Praca poglądowa/Review
Rekomendacje diagnostyczne i terapeutyczne dla przewlek łej bia łaczki limfocytowej w 2014 r. – raport Grupy Roboczej PTHiT oraz PALG – CLL
Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish
Society of Hematology and Transfusion Medine and Polish Adult Leukemia Group – CLL for chronic lymphocytic leukemia in 2014
Tadeusz Robak
1,*, Iwona Hus
2, Jerzy B łoński
1, Krzysztof Giannopoulos
3, Krzysztof Jamroziak
4, Jacek Roli ński
5, Piotr Smolewski
6, Dariusz Wo łowiec
71KlinikaHematologii,UniwersytetMedycznywŁodzi,Kierownik:prof.drhab.med.TadeuszRobak,Łódź,Polska
2SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznej,Kierownik:prof.drhab.med.IwonaHus,Lublin,Polska
3SamodzielnaPracowniaHematoonkologiiDoświadczalnej,UniwersytetMedycznywLublinie,Kierownik:
prof.drhab.med.KrzysztofGiannopoulos,Lublin,Polska
4InstytutHematologiiiTransfuzjologii,Dyrektor:prof.drhab.n.med.KrzysztofWarzocha.Warszawa,Polska
5ZakładImmunologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie:Kierownik:prof.drhab.JacekRoliński, Lublin,Polska
6ZakładHematologiiDoświadczalnej,UniwersytetMedycznywŁodzi,Kierownik:prof.drhab.med.PiotrSmolewski, Łódź,Polska
7KatedraiKlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuAkademiiMedycznej,Kierownik:
prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:25.06.2014 Zaakceptowano:14.07.2014 Dostępneonline:25.07.2014
Słowakluczowe:
przewlekłabiałaczkalimfocytowa
analogipuryn
chlorambucyl
przeciwciałamonoklonalne
rytuksymab
noweleki
abstract
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is predominantly a disease of the elderly, with amedianageof70yearsatdiagnosis.Appropriatetreatmentapproachrequiresphysical examination, evaluationof performancestatus, co-morbiditiesand severityofcomorbid conditions,biologicalage,peripheral,bloodcountwithmorphologicexamination.Inaddi- tion,insomepatientsbonemarrowevaluation,serumbiochemistryincludingserumlac- tatedehydrogenasisandb2-microglobulin,Coombs'test,imagingofadenomegalies,asses- sedeitherbyCTscanorbythecombinationofchestX-rayandabdomenultrasoundshould beincorporated into decision-making process with regardto intensity of treatment. In patientsrequiringtherapy,particularlyasecond-linetreatment,del17pand/orp53muta- tionsshouldbealsochecked.Elderlyand/orcomorbidpatientswithCLLmaynottolerate moreaggressiveapproachduetohighriskofunacceptable toxicityofpurinenucleoside analogs,especially in combination with cyclophosphamide and rituximab. Thereforein
*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,UniwersytetMedycznywŁodzi,ul.Ciołkowskiego2,93-510Łódź,Polska.
Tel.:+48426895191;fax:+48426895192.
Adresemail:robaktad@csk.umed.lodz.pl(T.Robak).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.07.001
0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
Wstęp
Przewlekłabiałaczkalimfocytowa(PBL,CLL;chroniclymphocy- tic leukemia) jestchorobą nowotworową morfologiczniedoj- rzałychlimfocytówBwystępującychwekrwi,szpiku,tkance limfatycznej i w innych narządach. Jest to najczęstsza białaczka w zachodnim świecie z częstotliwością nowych zachorowańwciąguroku3–4:100000osób. Chorobawystę- puje najczęścieju osób starszych. Mediana wieku chorych podczasrozpoznania wynosiokoło70lat, 70%chorych jest wwiekupowyżej65.rż.,40%pacjentówmaponad75,a15%
powyżej85lat[1,2].Naturalnyprzebiegchorobyjestbardzo zróżnicowany, a chorzy z nieprogresywną i bezobjawową postaciąbiałaczkiniewymagająleczenia.Przezwielelatleki alkilujące(chlorambucyl,cyklofosfamid)stanowiłypodstawę leczeniaPBL.Wostatnich20 latacharsenałlekówprzeciw- białaczkowych stosowanych w tej chorobie znacznie się poszerzył i obecnie obejmuje analogi puryn (fludarabina, kladrybina, pentostatyna) oraz przeciwciała monoklonalne (rytuksymab,ofatumumab,alemtuzumab)[3].Intensyfikacja leczenia nie jest możliwa u wszystkich chorych na PBL, zwłaszczauchorych w podeszłymwieku iz współistnieją- cymichorobami[4].Pacjencizakwalifikowanidowiększości prób klinicznych oceniających skuteczność nowych metod terapeutycznychmająo10–15latmniejniżwynosimediana wiekuwszystkichchorychpodczasrozpoznania,dlategonie wszystkie metody leczenia wprowadzane na podstawie wynikówbadańklinicznychdająistotnekorzyściwleczeniu starszych pacjentów [5]. Chorzy starsi, z współistniejącymi innymi chorobami, byli dotychczas rzadko uwzględniani wpróbachklinicznych,wktórychmedianawiekupacjentów wynosiłazwykle50–60lat.Nawetdobadańprzeznaczonych dla chorych w starszym wieku rzadko rekrutowani byli pacjenci powyżej 75. roku życia [6]. W konsekwencji stan- dardypostępowania dla tejgrupy chorychbyły dotychczas gorzej udokumentowane niż u chorych młodszych, w lepszymstanie ogólnym [7–9]. Proponowane w tejpracy wytycznedotyczącerozpoznania, rokowaniai leczenia PBL zostały opracowane na podstawie dostępnych wyników badań prób klinicznych, o różnej sile dowodu, oraz włas- nychdoświadczeńklinicznychautorów.
Kryteria diagnostyczne
GłównymkryteriumrozpoznaniaPBLjestobecnośćwekrwi obwodowejprzynajmniej5000/mllimfocytówB,oklonalnym
charakterze, potwierdzonym badaniem immunofenotypo- wym. Komórki białaczkowe w PBL w większości mają wygląd małych, dojrzałych limfocytów, z cienkim rąbkiem cytoplazmy i zagęszczoną chromatyną jądrową. Wśród tej populacji można także znaleźć komórki większe, atypowe, z wciętym jądrem lub prolimfocyty, których odsetek nie możeprzekraczać55%wszystkichlimfocytów.Stwierdzenie większego odsetka prolimfocytów uzasadnia rozpoznanie przewlekłej białaczki B-komórkowej prolimfocytowej(B-cell PLL;B-cellprolymphocyticleukemia)[10].
Komórki PBL wykazują charakterystyczną koekspresję antygenów B-komórkowych (CD19, CD22, CD23) oraz anty- genu T-komórkowego CD5. Ekspresja antygenów CD20 i CD79ajestwyrażona słabiejniż w prawidłowych limfocy- tach B. Typowa jest słaba ekspresja immunoglobulin powierzchniowych IgM i IgD, z cytotoplazmatycznymi immunoglobulinami wykrywanymi jedynie w 5% przypad- ków.Klonalność limfocytówbiałaczkowych potwierdza res- trykcyjna ekspresja łańcuchów lekkich immunoglobulin – k lub l, przy czym ich ekspresja jest różnie nasilona.
KomórkibiałaczkowewB-komórkowejbiałaczceprolimfocy- towej w około 50% przypadków nie mają ekspresji CD5, natomiast występuje ekspresja CD20 i powierzchniowych immunoglobulin[10].
Chorzyzlimfadenopatiąi/lubsplenomegalią,zobecnością wekrwiobwodowejlimfocytówocharakterystyceimmunofe- notypowejjakwPBL,alewliczbienieprzekraczającej5000/ml, spełniają kryteriachłoniakaz małych limfocytów(SLL;small lymphocyticlymphoma)[10].PewnerozpoznanieSLLumożliwia badanie histopatologiczne zajętej tkanki.Według Światowej OrganizacjiZdrowia,PBLiSLLtoodrębnekliniczneobjawytej samejchoroby.
Obecnośćponiżej5000/mllimfocytówBwekrwiobwodo- wej, bez towarzyszącej limfadenopatii czy organomegalii, cytopenii lub objawów ogólnych pozwala na rozpoznanie monoklonalnejlimfocytozyB(MBL;monoclonalB-celllympho- cytosis). U około 1–2% osób rocznie MBL ulega progresji do PBL[11].
Uproszczony schemat cytometrycznej diagnostykiróżni- cowej PBL z białaczkowymi postaciami innychchłoniaków B-komórkowychprzedstawiononarycinie1.
Badanie szpiku nie jest niezbędne do rozpoznania PBL.
Należy je jednak wykonać w przypadku cytopenii w celu wyjaśnienia ich przyczyny (np. wyparcie prawidłowych komórek krwiotwórczych przez komórki białaczkowe lub immunocytopenia) [7,12, 13].Typowowszpikuchorychna PBL stwierdza się naciek powyżej 30% komórek limfoidal- nych,ocharakterzerozlanymlubgrudkowym.
