych odsetków odpowiedzi między 54–74%, mediany czasu do progresji były zaskakująco krótkie i wynosił 9–10 miesięcy. Ze względu na toksyczność m.in.

hematologicznąobserwowanąu92%chorychiciężkiepowi- kłania infekcyjneu 28%,leczenie przerwano aż u 45%chorych. Dlategoschemat R-CHOP niejestzalecanyw leczeniu chorych naPBLinnychniżzespółRichterawpostaciDLBCL.

Leczenie cytopenii autoimmunologicznych powinno się odbywać z wykorzystaniem schematu RCD (rytuksymab, cyklofosfamid,deksametazon).

(11)

Allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) pozostaje jedynąmetodą, któramoże doprowa- dzićdowyleczeniaPBL.Jednak zpowodupoważnychpowi- kłań związanych z tą procedurą jest ona zalecana jedynie uchorychzgrupywysokiegoryzyka.W2007r.Dregeriwsp.

[71]przedstawiliwytyczneEBMT(EuropeanGroupforBloodand MarrowTransplatation),zgodniezktórymiallo-HSCTpowinna być rozważona u młodszych chorych opornych na analogi purynlubzwczesnymnawrotem(<12miesięcy)iuchorych zdelecją17p.WbadaniufazyIIgrupyniemieckiejokreślono 4-letnie przeżycia chorych wynoszące 65%, bez różnic wgrupachchorych onegatywnymrokowaniucytogenetycz- nym lub opornych na wcześniejsze leczenie [72]. Podobne wynikiuzyskały innegrupyzajmującesięprzeszczepianiem wskazujące na plateau krzywychprzeżycia napoziomie 40–

50%.Grupaamerykańskastosującaprotokołykondycjonowa- nia ozredukowanejintensywnościuzyskała3-letnieprzeży- cieu59%chorych[73].

Wprowadzenie inhibitorów BCR i antagonistów BCL-2 istotnie zmieniło możliwości leczenia chorych na oporną/

nawrotową PBL i wpływa również na zmianę wskazań do allo-HSCT. W aktualizacji badań rejestracyjnych wykazano istotne przedłużenie przeżycia dla nowych leków w bada- niachdwuramiennych.Idelalizybw połączeniuzrytuksyma- bem w porównaniu z rytuksymabem w monoterapii przed- łużał istotnie medianęPFS z 7,3 miesiąca do19,4 miesiąca (HR=0.25;p<0,0001),OSwgrupieotrzymującejidelalizybnie został osiągnięty, a w grupie otrzymującej placebo wynosił 20,8 miesiąca (HR=0.34; p=0,0001) [74]. Aktualizacja wyni- kówbadaniaResonatewskazujenaredukcjęryzykaprogresji TabelaV–OcenachoróbwspółistniejącychzapomocąskaliCIRS

TableV–EvaluationofcomorbiditiesusingCIRSscale

Opis Stopieńdysfunkcji Liczbapunktów

Brakproblemówzdrowotnychzestronydanegonarządu(układu)lub problemymedycznewprzeszłościbeznastępstwklinicznych

brak 0

Aktualnyproblemzdrowotnyniewymagającylubokresowo

wymagającyleczenia,(np.:przepuklina,żylakiodbytu,astmaleczona okresowozapomocąokresowowziewnychlekówrozszerzających oskrzela,zgagaleczonaokresowolekamizobojętniającymi)lubistotne problemyzdrowotnewprzeszłości(np.kamicanerkowa),wtym leczoneoperacyjnie(histerektomia,cholecystektomia),rokowaniedobre, aktywnośćprawidłowa