Keywords:
Chroniclymphocyticleukemia
Purinenucleosideanalogs
Chlorambucil
Monoclonalantibodies
Rituximab
Newagents
thesepatientspopulation,chlorambucil+/-rituximabisstillacceptedasthefirst-linetreat- mentandchlorambucilremainsthebackboneoftreatmentagainstwhichthenewproto- colsshouldbetested.Theresultsofongoingtrialsinvestigatingtheroleofnewimmuno- chemotherapiesandtheothernovelagentswillprobablymodifythetreatmentofCLLin thefollowingyears.Inthis articlewepresentrecommendationsfordiagnosis,prognosis andtherapyofCLLelaboratedbybyPTHiTandPALG-CLLgroup.
©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
Ocena chorego podczas rozpoznania
Badanie podmiotowe pozwala ocenić występowanie obja- wów ogólnych związanych z chorobą, takich jak gorączka (bez uchwytnej przyczyny, powyżej 38,0oC, powyżej 2tygodni),potynocne,utratamasyciała(powyżej10%masy wyjściowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy), postępujące osłabienie. Dokładne zebranie wywiadu ma także na celu ustalenie występowania ewentualnych chorób towarzyszą- cychmogącychwpływaćnadecyzjeterapeutyczne.
Podczasrozpoznania, dlaoceny zaawansowaniaklinicz- nego PBL należy przeprowadzić badanie fizykalne oraz wykonaćpodstawowebadanielaboratoryjne, w tymmorfo- logiękrwiobwodowej.Wrutynowejpraktyce klinicznejnie jestnatomiastkonieczne wykonywanie badań obrazowych, takich jak ultrasonografia, tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny. Tomografia komputerowa jest jed- nak wymagana w prospektywnych badaniach klinicznych.
Podczasdiagnostyki chorego należy ustalić stopień klinicz- nego zaawansowania PBL, stosując jeden z dwóch równo- ważnych systemów oceny zaawansowania klinicznego – wedługRaialubBineta[14–16].
KlasyfikacjawgRaia
Zmodyfikowana klasyfikacja wg Raia definiuje trzy grupy prognostycznechorychnaPBL:
- niskiego ryzyka (limfocytoza krwi obwodowej 5000/ml limfocytówi/lub30%szpiku)–wcześniejokresRai0 - pośredniegoryzyka (kryteria rozpoznania, limfadenopatia
w każdej lokalizacji i splenomegalia i/lub hepatomegalia, nawetbezlimfadenopatii–wcześniejokresRaiIlubII - wysokiego ryzyka (kryteria rozpoznania, niedokrwistość
(Hb<11,0g/dl) lub małopłytkowość (PLT<100109/l) – wcześniejokresRaiIIIlubIV[14,15].
KlasyfikacjawgBineta
Systemtenjestopartynaocenielimfadenopatii(owymiarze
>1cm) i/lub organomegalii oraz niedokrwistości lub mało- płytkowości. W kwalifikacji bierze się pod uwagę zajęcie następującychobszarów:
1. Powiększone węzły chłonne głowy iszyi,włączając wto pierścień Waldeyera (liczone jako jeden zajęty obszar nawet przypowiększeniuwięcejniż jednegowęzławtej lokalizacji).
2. Powiększone węzły chłonne pachowe(liczone jakojeden zajętyobszarnawetprzyobustronnympowiększeniu).
3. Powiększone węzły chłonne pachwinowe (liczone jako jeden zajęty obszarnawetprzyobustronnympowiększe- niu).
4. Śledzionawyczuwalnawbadaniufizykalnym.
5. Wątrobapowiększonawbadaniufizykalnym.
KlasyfikacjaBinetazakładanastępującestadiazaawanso- waniaklinicznego:
Ryc.1–Schematrozpoznaniaróżnicowegoprzewlekłejbiałaczkilimfocytowej(chroniclymphocyticleukemia;CLL)na podstawieimmunofenotypukomóreknowotworowych
MCL–chłoniakstrefypłaszcza(mantlecelllymphoma),FL–chłoniakgrudkowy(follicularlymphoma),HCL–białaczka włochatokomórkowa(hairycellleukemia),chłoniakstrefybrzeżnej(marginalcelllymphoma)
Fig.1–Differentialdiagnosisofchroniclymphocyticleukemia(CLL)basedtumorcellsimmunophenotype
- BinetA–zajęciedodwóchzpowyższychpól;Hb10g/dl, PLT100109/l
- Binet B – zajęcie trzech lub więcej z powyższych pól;
Hb10g/dl,PLT100109/l
- BinetC–Hb<10g/dli/lubPLT<100109/l[16].
Badania przed rozpoczęciem leczenia
UchorychnaPBL, uktórychpodjęto decyzjęorozpoczęciu leczenia,zalecasięwykonanienastępującychbadań(Tab.I) [7]:
- aktualna ocena stanu ogólnego oraz chorób towarzyszą- cych
- aktualnaocenamorfologiikrwi
- badanie szpiku (biopsja cienkoigłowa/trepanobiopsja) – wskazanepozabadaniamiklinicznymiwprzypadkucyto- peniiiwramachbadańklinicznych
- badania biochemiczne oceniające czynność narządów (próbywątrobowe,nerkowe)
- stężenieimmunoglobulinwsurowicykrwi - testCoombsa
- badaniaobrazowe(pozabadaniamiklinicznymi:RTGklatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej;
w ramach badań klinicznych: tomografia komputerowa klatkipiersiowej,jamybrzusznejimiednicymniejszej) - ocenapotencjalnejekspozycjinainfekcjęwirusową(anty-
genHBs,przeciwciałaanty-HCV,anty-HIV,anty-CMV) Wskazanejestrównieżwykonanieinnychbadańprzy- datnychdoocenystopniaryzyka niekorzystnegoprzebie- guchoroby,wtym:
- badaniamolekularne/cytogenetyczne,zocenądelecjichro- mosomu13 [del (13q14.1)], trisomii chromosomu12 oraz delecjichromosomów11[del(11q)],6[del(6q)]lub17[del (17p)] (ocena del 11q i 17p jest wskazana u wszystkich chorych,apozostalewbadaniachkliniczych)[17–19]
- badania stanu mutacji IgVH, genu VH3,21 oraz ekspresji białkaZAP-70iantygenuCD38(wskazanepozabadaniami klinicznymii obowiązkowe w ramachbadań klinicznych) [20–24]
- markery serologiczne: b2-mikroglobulina (b2M), dehydro- genazamleczanowa(LDH)[25–28].
Można również wykonać badania obrazowe, PET/CT czy nuklearny rezonans magnetyczny. W praktyce klinicznej badaniatewykonywanesąjednakrzadko.
Wskazania do rozpoczęcia terapii
Pomimo ogromnego postępuw poznaniu biologii białaczki, zwiększającego możliwość prawidłowego przewidywania niekorzystnego rokowania, nadal podstawowym wskaza- niem do leczenia jest stopień zaawansowania choroby ocenianywedługskaliRaialubBineta.Wartośćpredykcyjna niektórychnowych markerówgenetycznychibiologicznych dla czasu całkowitego przeżycia traci swoją siłę u osób po 75. rokużycia,czyliwdominującejgrupiechorych.Kryteria do rozpoczęcia leczenia w badaniachklinicznych mogą się różnić od tychprzyjętych w codziennejpraktyce klinicznej (Tab.I,II).Pozabadaniamiklinicznyminienależyrozpoczy- nać leczeniauchorych z nowo rozpoznanąPBL wewczes- nych stadiach(Rai0iBinet A),bezcechprogresji choroby.
Chorzy tacy powinni pozostawać w obserwacji do czasu progresji.Chorzywpośrednimokresiezaawansowania,czyli IiIIwgRaialubB wgBineta, wymagająścisłegomonitoro- waniaokreślonychparametrówbiałaczkiipodanialeczenia w przypadkucechjej aktywnościi/lub progresji. Chorzyna PBL w zaawansowanym okresie PBL (okres III i/lub IV wg Raia lub C wg Bineta) wymagają zastosowania leczenia przeciwbiałaczkowego. Jeśli cytopenia spowodowana jest tylko obecnością autoprzeciwciał, wskazane jest leczenie immunosupresyjne. WoceniestopniaaktywnościPBLnale- żystosowaćkryteriazaproponowaneprzezHallkaiwsp.[7].
Rozpoczęcie leczenia przeciwbiałaczkowego jest wskazane, jeśliwystępująnastępująceobjawy:
1. Postępującezajęcieszpikukostnegoobjawiającesięniedo- krwistościąi/lubtrombocytopenią(wprzypadkugwałtow- nejiskrajnieniskiejcytopeniinależyrozważyćprzyczynę autoimmunologicznąizaplanowaćodpowiedniebadania).