łagodna 1

Obecnośćchoroby(zaburzeńfunkcji)wymagającychstałegoprzyjmowania leków(skutecznośćleczenia1.linii),rokowaniedobre,aktywność

nieznacznieograniczona(np.:astmaleczonawziewnymikortykosteroidami, reﬂuksżołądkowo-przełykowylubchorobazwyrodnieniowa

stawów–wymagającecodziennegoprzyjmowanialeków)

umiarkowana 2

Obecnośćchorobyprzewlekłej,brakskutecznościleczeniapierwszejlinii, rokowanieniepewne,istotneograniczenieaktywności(np.:objawydusznicy bolesnejpomimoleczenia,niewydolnośćkrążenialub/iniekontrolowane nadciśnienietętniczepomimoleczeniaskojarzonego)

ciężka 3

Stannaglącywymagającynatychmiastowegoleczenialubhospitalizacji, rokowaniezłe(np.:niestabilnadusznicabolesna,zawałmięśniasercowego, udarmózgu,niezdrożnośćdrógmoczonych,krwawieniezprzewodu pokarmowego)lubciężkaniewydolnośćnarządowa(niewydolnośćnerek wymagającadializoterapii,przewlekłaobturacyjnachorobapłucwymagająca tlenoterapii),ciężkieuszkodzenienarządówzmysłów(prawiecałkowita ślepotalubgłuchota),

bardzociężka 4

Narząd/układ Określeniechoroby/dysfunkcji Liczbapunktów

Serce

Ciśnienietętnicze Naczyniowy Oddechowy Oczy/nos/uszy/gardło

Przewódpokarmowy–górnyodcinek Przewódpokarmowy–dolnyodcinek Wątroba

Nerki

Moczowo-płciowy Kostno-mięśniowy Endokrynny/metaboliczny Neurologiczny

Psychiczny

Razem:

(12)

o 89% w porównaniu do leczenia ofatumumabem. Dodat- kowo, pomimo skrzyżowania grup (crossover) obserwowano dalsząpoprawęcałkowitegoprzeżycia do86%po18 miesią- cachleczenia.[75].Wenetoklakswbadaniujednoramiennym wgrupiechorychwysokiegoryzykawykazałdużąaktywność i może stać sięatrakcyjnąopcją terapeutyczną dlachorych z zaburzeniami ścieżki sygnałowej TP53. Wprowadzenie nowychlekówprzyczyniłosiędozmianymiejscaallogenicz- nej transplantacji w leczeniu PBL. Według zaleceń ESMO, allo-HSCT należy rozważyć u chorych z szybkim nawrotem po immunochemioterapii i/lub delecją 17p/mutacją TP53, którzyuzyskali remisjęw wynikuleczeniainhibitorami BCR lubantagonistamiBCL-2(alternatywąjestkontynuacjalecze- nia) oraz u chorych z niepowodzeniem po wielu liniach leczenia[12].

Podsumowującdostępne opcjeterapeutyczne,wleczeniu kolejnychliniipowinnosięrozważyćzastosowanie inhibito- rówBCRiBCL-2,jeśli sąone dostępne.Możnateżstosować schematy FCR, FA (ﬂudarabina+alemtuzumab), CC, CCR, bendamustynęw monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem, alemtuzumab w monoterapii, ofatumumab lub rytuksymab w zagęszczonych dawkach w monoterapii lub w połączeniu z dużymi dawkami glikokortykosteroidów (metylprednisolon, deksametazon). Z powodu ograniczonej skuteczności istniejącychprotokołów terapeutycznych chorzy zopornąPBLpowinnybyćkwaliﬁkowanidobadańklinicznych

nowych leków.U chorych szczególnie źle rokujących należy rozważyć allogeniczną transplantację komórek krwiotwór- czych.Aktualnezaleceniadotyczącewyboruterapiiuchorych zopornąlubnawrotowąPBLprzedstawiononarycinie2.

Wkład autorów/Authors’ contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywami EUoraz ujednolicony- miwymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Ryc.2–ZaleceniadotyczącewyboruterapiiuchorychzopornąlubnawrotowąPBL Fig.2–RecommendationsonthechoiceoftherapyinpatientswithrefractoryorrelapsedCLL

(13)

pi smiennictwo/references

[1] HayatMJ,HowladerN,ReichmanME,EdwardsBK.Cancer statistics,trends,andmultipleprimarycanceranalyses fromtheSurveillance,Epidemiology,andEndResults (SEER)Program.Oncologist2007;12:20–37.

[2] SiegelR,MaJ,ZouZ,JemalA.Cancerstatistics,2014.CA CancerJClin2014;64:9–29.

[3] GoedeV,FischerK,BuschR,etal.Obinutuzumabplus chlorambucilinpatientswithCLLandcoexisting conditions.NEnglJMed2014;370:1101–1110.

[4] HillmenP,RobakT,JanssensA,etal.,fortheCOMPLEMENT 1StudyInvestigators.Chlorambucilplusofatumumab versuschlorambucilaloneinpreviouslyuntreatedpatients withchroniclymphocyticleukaemia(COMPEMENT1):a randomised,multicentre,open-labelphase3trial.Lancet 2015;385:1873–1883.

[5] ByrdJC,FurmanRR,CoutreSE,etal.TargetingBTKwith ibrutinibinrelapsedchroniclymphocyticleukemia.NEnglJ Med2013;369:32–42.

[6] FurmanRR,SharmanJP,CoutreSE,etal.Idelalisiband rituximabinrelapsedchroniclymphocyticleukemia.N EnglJMed2014;370:997–1007.

[7] BurgerJA,TedeschiA,BarrPM,etal.Ibrutinibasinitial therapyforpatientswithchroniclymphocyticleukemia.N EnglJMed2015;373:2425–2437.

[8] CheahCY,FowlerNH.Idelalisibinthemanagementof lymphoma.Blood2016;128:331–336.

[9] RobertsAW,DavidsMS,PagelJM,etal.TargetingBCL2with VenetoclaxinRelapsedChronicLymphocyticLeukemia.N EnglJMed2016;374(4):311–322.

[10] StilgenbauerS,EichhorstB,ScheteligJ,etal.Venetoclaxin relapsedorrefractorychroniclymphocyticleukaemiawith 17pdeletion:amulticentre,open-label,phase2study.

LancetOncol2016;17:768–778.

[11] DeeksED.Venetoclax:Firstglobalapproval.Drugs 2016;76:979–987.

[12] EichhorstB,RobakT,MontserratE,etal.Chronic lymphocyticleukaemia:ESMOclinicalpracticeguidelines fordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol2015;26 (Suppl.5):v78–v84.

[13] RobakT,HusI,BłońskiZ,etal.Rekomendacje

diagnostyczneiterapeutycznedlaprzewlekłejbiałaczki limfocytowejw2014r.–raportGrupyRoboczejPTHiToraz PALG–CLL.ActaHematolPol2014;45:221–239.

[14] InternationalCLL-IPIworkinggroup.Aninternational prognosticindexforpatientswithchroniclymphocytic leukaemia(CLL-IPI):ameta-analysisofindividualpatient data.LancetOncol2016May13[Epubaheadofprint].

[15] CatovskyD,ElseM,RichardsS.Chlorambucil–stillnotbad:

areappraisal.ClinLymphomaMyelomaLeuk2011;11 (Suppl1):S2–S6.

[16] RossignolJ,MichalletAS,ObericL,etal.Rituximab- cyclophosphamide-dexamethasonecombinationinthe managementofautoimmunecytopeniasassociatedwith chroniclymphocyticleukemia.Leukemia2011;25:473–478.

[17] RaiKR,PetersonBL,AppelbaumFR,etal.Fludarabine comparedwithchlorambucilasprimarytherapyfor chroniclymphocyticleukemia.NEnglJMed2000;343:1750–

1757.

[18] RobakT,BlonskiJZ,Gora-TyborJ,etal.Cladribinealoneand incombinationwithcyclophosphamide

orcyclophosphamideplusmitoxantroneinthetreatmentof progressivechroniclymphocyticleukemia:reportof aprospective,multicenter,randomizedtrialofthePolish AdultLeukemiaGroup(PALGCLL2).Blood2006;108:473–479.

[19] HallekM,FischerK,Fingerle-RowsonG,etal.Additionof rituximabtoﬂudarabineandcyclophosphamideinpatients withchroniclymphocyticleukaemia:arandomised,open- label,phase3trial.Lancet2010;376:1164–1174.