2. Znaczna, co najmniej6cm poniżejłuku żebrowego, lub postępująca,lubobjawowasplenomegalia.
3. Znaczna, co najmniej 10cm w osi długiej, lub postępu- jąca,lubobjawowalimfadenopatia.
4. Szybkie zwiększenie limfocytozy – wzrost o ponad 50%
w czasie 2 miesięcy lub czas podwojenia limfocytozy TabelaI–OcenazaawansowaniaklinicznegoprzewlekłejbiałaczkilimfocytowejwedługklasyfikacjiRaiaiBineta(za[13]) TableI–EvaluationofclinicalstageinpatientswithchroniclymphocyticleukemiaaccordingtoRaiorBinetclassificationsystems (accordingto[13])
Klasyfikacja Okreskliniczny/gruparyzyka Kryteria
Rai 0 ,,niskieryzyko’’ limfocytoza*
I ,,pośrednie
ryzyko’’
limfocytoza+limfadenopatia
II limfocytoza*+splenomegaliai/lubhepatomegalia
(zobecnościąlubbezlimfadenopatii)
III ,,wysokie
ryzyko’’
limfocytoza*+niedokrwistość(Hb<11,0g/dL)
IV limfocytoza*+małopłytkowość(PLT<100,0g/dL)
Binet A zajęcie2pólwęzłowych/narządów**
B zajęcie3zpólwęzłowych/narządów**
C niedokrwistośći/lubmałopłytkowość
(Hb<10g/dLi/lubPLT<100109/L)
* Bezwzględnaliczbalimfocytówwekrwiobwodowej5000/ml
** Powiększonewęzłychłonnegłowyiszyii/lubwęzłypachowei/lubwęzłypachwinowei/lubśledzionai/lubwątroba(szczegóływtekście)
krótszyniż6miesięcy(jeżeliwyjściowaliczbalimfocytów nieprzekraczała30109/l).Należywykluczyćinnemożli- we przyczyny limfocytozy lub limfadenopatii. Bez- względna liczba limfocytów, nawet bardzo duża, bez innychobjawów,niejestwystarczającymwskazaniemdo rozpoczęcia leczenia. Definicja ta wskazuje na koniecz- ność badania chorego i oceny jego morfologii krwi nie rzadziejniżco6miesięcy.
5. Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub immunolo- gicznamałopłytkowośćoporne nakortykosteroidoterapię lubinnestandardoweleczenie.
6. Objawy ogólne, jeden lub więcej, zależne od choroby podstawowej,zdefiniowanejako:
a. niezmierzona utrata masy ciała o 10% lub więcej wczasieostatnich6miesięcy;
b. znaczące uczucie zmęczenia (ECOG PS 2 lub więcej;
niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności);
c. gorączkapowyżej38,08Cwczasie3lubwięcejtygodni bezinnychwykładnikówzakażenia;
d.nocne potyprzez okres ponad 1miesiąca bezinnych wykładnikówzakażenia.Częstymproblememuchorych naPBLjestzwiększonaskłonnośćdoinfekcji.Jeżelinie współistnieją inne objawy aktywnej choroby, nie jest onawskazaniemdoleczeniaprzeciwbiałaczkowego.
Leki przeciwbiałaczkowe stosowane u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową
Lekialkilujące
Chlorambucyl jest stosowany najdłużej w terapii PBL. Lek ten pozwalauzyskać zmniejszenie lub ustąpienie objawów u 30–70% pacjentów, lecz całkowita remisja (CR) obserwo- wanajest jedynieu nielicznych chorych(2–10%). Chloram- bucylstosowanyjestwróżnychschematach(Tab.III).Opty- malny sposób dawkowania ani czas stosowania leczenia chlorambucylem nie został ustalony, jednak w badaniach brytyjskichnajwiększyodsetekodpowiedziinajdłuższyczas doprogresjichoroby (PFS)obserwowano, stosującchloram- bucylwdawce10mg/m2od1.do7.dnia28-dniowegocyklu
[29].Uchorych,uktórychuzyskanoodpowiedźpo6miesią- cach, leczenie przedłużano do 12 miesięcy. U chorych z powikłaniami autoimmunologicznymi chlorambucyl sto- suje sięw połączeniu z prednizonem.Cyklofosfamid, który cechuje się aktywnością zbliżoną do chlorambucylu, jest rzadko stosowany w monoterapii przeciwbiałaczkowej.
Można go stosować u chorych z nietolerancją chlorambu- cyluizwspółistniejącąniedokrwistościąautoimmunohemo- lityczną,zazwyczajdoustniewdawce50–100mg/dobę.
Bendamustyna
Bendamustynajestlekiemcytostatycznymłączącymwbudo- wie chemicznej właściwości związków alkilujących i ana- logów purynowych. W randomizowanym badaniu wyka- zano większą skuteczność bendamustyny w porównaniu z chlorambucylem w leczeniu pierwszej liniiw odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi, odsetka CR oraz PFS (Tab.IV)[30,31]. Wynikibadań dotyczącychleczenia skoja- rzonego bendamustyną irytuksymabem(BR) wykazały rów- nież wysokicałkowityodsetekodpowiedzi[32].Schematten jest mniej skuteczny w porównaniu ze schematem FCR wodniesieniudoCRiPFS,leczrównieżmniejtoksyczny[33].
Dane uzyskane w badaniu CLL 10 sugerują, że schemat BR możestanowićkorzystnąopcjęterapeutycznądlachorychna PBL wstarszym wieku,obciążonychchorobamitowarzyszą- cymi, z uwagi na wysokie odsetki odpowiedzi przy braku różnicdotyczącychPFSuchorych>65.rż.iistotniemniejszą, wporównaniuzimmunochemioterapiąfludarabiną,cyklofos- famidemirytuksymabem(FCR),toksycznośćleczenia.Benda- mustyna,wprzeciwieństwiedofludarabiny,możebyćstoso- wana w pełnej dawce u chorych z niewydolnością nerek.
Modyfikacja dawki bendamustyny zalecana jest dopiero w przypadku ciężkiej niewydolności (klirens kreatyniny
<10ml/min).
Analogipuryn
Analogi puryn (fludarabina, kladrybina, pentostatyna) są grupącytostatykówonajwiększejaktywnościterapeutycznej w PBL. Wyniki randomizowanych badań klinicznych III fazy dotyczących zastosowania analogów puryn w leczeniu TabelaII–Ocenachorychnaprzewlekłąbiałaczkęlimfocytowąprzedrozpoczęciemleczenia(według[35])
TableII–Assessmentofpatientswithchroniclymphocyticleukemiabeforestartoftreatment(accordingto[35])
Testdiagnostyczny Praktykacodzienna Badaniakliniczne
wceluustaleniarozpoznania pełnamorfologiakrwiobwodowej zawsze zawsze
badanieimmunofenotypowekrwiobwodowej zawsze zawsze
ocenaprzedleczeniem badaniepodmiotoweifizykalne zawsze zawsze
pełnamorfologiakrwiobwodowej zawsze zawsze
badanieszpiku pożądane pożądane
badaniabiochemiczne,stężenieimmunoglobulin, bezpośrednitestantyglobulinowy
zawsze zawsze
diagnostykachoróbzakaźnych zawsze zawsze
badaniaobrazowe(RTGklatkipiersiowej, USGjamybrzusznej)
zawsze zawsze
testydodatkowe cytogenetykalimfocytówkrwiobwodowej(FISH) pożądane zawsze
tomografiakomputerowa(klatkapiersiowa,
jamabrzuszna,miednicamniejsza) wskazane pożądane
rezonansmagnetyczny,PET/CT wskazane wskazane
IliniiPBLprzedstawionowtabeliIV.Najważniejszedziałania niepożądane analogów purynto niedokrwistość autoimmu- nohemolityczna oraz zwiększona zapadalność na infekcje oportunistyczne (Pneumocystis jiroveci, wirus cytomegalii – CMV,wirus ospywietrznej–Varicellazostervirus,półpaśca – Herpeszoster)związanazmielo-iimmunosupresyjnymdzia- łaniemleku.Ryzykowystąpieniapoważnychdziałańniepożą- danychjestwiększeuchorychwstarszymwiekuzewzględu nawolniejszewydalanieprzeznerkimetabolitówfludarabiny.
Częstośćwystępowania powikłań autoimmunizacyjnychjest istotnie mniejsza, gdy analogi puryn są stosowane
w połączeniu z cyklofosfamidem lub cyklofosfamidem i rytuksymabem, w porównaniu z monoterapią [34, 35].
Fludarabiny nie należy stosować u chorych z klirensem kreatyniny <30ml/min, a przy klirensie <70ml/min wska- zanejestzmniejszeniedawkio50%.Kwalifikującchoregodo leczenia, należyzwrócićszczególnąuwagęnawystępowanie nawracającychzakażeńw związkuz silnymimmunosupre- syjnymdziałaniemfludarabinyipogorszeniemfunkcjiukładu odpornościuchorych w starszymwieku.Uchorych naPBL w starszym wieku (>70. rż.) monoterapia fludarabiną wpełnejdawcejestmniejkorzystnąopcjąterapeutycznąod TabelaIII–SchematystosowanewleczeniupierwszejliniiPBL
TableIII–ProtocolsusedininitialtherapyofCLL
Schemat/leki Dawka Drogapodania Dni Uwagi Pozycjapiśmiennictwa
chlorambucyl 0,1mg/kgmc
0,4–0,8mg/mc 10mg/m2 40mg/m2
p.o. Podawanieciągłe
1i15 1–7 1
cykle28dni cykle28dni cykle28dni
Catovskyiwsp.2011[29]
fludarabina 25mg/m2/40mg/m2 i.v./p.o. 1–5 cykle28dni Raiiwsp.2000[52]
kladrybina 0,12mg/kgmc i.v. 1–5 Robakiwsp.2006[51]
FC F C
25mg/m2/40mg/m2 250mg/m2
i.v./p.os i.v.;p.os
1–3 1–3
cykle28dni Hallekiwsp.2010[35]
CC C CY
0,12mg/kgmc 650mg/m2
Iv iv
1–3 1
cykle28dni Robakiwsp.2006[51]
CMC C M CY
0,12mg/kgmc 650mg/m2 10mg/m2
i.v.
i.v.
i.v.