[20] RobakT,BlonskiJZ,JamroziakK,etal.Arandomized, multicenterstudy(PALGCLL4/ML21283)ofmaintenance treatmentwithrituximabversusobservationafter inductiontreatmentwithrituximab,cladribine,and cyclophosphamide(RCC)regimeninpatientswith progressivechroniclymphocyticleukemia:

interimanalysis.Blood2013;122:1640.

[21] FoonKA,BoyiadzisM,LandSR,etal.

Chemoimmunotherapywithlow-doseﬂudarabineand cyclophosphamideandhighdoserituximabinpreviously untreatedpatientswithchroniclymphocyticleukemia.J ClinOncol2009;27:498–503.

[22] SmolejL,SpacekM,BrychtovaY,etal.Low-dose ﬂudarabineandcyclophosphamidecombinedwith reituximabinthetreatmentofelderly/comorbindpatients withchroniclymphocyticleukemia/smalllymphocytic lymphoma(CLL/SLL):preliminaryresultsofProjectQ-Lite byCzechStudyGroup.Blood2010;116:2466.

[23] CatovskyD,RichardsS,MatutesE,etal.Assessmentof ﬂudarabinepluscyclophosphamideforpatientswith chroniclymphocyticleukaemia(theLRFCLL4Trial):

arandomisedcontrolledtrial.Lancet2007;370:230–239.

[24] FlinnIW,NeubergDS,GreverMR,etal.PhaseIIItrialof ﬂudarabinepluscyclophosphamidecomparedwith ﬂudarabineforpatientswithpreviouslyuntreatedchronic lymphocyticleukemia:USIntergroupTrialE2997.JClin Oncol2007;25:793–798.

[25] EichhorstBF,BuschR,HopfingerG,etal.Fludarabineplus cyclophosphamideversusfludarabinealoneinfirst-line therapyofyoungerpatientswithchroniclymphocytic leukemia.Blood2006;107:885–891.

[26] RobakT,BlońskiJZ,KasznickiM,etal.Cladribinewith prednisoneversuschlorambucilwithprednisoneasﬁrst- linetherapyinchroniclymphocyticleukemia:reportof aprospective,randomized,multicentertrial.Blood 2000;96:2723–2729.

[27] RobakT,BlonskiJZ,Gora-TyborJ,etal.Long-termresultsof thePolishAdultLeukemiaGroupPALG-CLL2phaseIII randomizedstudycomparingcladribine-based combinationsinchroniclymphocyticleukemia.Leuk Lymphoma2014;55:606–610.

[28] RobakT,JamroziakK,Gora-TyborJ,etal.Comparisonof cladribinepluscyclophosphamidewithﬂudarabineplus cyclophosphamideasﬁrst-linetherapyfor

chroniclymphocyticleukemia:aphaseIIIrandomized studybythePolishAdultLeukemiaGroup(PALG- CLL3Study).JClinOncol2010;28:1863–1869.

[29] DeardenC,WadeR,ElseM,etal.Theprognostic

signiﬁcanceofapositivedirectantiglobulintestinchronic lymphocyticleukemia:abeneﬁcialeffectofthe

combinationofﬂudarabineandcyclophosphamideonthe incidenceofhemolyticanemia.Blood2008;111:1820–1826.

[30] EichhorstBF,BuschR,StilgenbauerS,etal.First-line therapywithﬂudarabinecomparedwithchlorambucildoes notresultinamajorbeneﬁtforelderlypatientswith advancedchroniclymphocyticleukemia.Blood 2009;114:3382–3391.

[31] WoyachJA,RuppertAS,RaiK,etal.Impactofageon outcomesafterinitialtherapywithchemotherapyand differentchemoimmunotherapyregimensinpatientswith chroniclymphocyticleukemia:resultsofsequentialcancer andleukemiagroupBstudies.JClinOncol2013;31:440–447.

[32] KnaufWU,LissichkovT,AldaoudA,etal.PhaseIII randomizedstudyofbendamustinecomparedwith

(14)

chlorambucilinpreviouslyuntreatedpatientswithchronic lymphocyticleukemia.JClinOncol2009;27:4378–4384.