1–3 1 1
cykle28dni Robakiwsp.2006[51]
FCR F CY R
25mg/m2/40m2 250mg/m2 375mg/m2(cykl1) 500mg/m2(cykle2–6)
i.v./p.o.
i.v.,p.o i.v.
1–3 1–3 1 1
cykle28dni Hallekiwsp.2010[35]
CCR C CY R
0,12mg/kgmc 650mg/m2 375mg/m2(cykl1) 500mg/m2(cykle2–6)
p.o.
p.o.
i.v.
cykle28dni Robakiwsp.2013[47]
FCR-lite F CY R
20mg/m2 150mg/m2 375mg/m2(cykl1) 500mg/m2(cykle2–6)
p.o.
p.o.
i.v.
1–3 1–3 1 1,14
cykle28dni Fooniwsp.2005[42]
Q-lite F CY R
12mg/m2/20mg/m2 150mg/m2 375mg/m2(cykl1) 500mg/m2(cykle2–6)
i.v./p.o.
p.o.
i.v.
1–3 1–3 1 1
cykle28dni Smolejiwsp.2010[43]
B 100mg/m2 i.v. 1–2 cykle28dni Knaufiwsp.2009[30]
BR B R
90mg/m2 375mg/m2(cykl1) 500mg/m2(cykle2–6)
i.v.
i.v.
1–2 1 1
cykle28dni Hallekiwsp.2010[35]
alemtuzumab 30mg i.v. 3wtygodniu do12tygodni Hillmeniwsp.2007[44]
alemtuzumab +MP
30mg 1g/m2
i.v.
i.v.
3wtygodniu 1–5
do16tygodni co28dni
Pettitiwsp.2012[54]
F–fludarabina,FC–fludarabina,cyklofosfamid,C–kladrybina,P–prednizon,CC–kladrybina,cyklofosfamid,CMC–kladrybina,mitoksantron, Cy–cyklofosfamidcyklofosfamid;A-alemtuzumab,B–bendamustyna,FCR–fludarabina,cyklofosfamid,rytuksymab;BR–bendamustyna, rytuksymab;MP–metylprednizolon
chlorambucylu [36], jednak dodanie rytuksymabu do sche- matuleczeniawykazywałokorzyśćwkażdejgrupiewiekowej [37].Wnierandomizowanychbadaniachmałychgrupchorych naPBLwstarszymwiekuuzyskanodobrewynikizapomocą zredukowanychdawekfludarabinyicyklofosfamidu(FC)[38].
ImmunochemioterapiaFCR/CCR
Immunochemioterapia analogami puryn (fludarabina/klad- rybina) i cyklofosfamidem w połączeniu z rytuksymabem (FCR/CCR)jestobecniezanajskuteczniejsząmetodąleczenia PBListanowistandardterapeutycznyumłodszychchorych, w dobrym stanie ogólnym, bez istotnych chorób współist- niejących. Podstawą wprowadzenia immunochemioterapii do leczenia PBL były wyniki badania CLL8 (Tab. IV) [35].
Zuwaginaistotniegłębsząodpowiedźuzyskanąwbadaniu CLL8 u chorych, którzy otrzymali 6 w porównaniu z 3 cykliami FCR, zalecane jest podanie 6 cykli leczenia, jeśli leczenie to jest dobrze tolerowane [39]. W świetle zaleceń EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)zroku2011orazzaleceńNCCN(NationalCancerCenter Network), FCR należy do schematów, w których ryzyko
wystąpieniagorączkineutropenicznejwynosiponad20%,co stanowiwskazanie dozastosowania profilaktykipierwotnej w postaci czynników stymulujących granulopoezę [40, 41].
Biorąc pod uwagę znaczną toksyczność schematu FCR, niezbędnejest ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa lecze- nia.ZasadypostępowaniawedługGCLLSG(GermanCLLStudy Group)sąnastępujące:
- przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej 3.–4.
stopnia (neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość) w pierwszym dniukolejnego cyklu FCRnależy przesunąć terminleczeniao 2tygodnie izmniejszyćdawkęfludara- biny i cyklofosfamidu o 25% we wszystkich następnych cyklach,
- przywystąpieniukolejnegoepizoducytopenii3.–4.stopnia należy ponownie przesunąćtermin leczeniao 2tygodnie i zmniejszyć dawkę chemioterapii o 25% (do 50% dawki wyjściowej),
- przy utrzymywaniu się cytopenii, pomimo przesunięcia leczenia o2 tygodniei2-krotnej redukcji dawki,leczenie należyprzerwać[35].
Zastosowanieintensywnejchemioimmunoterapiiniejest możliwe u większości chorych na PBL, z uwagi na starszy TabelaIV–BadaniakliniczneIIIfazydotycząceleczeniapierwszejliniiPBL
TableIV–PhaseIIIclinicaltrialsonfirstlinetreatmentofCLL Badanie Protokół Liczba
chorych
Mediana wieku
ORR (%)
CR (%)
PFS OS Piśmiennictwo
CLB-9011 Chl
F
193 179
62 64
37 63*
4 20
14miesięcy 20miesięcy*
56miesięcy 66miesięcy
Raiiwsp.2000[52]
LRFCLL4 Catovsky
Chlor F FC
387 194 196
65 64 65
72 80 95*
7 15 38
20miesięcy 23miesiące 45miesięcy*
(vsFiChlor)
BD BD BD
Catovskyiwsp.2007[55]
Intergroup E2997
F FC
137 141
61 61
60 74*
5 23
19miesięcy 32miesiące*
80%(po2latach) 79%(po2latach)
Flinniwsp.2007[56]
CLL5 F
FC
182 180
59 68
83 95*
7 24
20miesięcy 48miesięcy*
80%(po3larach) 81%(po3larach)
Eichorstiwsp.2006[49]
PALGCLL1 ChlP CP
103 126
62 61
57 87*
12 47
18miesięcy 21miesięcy*
82%(po2latach) 78%(po2latach)
Robakiwsp.2000[53]
PALGCLL2 C
CC CMC
166 162 151
61 62 59
78 83 80
21 29 36*
(vsC)
22,4miesiąca 23,5miesiąca 25,6miesiąca*
(vsC)
45,1miesiąca 47,7miesiąca 45,6miesiąca
Robakiwsp.2006,2014 [51,57]
PALGCLL3 FC
CC
212 211
59 58
82 88
46 47
2,27roku 2,34roku
60,6%(po4latach, przewidywane) 62,4%(po4latach, przewidywane)
Robakiwsp.2010[50]
CAM307 Chl
A
148 149
60 59
55 83*
2 24*
12miesięcy 15miesięcy*
84%(po24,6miesiąca) 84%(po24,6miesiąca)
Hillmeniwsp.2007[44]
Knauf(2009) Chl B
157 162
64 63
31 68*
2 31*
8miesięcy 22miesiące*
78,8miesiąca nieosiągnięto
Knaufiwsp.2009,2012 [30,31]
Eichorst(2009) Chl F
98 87
70 71
51 72*
0 7*
18miesięcy 19miesięcy
64miesiące 46miesiące
Eichorstiwsp.2009[36]
CLL8 FC
FCR
409 408
61 61
80 90*
22 44*
33miesiące 52miesiące*
86miesięcy nieosiągnięto*
Hallekiwsp.2010[35].
Fischeriwsp.2012[32]
CLL10 FCR
BR
274 273
62 62
97,8 98,8
47,4 31,8*
85%(po2latach) 78,5%(po2latach)*
brakróżnicy uchorych>65.rż.
94,2%po2latach 95,8%po2latach
Eichorstiwsp.2013[33]
Wykaz skrótów: Chl – chlorambucyl; F – fludarabina, FC – fludarabina, cyklofosfamid, C – kladrybina, P – prednizon, CC-kladrybina, cyklofosfamid,CMC–kladrybina,mitoksantron,cyklofosfamid;A–alemtuzumab,B–bendamustyna,FCR–fludarabina,cyklofosfamid, rytuksymab;BR–bendamustyna,rytuksymab;*–różnicaistotnastatystycznie
wiek,upośledzeniestanuwydolnościfizycznejorazchoroby współistniejące.Wcelu zmniejszeniatoksyczności leczenia opracowano schematy immunochemioterapii z redukcją dawek fludarabiny i cyklofosfamidu, takie jak FCR-lite iQ-lite(Tab.IV)[42,43].
Alemtuzumab
Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem mono- klonalnym skierowanym przeciwantygenowi CD52, działa- jącymwsposóbniezależnyodbiałkap53,cosprawia,żelek wykazujeskutecznośćuchorychzdelecją17pimutacjąp53 (Tab.IV)[44].Zpowodusilnegodziałaniaimmunosupresyj- nego alemtuzumabu, związanego z deplecją limfocytów B, T, komórek NK, monocytów/makrofagów i eozynofilów, leczenieobarczonejestznacznymnarażeniemnazakażenia, zwłaszcza oportunistyczne wywołane przez: CMV, Herpes Zoster, Pneumocystis jirovecii Aspergillus. Szczególnie niebez- piecznym,zagrażającymżyciupowikłaniemjestreaktywacja zakażenia CMV.Wtrakcie leczenia,atakżepojego zakoń- czeniu niezbędne jest monitorowanie reaktywacji CMV i stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej oraz przeciw Pneumocystis jiroveci. Obecnie alemtuzumab nie jest zareje- strowany doleczeniaPBLidostępny(nieodpłatnie)poprzez programprowadzonyprzezproducentaleku,firmęGenzyme –CampathDistributionProgram.
Leczenie pierwszej linii
Decyzjao wyborzerodzajuterapiizależyprzede wszystkim od prawidłowej ocenyspodziewanego czasu przeżycianie- zależnegoodPBLuindywidualnegochorego.Celemleczenia osób rokujących dłuższe życie (>2 lat) jest wprowadzenie ich w głęboką remisję, bez minimalnej chorobyresztkowej (MRD)pozastosowaniu w1.liniinajskuteczniejszej dostęp- nejterapii.Chorzynierokującyzinnychprzyczyndłuższego przeżycia (2 lat) powinni otrzymać leczenie mniej inten- sywne,aw skrajnychprzypadkachjedyniepaliatywneijak najmniejtoksyczne[45].
Podstawowym kryterium wpływającym na wybór sche- matu pierwszej linii u chorych na PBL jest przewidywana możliwość tolerancji intensywnej chemioimmunoterapii, która stwarzaszansęuzyskaniadługiegoczasuwolnego od progresjichorobyiwydłużenieczasucałkowitegoprzeżycia.
Czynniki,którenależywziąćpouwagęprzywyborzerodzaju terapiipierwszejlinii,sąnastępujące:
- wiekkalendarzowyibiologiczny
- stanwydolnościfizycznej(skaleECOG,Karnofsky'ego) - chorobywspółistniejące
- stanwydolnościważnychdlażycianarządów(zuwzględ- nieniemocenyklirensukreatyniny)
- podatnośćnazakażenia.
Obecnie uważa się, że wiek kalendarzowy nie powinien stanowićprzeciwwskazania dointensywnejimmunochemio- terapii. Jednak wraz z wiekiem zmniejsza się tolerancja leczenia przeciwnowotworowego z powodu fizjologicznych zmian zachodzących w organizmie, dotyczących większości narządów wewnętrznych oraz częstszego współistnieniain- nychchorób.Ztegowzględuocenaklinicznaprzykwalifikacji
do odpowiedniej metody leczenia musi uwzględnienia stan wydolności fizycznej według skal ECOG lub Karnofsky'ego oraz występowanie chorób współistniejących. Nie opraco- wanodotychczasskalichoróbwspółistniejącychswoistejdla PBLinajczęściejstosowanajestskalaCIRS(CumulativeIllness RatingScale)używanawbadaniachgrupyniemieckiejGCLLSG.
Obejmujeonaocenę14narządów/układów,według5-stopnio- wej punktacji,wktórejzeropunktówoznaczabrak choroby/
prawidłowąfunkcjęnarządu,aczterypunktystanzagrożenia życia [46]. WadąskaliCIRS jestsubiektywizmocenystopnia ciężkości chorób towarzyszących. Jest ona jednak bardzo pomocnymnarzędziem przy kwalifikacji chorych naPBL do intensywnej chemioimmunoterapii. Istotne znaczenie przy wyborze opcji terapeutycznej ma również uwzględnienie preferencjipacjenta,poszczegółowymprzedstawieniupoten- cjalnych korzyścii działań niepożądanych, drogi podawania lekuikoniecznościhospitalizacjizwiązanychzdanąmetodą leczenia.Często,wprzypadkuosóbwstarszymwieku,istotne znaczenie ma odległość od ośrodka, możliwość uzyskania wsparciaipomocyzestronyrodzinylubopiekispołecznej.
Leczeniemłodszychchorychbezwspółistniejącychinnych chorób
U chorych w dobrym stanieogólnym bez istotnychchorób towarzyszącychstandardemleczeniajestimmunochemiote- rapiaFCRlub CCR[35,47]. Nieodpowiadanatakieleczenie jedynieokoło10%chorych,niezależnieodstadiumzaawan- sowania. Odpowiedź na leczenie chorych z del 17p jest gorsza, mediana czasu do progresji (PFS; progression-free survival) wtejgrupiechorychwynosi zaledwie12miesięcy, a w całej populacjichorych naPBL 51,8miesiąca. Uczęści chorych kwalifikacja do immunochemioterapiinie sprawia problemu, w wielu przypadkach jest ona jednak bardzo trudna i zalecane jest wówczas wykorzystanie skali CIRS.
Ponadto, przed leczeniem analogami puryn należy zawsze oznaczyć klirens kreatyniny. Wg badań grupy niemieckiej GCLLSG,intensywnąimmunochemioterapięmożnazastoso- waćuchorychspełniającychnastępującekryteria
- liczbapunktówwskaliCIRS6i - CrCl70ml/min[48].
Mniej intensywnym postępowaniem jest stosowanie leków wedługprogramówFC(fludarabina+cyklofosfamid), CC (kladrybina+cyklofosfamid), RF (rytuksymab+fludara- bina) lub RC (rytuksymab+kladrybina), których skutecz- ność jest mniejsza, ale tolerancja lepszaniż FCRlub CCR [49–58].
Zalecenietodotyczyrównieżchorychzdel17lubmutacją p53. Jednak u tych chorych należy rozważyć zastosowanie w1.liniileczeniaopartegonaalemtuzumabie,wtymalemtu- zumab+analogpuryn+cyklofosfamidlubskojarzonąterapię – alemtuzumab+solumedrol, alemtuzumab+chlorambucyl lub alemtuzumab+deksametazon oraz allogeniczne prze- szczepianiekomórekkrwiotwórczychwpierwszejremisji.
WybóroptymalnegoschematuleczeniapierwszejliniiPBL jest często trudny. Wynika to z jednej strony z dużej róż- norodności grupy chorych na PBL, z drugiej zaśz istnienia wielu możliwości terapeutycznych istotnie różniących się skutecznością i toksycznością. Z tego względu podjęcie właściwejdecyzjiwymagadużegodoświadczeniaklinicznego
idokładnejocenypacjentaprzyużyciuodpowiednichnarzę- dzidiagnostycznych.Ocenatapowinnauwzględnić:
- możliwośćtolerancjiintensywnejchemioimmunoterapii - zaburzeniacytogenetyczne(delecja17p,delecja11q) - preferencjepacjenta.
Ważnym czynnikiem, który ogranicza możliwość zastoso- wania intensywnej chemioimmunoterapii, jest zwiększona podatnośćnazakażeniawzwiązkuzsilnymimmunosupresyj- nym działaniem analogów puryn. Obecność niekorzystnych rokowniczo zaburzeńcytogetycznych, w szczególności delecji 17p, to jedyny spośród czynników rokowcznych, który może wpływać na rodzaj postępowania terapeutycznego. Z tego względu, badania w kierunku delecji 17p (mutacji TP53) idelecji 11qpowinnybyć wykonywaneuchorych naPBL ze wskazaniamidorozpoczęcialeczeniapierwszejlinii.Obecność delecji 17p (mutacji TP53) koreluje z opornością na leki alkilujące ianalogipuryn,dlatego wybóropcjiterapeutycznej jest trudny. W badaniu CLL8 nie wykazano istotnej korzyści terapeutycznejwynikającejzdołączeniarytuksymabudosche- matuFCuchorychzdelecją17p[35].Najbardziejskutecznym leczeniem indukującym u chorych z mutacją del17/mutacją TP53 jest połączenie alemtuzumabu i kortykosteroidów [55], jednakw badaniutymnieodnoszonosięw sposóbprospek- tywydoFCRorazanalizowanogłównieosobystarsze.Wprowa- dzenie schematu FCR do leczenia PBL ma natomiast istotny wpływ na poprawęrokowaniachorych z delecją11p. Wyniki badaniaCLL8 wykazały, że dołączenierytuksymabudo sche- matu FC sprawia, iż rokowanie u chorych z delecją 11pjest podobnejakuchorychbeztejdelecji[35].
Leczeniechorychstarszychzwspółistniejącymiinnymi chorobami
Niemajednolitegostandarduleczeniadlachorych,którzynie kwalifikują się do leczenia według schematów FCR/CCR.