[33] KnaufWU,LissitchkovT,AldaoudA,etal.Bendamustine comparedwithchlorambucilinpreviouslyuntreated patientswithchroniclymphocyticleukaemia:updated resultsofarandomizedphaseIIItrial.BrJHaematol 2012;159:67–77.

[34] HillmenP,SkotnickiAB,RobakT,etal.Alemtuzumab comparedwithchlorambucilasﬁrst-linetherapyfor chroniclymphocyticleukemia.JClinOncol2007;25:5616–

5623.

[35] PettittAR,JacksonR,CarruthersS,etal.Alemtuzumabin combinationwithmethylprednisoloneisahighlyeffective inductionregimenforpatientswithchronic

lymphocyticleukemiaanddeletionofTP53:ﬁnalresultsof thenationalcancerresearchinstituteCLL206trial.JClin Oncol2012;30:1647–1655.

[36] FischerK,BahloJ,FinkA-M,etal.Extendedfollowupofthe CLL8protocol,arandomizedphase-IIItrialoftheGerman CLLStudyGroup(GCLLSG)comparingﬂudarabineand cyclophosphamide(FC)toFCplusrituximab(FCR)for previouslyuntreatedpatientswithchroniclymphocytic leukemia(CLL):Resultsonsurvival,progression- freesurvival,delayedneutropeniasandsecondary malignanciesconﬁrmsuperiorityoftheFCRregimen.ASH AnnualMeetingAbstracts2012;120.

[37] FischerK,BahloJ,FinkAM,etal.Long-termremissions afterFCRchemoimmunotherapyinpreviouslyuntreated patientswithCLL:updatedresultsoftheCLL8trial.Blood 2016;127:208–215.

[38] BöttcherS,RitgenM,FischerK,etal.Minimalresidual diseasequantiﬁcationisanindependentpredictorof progression-freeandoverallsurvivalinchronic lymphocyticleukemia:amultivariateanalysisfromthe randomizedGCLLSGCLL8trial.JClinOncol2012;30:980–

988.

[39] AaproMS,BohliusJ,CameronDA,etal.European OrganisationforResearchandTreatmentofCancer.2010 updateofEORTCguidelinesfortheuseofgranulocyte- colonystimulatingfactortoreducetheincidenceof chemotherapy-inducedfebrileneutropeniainadult patientswithlymphoproliferativedisordersandsolid tumours.EurJCancer2011;47:8–32.

[40] LukenbillJ,KalaycioM.Fludarabine:areviewoftheclear beneﬁtsandpotentialharms.LeukRes2013;37:986–994.

[41] FoonKA,BoyiadzisM,LandSR,etal.

Chemoimmunotherapywithlow-doseﬂudarabineand cyclophosphamideandhighdoserituximabinpreviously untreatedpatientswithchroniclymphocyticleukemia.J ClinOncol2009;27:498–503.

[42] SmolejL,SpacekM,BrychtovaY,etal.Low-dose ﬂudarabineandcyclophosphamidecombinedwith reituximabinthetreatmentofelderly/comorbindpatients withchroniclymphocyticleukemia/smalllymphocytic lymphoma(CLL/SLL):preliminaryresultsofProjectQ-Lite byCzechStudyGroup.Blood2010;116:2466.

[43] FischerK,CramerP,BuschR,etal.Bendamustinein combinationwithrituximabforpreviouslyuntreated patientswithchroniclymphocyticleukemia:amulticenter phaseIItrialoftheGermanChronicLymphocyticLeukemia StudyGroup.JClinOncol2012;30:3209–3216.

[44] FischerK,CramerP,BuschR,etal.Bendamustine combinedwithrituximabinpatientswithrelapsedand/or refractorychroniclymphocyticleukemia:amulticenter phaseIItrialoftheGermanChronicLymphocyticLeukemia StudyGroup.JClinOncol2011;29:3559–3566.

[45] EichhorstB,FinkAM,BahloJ,etal.First-line

chemoimmunotherapywithbendamustineandrituximab versusﬂudarabine,cyclophosphamide,andrituximabin

patientswithadvancedchroniclymphocyticleukaemia (CLL10):aninternational,open-label,randomised,phase3, non-inferioritytrial.LancetOncol2016;17:928–942.

[46] GoedeV,FischerK,EngelkeA,etal.Obinutuzumabas frontlinetreatmentofchroniclymphocyticleukemia:

updatedresultsoftheCLL11study.Leukemia2015;29:1602–

1604.

[47] GoedeV,FischerK,BoschF,etal.Updatedsurvivalanalysis fromtheCLL11study:obinutuzumabversusrituximabin chemoimmunotherapy-treatedpatientswithchronic lymphocyticleukemia.Blood(ASHAnnualMeeting Abstracts)2014;124.Abstract642.

[48] ByrdJC,BrownJR,O’BrienS,etal.RESONATEInvestigators.

Ibrutinibversusofatumumabinpreviouslytreatedchronic lymphoidleukemia.NEnglJMed2014;371:213–223.

[49] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/

news_and_events/news/2016/07/news_detail_002568.

jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

[50] SouersAJ,LeversonJD,BoghaertER,etal.ABT-199,apotent andselectiveBCL-2inhibitor,achievesantitumoractivity whilesparingplatelets.NatMed2013;19:202–208.

[51] AndersonMA,DengJ,SeymourJF,etal.TheBCL2selective inhibitorvenetoclaxinducesrapidonsetapoptosisofCLL cellsinpatientsviaaTP53-independentmechanism.Blood 2016;127:3215–3224.

[52] ByrdJC,PagelJM,AwanFT,etal.Aphase1studyevaluating thesafetyandtolerabilityofotlertuzumab,ananti-CD37 mono-speciﬁcADAPTIRtherapeuticproteininchronić lymphocyticleukemia.Blood2014;123:1302–1308.

[53] WoyachJA,AwanF,FlinnIW,etal.Aphase1trialoftheFc- engineeredCD19antibodyXmAb5574(MOR00208) demonstratessafetyandpreliminaryefﬁcacyinrelapsed CLL.Blood2014;124:3553–3560.

[54] PatelM,KahlBS,HorwitzSM,etal.Preliminarysafetyand efﬁcacyofIPI-145,apotentinhibitorofphosphoinositide-3- kinase-d,g,inpatientswithchroniclymphocyticleukemia.

Blood2013;122:677.

[55] ByrdJC,HarringtonB,O’BrienS,etal.Acalabrutinib(ACP- 196)inrelapsedchroniclymphocyticleukemia.NEnglJ Med2016;374:323–332.

[56] ShanafeltT.Treatmentofolderpatientswithchronic lymphocyticleukemia:keyquestionsandcurrentanswers.

HematologyAmSocHematolEducProgram2013;2013:158–

167.

[57] LinnBS,LinnMW,GurelL.Cumulativeillnessratingscale.J AmGeriatrSoc1968;16:622–626.

[58] SalviF,MillerMD,GrilliA,etal.Amanualofguidelinesto scorethemodiﬁedcumulativeillnessratingscaleandits validationinacutehospitalizedelderlypatients.JAm GeriatrSoc2008;56:1926–1931.

[59] HallekM.Therapyofchroniclymphocyticleukaemia.Best PractResClinHaematol2010;23:85–96.

[60] ZelenetzAD,GordonLI,WierdaWG,etal.Chronic lymphocyticleukemia/smalllymphocyticlymphoma, version1.2015.Nationalcomprehensioncancernetwork.J NatlComprCancNetw2015;13:326–362.

[61] RobakT,DmoszynskaA,Solal-CélignyP,etal.Rituximab plusFludarabineprolongsprogression-freesurvival comparedwithﬂudarabineandcyclophosphamidealonein previouslytreatedchroniclymphocyticleukemia.JClin Oncol2010;28:1756–1765.