Chorym niekwalifikującym się do intensywnego leczenia zpowoduwiekui/lubzłegostanuogólnego,uktórychgłów- nymcelemjestpoprawieniejakościżycia,należyzapropono- wać monoterapię chlorambucylem, rytuksymab w skojarze- niu z chlorambucylem, analog puryn z cyklofosfamidem wzredukowanejdawce zrytuksymabem lubbezniego albo rytuksymab w połączeniu z bendamustyną, monoterapię fludarabiną,kladrybiną,bendamustynąlubrytuksymabem.
Monoterapia chlorambucylem, do niedawna ,,złoty stan- dard’’ leczenia PBL, niezależnie od sposobu podawania ma działaniecytoredukcyjneipaliatywne.Dlategolektenstosuje sięobjawowouludzistarszych,z współistniejącymi innymi chorobami lub w kolejnych liniach leczenia PBL. Podobne znaczeniemają schematy COP (cyklofosfamid,winkrystyna, prednizon) i CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkry- styna, prednizon). Wybór terapii zależy od doświadczenia lekarzaiośrodkaorazmożliwościrefundacyjnych[29,32,59].
Prawdopodobnieniektórenoweleki,awszczególnościinhibi- torykinaz(ibrutinibiidelalisib),zmieniąwnajbliższymczasie standardyleczeniaPBLwtejgrupiechorych.
Leczeniechorychzdelecją17p
Uchorychzdelecją17pnależyrozważyćzastosowaniealem- tuzumabuwpołączeniuzkortykosteroidami[55].Alternatywę
stanowi zastosowanie schematów FCR/CCR, zwłaszcza u chorych z masywną limfadenopatią [21]. Z uwagi na niekorzystnerokowanieistosunkowokrótkiczasodpowiedzi, wedługzaleceńEBMT(EuropeanBoneMarrowTransplantation), wwybranejgrupiechorych(młodszywiek,dobrystanogólny, brak istotnych chorób współistniejących) należy rozważyć kwalifikację do allogenicznej transplantacji komórek krwio- twórczychjużwpierwszejremisjichoroby[60].Wtejgrupie chorych ibrutinib i idelalisib mogą być również wkrótce najlepsząopcjąterapeutyczną[61,62].
Leczenie chorych opornych na terapię pierwszej linii i w nawrocie
Wskazaniadozastosowaniadrugiejikolejnychliniileczenia są takiesame jak dla leczenia pierwszej linii. Podobnie jak w decyzji orozpoczęciuleczenia 1.linii, równieżu chorych wnawrocieniekorzystnerokowniczocechybiologiczne(LDH, b2M,aberracjechromosomowe)niesąwskazaniemdorozpo- częcialeczenia,jeżelichoryniespełniawyżejwymienionych kryteriówświadczącychoprogresjjiPBL.Wleczeniudrugiego rzutudecyzjaterapeutyczna zależyodczasutrwaniaremisji istanuogólnego chorego.Leczeniepierwszejliniimożebyć powtórzone, jeśli czas trwania remisji przekracza 12–24 miesięcy w przypadku chemioterapii i 24–36 miesięcy w przypadku immunochemioterapii[63,64]. Utych chorych wskazane jestpodanie schematuFCR, szczególniejeżeli nie otrzymali go w 1. linii, gdyż znamiennie wydłuża on czas wolny od progresji [65]. W badaniu REACH porównującym schemat FCzFCRuchorychwcześniejleczonychwykazano korzyśćzdodaniarytuksymabudoschematuFCwodniesie- niu doprzedłużenia PFS,bezistotnychróżnicwcałkowitym przeżyciu [65]. Badanie to przeprowadzono u chorych po jednejwcześniejszejliniileczeniainieuwzględnionownim chorych leczonychanalogami purynw połączeniu z lekiem alkilującym,chorychpowcześniejszejekspozycjinarytuksy- mab oraz opornych na wcześniejsze leczenie fludarabiną.
W badaniu fazy II przeprowadzonym u chorych wcześniej leczonych, w tym opornych na fludarabinę, również wyka- zano dużą skuteczność schematu FCR (74% całkowitych odpowiedzi i 30% całkowitych remisji) [66]. Wcześniejsze stosowanie rytuksymabu nie ogranicza skuteczności FCR uchorychwnawrocie.SkutecznośćFCRuchorychopornych nafludarabinęjestjednakmała.Tylkou7%chorychuzyska- no CRlub nPR. Podobnie jak uchorych wcześniejnieleczo- nych,podejmującdecyzjęoleczeniuFCRwkolejnychliniach, należy uwzględnić ogólnystan chorego ijego wiek. Chorzy starsi w wieku >70 lat istotnie rzadziej tolerują powyżej 3cyklileczeniaimajączęściejpowikłaniainfekcyjne[67].
W przypadku wcześniejszego nawrotu lub opornej postaciPBL(określonejjakowczesnynawrótwciągu6mie- sięcy po zakończeniu leczenia) należy zastosować inne leczenieniżw1.linii.Wybórkolejnejliniileczeniazależyod stanu ogólnegochorego, współistnieniachoróbtowarzyszą- cych, rodzaju i odpowiedzi na wcześniejsze leczenie oraz zaburzeńTP53(delecja17pimutacjaTP53).Terapiazawiera- jącarytuksymabpowinnabyćrozważonauchorych,którzy nie otrzymali wcześniej tego leku. U chorych z delecją 17p lub mutacją p53,pierwotnie opornych lub z nawrotem
<24 miesięcy od uzyskania odpowiedzi na fludarabinę należyrozważyć zastosowanieschematuopartegonaalem- tuzumabie lub leków eksperymentalnychw ramach badań klinicznych.Uludzimłodszychzdelecją17pnależyrozwa- żyć allogeniczniczne przeszczepianie komórek krwiotwór- czych.
Uwcześniejleczonychchorychmożnarównieżstosować schematy zawierające alemtuzumab. W badaniu fazy III u chorych z oporną lub nawrotową postacią PBL dodanie alemtuzumabudofludarabinyspowodowałowydłużeniePFS z 16,5 miesiąca do 23,7 miesiąca w porównaniu z grupą otrzymującą fludarabinę w monoterapii [68]. Skuteczność alemtuzumabuw grupiechorych opornych lubw nawrocie nie została jednakpotwierdzona w retrospektywanej anali- zie chorych z badania CLL8 (FC vs FCR w pierwszej linii), w której obserwowano gorsząodpowiedź u chorych leczo- nych według schematów opartych na alemtuzumabie, w porównaniu z protokołami zawierającymi rytuksymab połączonyzFClubbendamustyną[69].
Bendamustynaw monoterapii lub połączeniu z rytuksy- mabem stanowi również opcję terapeutyczną u chorych wnawrocielubopornychnawcześniejszeterapieniezawie- rające tego leku [70]. Spośród różnych dostępnych opcji terapeutycznychlektenbyłnajbardziejskutecznyuchorych leczonych wcześniej według schematu FCR [71]. Lekiem wykazującym skuteczność w grupie chorych opornych inawrotowychjestofatumumab.Wbadaniurejestracyjnym fazyIIwykazanojegoskutecznośćuźlerokującychchorych opornychnafludarabinęialemtuzumab,uzyskującmedianę PFS=5,7 miesiąca [72]. Podobnąskuteczność ofatumumabu wmonoterapiiobserwowanowgrupieosóbstarszych>70.
roku życia oraz mających niekorzystne rokowanie, w tym uchorychzdel17p.
U młodszych chorych opornych na analogi puryn lub zwczesnym nawrotem(<12 miesięcy)iuchorych zdelecją 17p należy rozważyć, zgodnie z zaleceniami EBMT, alloge- niczneprzeszczepieniekomórek krwiotwórczychzewzględu na niekorzystne rokowanie oraz brak innych skutecznych opcjiterapeutycznych[73].WbadaniufazyIIgrupyniemiec- kiejokreślono4-letnieprzeżyciachorychwynoszące65%,bez różnicwgrupachchorychonegatywnymrokowaniucytoge- netycznym lub opornychna wcześniejsze leczenie [74]. Po- dobnewyniki uzyskały innegrupy zajmujące sięprzeszcze- pianiemwskazujące naplateu krzywychprzeżycianapozio- mie 40–50%. Grupa amerykańska stosująca protokoły kondycjonowaniaozredukowanejintensywnościuzyskała3- -letnieprzeżycieu59%chorych[75].Podsumowującdostępne opcjeterapeutyczne,wleczeniukolejnychliniimożnastoso- wać FCR, FA (fludarabina+alemtuzumab), bendamustynę wmonoterapiilubwskojarzeniuzrytuksymabem,alemtuzu- mab w monoterapii, ofatumumab lub rytuksymab w zagę- szczonych dawkach w monoterapii lub w połączeniu zdużymidawkamiglikokortykosteroidów(metylprednisolon, deksametazon).Zpowoduograniczonejskutecznościistnieją- cych protokołów terapeutycznych chorzy z oporną PBL powinny być kwalifikowani do badań klinicznych nowych leków.Uchorychszczególnieźlerokującychnależyrozważyć allogeniczną transplantację komórek krwiotwórczych.
Wnajbliższymczasieoczekiwanejestwprowadzenienowych lekówzgrupyinhibitorówkinaz,ibrutinibuiidelalisibu.Leki
te wykazują znaczną skuteczność u wcześniej leczonych chorych, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu zrytuksymabemi/lubbendamustyną[76–78].
Postępowanie w zespole Richtera
Zespół Richtera (ZR), określany również mianem transfor- macji Richtera,należy donajpoważniejszychpowikłańPBL.
ZespółRichterajestdefiniowanyjakowystąpieniewtórnego agresywnego chłoniaka z limfocytów B u pacjenta z wcześniej rozpoznaną PBL [79]. W rzadkich przypadkach obanowotworymogąbyćtakżerozpoznanerównocześnie.
Najczęstszym typem histologicznym ZR jest rozlany chłoniak z dużych limfocytów B (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma).TransformacjaPBLdoDLBCL,określananiekiedy jako typ ,,klasyczny’’ZR,stanowi około 80–95%wszystkich przypadków ZR [80]. Drugim, znacznie rzadziej występują- cym,typemZRjesttransformacjadoklasycznegochłoniaka Hodgkina nazywana często wariantem hodgkinowskim ZR (HLvZR; Hodgkin lymphoma variant of Richter syndrome) [81].
WarianthodgkinowskiZRobejmujeokoło5–15%wszystkich przypadków ZR. Sporadycznie opisywano również inne rodzajeagresywnychchłoniakówB-komórkowychuchorych na PBL, które można teoretycznie zaliczyć do kategoriiZR, jednakdostępnedanenatentematsąbardzoograniczone.
Wbrew powszechnemuprzekonaniu,ZR niejestpowikła- niem bardzo rzadkimi późnym.Na podstawiewielu badań obserwacyjnych, w tym kilku badań prospektywnych, usta- lono,żeZRwystępujenawetu10%chorychnaPBL.Mediana czasu dowystąpienia ZR wynosi około2–4 latodmomentu rozpoznania PBL[81,82].Należy podkreślić,że liczbarozpo- znawanychZRwdanymośrodkuzależygłównieodczęstości wykonywania biopsji chirurgicznej węzłów chłonnych wprzypadkugwałtownejprogresjiPBLzlimfadenopatią.Biop- sjęnależywykonywaćprzedewszystkimuchorychzezwięk- szonymryzykiemwystąpieniaZR.Ustalonedotychczasczyn- nikipredykcyjnewystąpieniaZRprzedstawionowtabeliV.
TabelaV–Czynnikipredykcyjnewystąpieniazespołu Richterawprzebieguprzewlekłejbiałaczkilimfocytowej TableV–PredictivefactorsforRichtersyndromedevelopment inchroniclymphocyticleukemia
Czynnikizależneodpacjenta polimorfizmgenuCD38 polimorfizmgenuLPR-4 polimorfizmgenuBCL-2 wiek(kontrowersyjne) Czynnikiśrodowiskowe
reaktywacjaEBV(kontrowersyjne) leczenieanalogamipuryn(kontrowersyjne) Czynnikizależneodbiologiibiałaczki kariotyp(brakdel13q14)
niezmutowanegenyIGVH stereotypoweBCR krótkietelomery wysokaekspresjaCD38 Czynnikikliniczne limfadenopatia>3cm
stadiumzaawansowaniaRaiIII/IV
Patogeneza ZR nie została ostatecznie wyjaśniona.
Wostatnichlatachdokonałsięjednakistotnypostępwiedzy na temat molekularnego podłoża transformacji PBL.
W analizach molekularnych serii pacjentów z ZR stwier- dzono, miedzy innymi, dużą częstość defektów genów pośrednio lub bezpośrednio regulujących przebieg cyklu komórkowego, w tym TP53, NOTCH1 i CDKN2A/B [83, 84].
Jednakprzedewszystkimnależyrozróżnićdwapodstawowe typytransformacji, w tym wystąpienieZR w mechanizmie ewolucji pierwotnego klonu PBL oraz transformację nieza- leżnegoklonulimfocytarnego.Pierwszasytuacjajestznacz- nieczęstsza(80–90%transformacjidoDLBCLiokoło40–60%
doHLvZR)icechujesiębardzoniekorzystnymrokowaniem.
NatomiastZRpowstałyzniezależnegoklonulimfocytarnego występuje rzadziej, ale rokuje podobnie do pierwotnych DLBCL i HL. W jednym z badań mediana czasu przeżycia chorychzZR klonalnie związanymzPBLwynosiłatylko14 miesięcywporównaniuz62miesiącamiupozostałejgrupie pacjentów[84].ZtychpowodówocenaklonalnościPBLiZR niesie ważną informację prognostyczną i jest zalecana u wszystkich chorych z ZR. Klinicznie ZR charakteryzuje zazwyczaj pogorszenie stanu ogólnego, często z pojawie- niem się objawów systemowych (utrata masy ciała, gorączka, nocne poty), oraz szybko postępujące miejscowe lubuogólnionepowiększeniewęzłówchłonnychlubrzadziej zmiany pozawęzłowe [80]. Rozpoznanie ZR jest wyłącznie histologiczne. Do potwierdzenia ZR oraz różnicowania z klasyczną progresją PBL konieczna jest biopsja chirur- gicznawęzła chłonnego. W wybranychprzypadkach i przy współpracy doświadczonego diagnosty rozpoznanie może byćrównież ustalonenapodstawie badaniacytologicznego poszerzonego o immunofenotypowanie cytometryczne.
Diagnostykahistopatologicznamakluczoweznaczenie przy różnicowaniu ZR z podobnie przebiegającymi stanami, tj.
szczególnie progresją PBL i transformacją prolimfocytową.
Ponadto, ZR dość często współistnieje z progresją PBL, co możespowodowaćfałszywie ujemnewynikibadaniahisto- patologicznego. Z tego powodu zaleca się pobranie węzła o największej średnicy bądź najszybciej powiększającego się.Istotnąpomocmożestanowićwykonanie badaniaPET/
CT[85]. Wtym przypadku należypobraćwęzełnajbardziej aktywny metabolicznie.Po rozpoznaniuZR należy przepro- wadzić standardowe badaniaoceniającestopieńzaawanso- wania, podobnie jak w pierwotnych DLBCL i HL. Ocena zaawansowaniajestjednakutrudnionazewzględunabrak możliwości odróżnienia w badaniach obrazowych zmian węzłowychinarządowychwynikającychzZRiPBL.
Zespół Richtera charakteryzuje się najczęściej agresyw- nymprzebiegiem,opornościąnaleczenieikrótkim czasem przeżycia chorych [80]. Z uwagi na małą częstość tego rozpoznaniaibrakbadańrandomizowanychdotychczasnie opracowanostandardu leczenia ZR.Uważa się, że leczenie powinno być oparte na intensywnej chemioterapii, jednak często musi ona być dostosowana do złego stanu spraw- ności i zaawansowanego wieku typowych pacjentówz ZR.
W pierwszej linii leczenia u chorych z DLBCL stosuje się obecnie przede wszystkich schemat R-CHOP, jednak sku- tecznośćtakiegopostępowanianiejestzadowalająca.Zasto- sowaniesilniejszych schematów chemioterapii pozwala na zwiększenie odsetkaigłębokościodpowiedzi, jednakwiąże
sięz istotniewiększątoksycznościąizasadniczoniepopra- wia rokowania. W małych badaniach II fazy intensywne schematy OFAR-1, OFAR-2 i R-hyper-CVXD/RMA pozwalały na uzyskanieCR u39–51% chorych, jednakmediana czasu przeżyciawynosiłajedynie6–10miesięcy [86]. Upacjentów z HLvZRnajczęściejpodaje sięchemioterapięwedług sche- matu ABVD, jednak jest on znacznie mniej skuteczny niż u chorych z pierwotnym HL [81]. Ponadto, u chorych w dobrym stanieklinicznym,którzy osiągnęli przynajmniej częściową odpowiedź na chemioterapię, bardzo istotnym elementem leczeniawydaje siękonsolidacja odpowiedzi za pomocą transplantacji komórek krwiotwórczych (SCT).
U młodszych chorych preferowana jest allogeniczna SCT, jednak dobre wyniki można uzyskać również za pomocą autoSCT [87]. Leczenie nawrotów ZR nie jest ustandaryzo- wane i opiera się na różnych kombinacjach chemioterapii stosowanych w chłoniakach agresywnych. Wyniki terapii nawrotowegolubopornegoZRniesąsatysfakcjonujące.
RokowanieuchorychzZRjestniepomyślne.Wwiększości opublikowanych raportówmediana czasu przeżyciapacjen- tówzDLBCL-ZRzawierałasięwprzedziale6–18miesięcyod transformacji[80].RokowaniewHLvZRjestprawdopodobnie nieznacznie lepsze, jednakdostępne danenatentemat nie są jednoznaczne [88]. W celu oceny rokowania ZR opraco- wano prostysystem prognostyczny oparty na parametrach klinicznychilaboratoryjnych(Tab.VI)[89].