[62] RobakT,SmolewskiP,CebulaB,etal.Rituximabplus cladribinewithorwithoutcyclophosphamideinpatients withrelapsedorrefractorychroniclymphocyticleukemia.

EurJHaematol2007;79:107–113.

[63] BadouxXC,KeatingMJ,WangX,etal.Fludarabine, cyclophosphamide,andrituximabchemoimmunotherapy ishighlyeffectivetreatmentforrelapsedpatientswithCLL.

Blood2011;117:3016–3024.

(15)

[64] WierdaW,O’brienS,FaderlS,etal.Aretrospective comparisonofthreesequentialgroupsofpatientswith recurrent/refractorychroniclymphocyticleukemia treatedwithﬂudarabine-basedregimens.Cancer 2006;106:337–345.

[65] ForneckerLM,Aurran-SchleinitzT,MichalletAS,etal.

Salvageoutcomesinpatientswithﬁrstrelapseafter ﬂudarabine,cyclophosphamide,andrituximabforchronic lymphocyticleukemia:theFrenchintergroupexperience.

AmJHematol2015;90:511–514.

[66] Fornecker.etal. IWCLLMeetingCologne2013.Abstract5.8.

[67] ElterT,Gercheva-KyuchukovaL,PylylpenkoH,etal.

Fludarabineplusalemtuzumabversusﬂudarabinealonein patientswithpreviouslytreatedchroniclymphocytic leukaemia:arandomisedphase3trial.LancetOncol 2011;12:1204–1213.

[68] CramerP,FinkAM,BuschR,etal.Second-linetherapiesof patientsinitiallytreatedwithﬂudarabineand

cyclophosphamideorﬂudarabine,cyclophosphamideand rituximabforchroniclymphocyticleukemiawithinthe CLL8protocoloftheGermanCLLStudyGroup.Leuk Lymphoma2013;54:1821–1822.

[69] WierdaWG,KippsTJ,MayerJ,etal.Ofatumumabassingle- agentCD20immunotherapyinﬂudarabine-refractory chroniclymphocyticleukemia.JClinOncol2010;28:1749–

1755.

[70] LangerbeinsP,BuschR,AnheierN,etal.Poorefﬁcacyand tolerabilityofR-CHOPinrelapsed/refractorychronic

lymphocyticleukemiaandRichtertransformation.AmJ Hematol2014;89:E239–E243.

[71] DregerP,CorradiniP,KimbyE,etal.ChronicLeukemia WorkingPartyoftheEBMT.Indicationsforallogeneicstem celltransplantationinchroniclymphocyticleukemia:the EBMTtransplantconsensus.Leukemia2007;21:12–17.

[72] DregerP,DöhnerH,RitgenM,etal.,StudyGroup.

Allogeneicstemcelltransplantationprovidesdurable diseasecontrolinpoor-riskchroniclymphocyticleukemia:

long-termclinicalandMRDresultsoftheGermanCLL StudyGroupCLL3Xtrial.Blood2010;116:2438–2447.

[73] SheaT,JohnsonJ,WesterveltP,etal.Reduced-intensity allogeneictransplantationprovideshighevent-freeand overallsurvivalinpatientswithadvancedindolentBcell malignancies:CALGB109901.BiolBloodMarrowTransplant 2011;17:1395–1403.

[74] SharmanJP,CoutreSE,FurmanRR,etal.Secondinterim analysisofaphase3studyofidelalisib(ZYDELIG®)plus rituximab(R)forrelapsedchroniclymphocyticleukemia (CLL):efﬁcacyanalysisinpatientsubpopulationswithdel (17p)andotheradverseprognosticfactors.Blood(ASH AnnualMeetingAbstracts)2014;124.Abstract330.

[75] BrownJR,PagelJM,HillmenP,etal.Updatedanalysisofthe efﬁcacyofibrutinibvs.ofatumumabingeneticsubgroups andoverallsafetyinthephase3RESONATEtrialinpatients withpreviouslytreatedchroniclymphocyticleukemia/

smalllymphocyticlymphoma(CLL/SLL).W:20thAnnual InternationalCongressonHematologicMalignancies;2016.