Profilaktyka i leczenie zakażeń
Przewlekła białaczkalimfocytowa (PBL) często przebiega ze znacznym upośledzeniemfunkcjiukładuodpornościowego.
Wobrazieklinicznymu50%chorychdominująnawracające zakażenia, często o ciężkim przebiegu [90, 91]. Infekcje są związanez zaburzeniami odporności, częstym współistnie- niem innychchorób (np. cukrzyca, niewydolność krążenia) iimmunosupresjąwywołanąleczeniemprzeciwnowotworo- wym.
Wśród czynników patogenetycznych odpowiedzialnych za rozwój zakażeń u chorych na PBL dominują bakterie (67%), w mniejszym stopniu wirusy (25%) i najrzadziej grzyby(7%)[92–94].
TabelaVI–IndeksrokowniczyzespoluRichtera(zaa- daptowanez:[90])
TableVI–Richtersyndromeriskscore(adaptedfrom:[90]) Parametryzniezależnymnegatywnym
wpływemnaczasprzeżycia StansprawnościECOG>1 LDH>1,5górnejgranicynormy PLT<100109/L
Wymiarnajwiększejzmianywęzłowej lubpozawęzłowej>5cm
Liczbapoprzedzajacychliniiterapii>1 Indeksrokowniczy
Liczbapunktów Przewidywany
czasprzeżycia
0–1 13miesiące
2 11miesięcy
3 4miesiące
4–5 1miesiąc
Profilaktykazakażeń
Pomimo istotnego wpływu zakażeń na przebieg kliniczny choroby, nie opracowano dotąd standardowych zaleceń profilaktyki przeciwinfekcyjnejuchorychnaPBL. Zdostęp- nej literatury dotyczącej tego tematu najlepiej opracowane są zaleceniaBrytyjskiego Komitetu doSprawStandaryzacji w Hematologii (BCSH; The British Committeefor Standards in Haematology), które zostały wykorzystane do opracowania niniejszych standardów [91]. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i przeciw- grzybiczychuchorychotrzymującychterapiępierwszejlinii (np. FC/CC lub FCR/CCR) pozostaje kwestią sporną, nato- miast należy je stosować u pacjentów otrzymujących kolejnelinie leczeniaskojarzonego (immunochemioterapii), przede wszystkim u chorych leczonych alemtuzumabem.
Profilaktykazakażeńniejestwymaganaupacjentówleczo- nychlekamialkilującymilubbendamustyną.
ProfilaktykazapaleniapłucwywołanegoprzezPneumocys- tis jirovecii zalecana jest u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne i obejmuje podawanie kotrymoksazolu wdawce960mgcodrugidzień,wtrakcieiminimumprzez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Podobnie zalecana jest profilaktyka przeciwkowirusom:HerpessimplexiHerpeszos- terupacjentówwymagającychintensywnegoleczeniaprze- ciwbiałaczkowego,zwłaszczafludarabinąialemtuzumabem, oraz u chorych, którzy są seropozytywni względem ww.
wirusów,mająmałyodsetek/liczbę(<0,2109/l)limfocytów T CD4+ lub podają w wywiadzie nawracające zakażenia wirusem opryszczki. Profilaktyczne stosowanie lekówprze- ciwwirusowych, głównie acyklowiru, powinno wynosić 2–6 miesięcy od zakończeniu chemioterapii (do czasu wzrostu liczby komórek T CD4+ powyżej 0,2109/l). Proponowane dawki acyklowiru wahają się od 400mg do 1600mg/dobę.
Walacyklowir może być wskazany u chorych na PBL wprofilaktycereaktywacjiCMV.
Profilaktykaprzeciwgrzybicza(flukonazol,aw przypadku podejrzenia infekcji Aspergillus itrakonazol, worikonazol, posakonazol lub kaspofungina) jest zalecana u chorych z dużym ryzykiem zakażenia, z małą liczbą limfocytów TCD4+,otrzymującychanalogipurynlubalemtuzumab.
Profilaktyczneiterapeutycznestosowanieimmunoglobulin
Profilaktyczne stosowanie immunoglobulin u chorych na PBL może zmniejszyć częstość zakażeń bakteryjnych, lecz nie ma wpływu na częstość zakażeń wirusowych igrzybiczychaninaczasprzeżyciachorych[95,96].Nawra- cające lub ciężkie zakażenia bakteriami otoczkowymi pomimo profilaktycznej antybiotykoterapii doustnej u pa- cjentówzestężeniemIgGwsurowicy<5g/lsąwskazaniem do dożylnej lub podskórnej substytucji immunoglobulin (procedurarefundowana przezNFZ).Preparatyimmunoglo- buliny ludzkiej mogą być podawane dożylnie, co 3–4 tygodni, w dawce początkowej 0,4g/kg m. c. lub też raz w tygodniumetodąinfuzjipodskórnej.Preparatydoinfuzji podskórnej są lepiej tolerowane i bardzo rzadko wywołują objawy niepożądane, takie jak gorączka, dreszcze, objawy anafilaksji występujące przy preparatach dożylnych. Doce- lowopostępowanietakiepowinnodoprowadzićdoosiągnię-
ciastężeniaIgG6–8g/lpo4miesiącachleczenia[97].Dawka immunoglobulinypowinnabyćdostosowanadoodpowiedzi klinicznejiosiągniętegostężeniaprzeciwciał.Utrzymywanie wyższych stężeń minimalnych może być korzystne uchorychzewspółistniejącymischorzeniamioskrzeliipłuc [98, 99]. Jeżelizostaniepodjętadecyzja,byprzerwaćterapię substytucyjną przy użyciu immunoglobuliny ludzkiej, powinno to nastąpić w miesiącach letnich, a stężenie IgG powininno być sprawdzoneprzed nadejściem zimy. Lecze- nie należy przerwać, jeśli nie obserwuje się zmniejszenia częstościlubnasileniainfekcjibakteryjnychpo1roku[100].
Szczepieniaochronne
W dostępnej literaturze brak jest randomizowanych badań oceniających, czy szczepieniazmniejszają częstość zakażeń wPBL.Wykazano,żejednymzważnychczynnikówwpływa- jących na częstość i ciężki przebieg zakażeń u niektórych chorych naPBLjest,opróczobniżonego stężeniaIgG,jedno- czesnyniskipoziomswoistychprzeciwciałprzeciwpolisacha- rydom zawartymwotoczce pneumokoków[101].Wsksazuje tonamożliwośćkorzystnegowpływuszczepieńochronnych przeciwko Streptococcus pneumoniae w tej grupie pacjentów.
OcenaodpowiedziposzczepiennejuchorychnaPBLpozwoliła stwierdzić, żewykazująonisłabsząreakcjęnaimmunizację przeciwkopneumokokomiwirusowigrypyniżosobyzdrowe [102–104].Licznebadaniawykazały,żeszczepieniaochronne u chorych na PBL są bezpieczne i część z nich odpowiada prawidłowo,zwłaszczanaszczepionkiskoniugowaneprzeciw Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu B, po- danetuż poustaleniurozpoznaniachoroby [104,105]. Sezo- nowe szczepienia przeciwko grypie (np. H1N1) u chorych, którzynieodpowiedzielinapierwsząimmunizację,powinny być podawanew schemacie dwudawkowym zminimalnym miesięcznymodstępempomiędzyszczepieniami[106].
Harmonogram szczepień powinien być dostosowany do planowanego leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem terapii przeciwciałem anty-CD20, które doprowadza do deplecjilimfocytówBimożebyćprzyczynąhypogammaglo- bulinemii. Wykazano, że u chorych na PBL nie osiąga się ochronnychpoziomówprzeciwciałposzczepieniuprzeciwko grypie, gdyszczepienie wykonanowcześniejniż2tygodnie przed chemioimmunoterapią, w trakcie jej trwania lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem [104, 107]. Jeśli pacjent otrzymał nieskoniugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokomwiele lat temu, a poziomy swoi- stych przeciwciał przeciwko Streptococcus pneumoniae są niskie, zaleca się ponownie podać szczepienie, najlepiej przed włączeniem leczenia substytucyjnego przy użyciu immunoglobulinyludzkiej.
Zaleceniadotycząceszczepieńochronnych
Szczepienie przeciw Streptococcus pneumoniae i przeciw Hae- mophilusinfluenzaetypuBzalecasiębezpośredniopoustaleniu rozpoznania.Pacjenci,uktórychmimopoczątkowejodpowie- dzi na szczepienie nastąpiło obniżenie stężenia swoistych przeciwciał,prowadzące dorozwojuinfekcji,powinnizostać doszczepieni.Zalecasięcoroczneszczepieniaprzeciwkogry- piesezonowejiprzeciwkonowymszczepomtegowirusa.
UchorychnaPBLnależyunikaćszczepieńżywymiszcze- pionkami przeciwko gruźlicy (BCG) oraz odrze, różyczce, śwince,ospiewietrznej/półpaścowi,poliomyelitis(szczepionka wgSabinaiKoprowskiego),żółtejfebrze.Szczepieńnienależy podawać w czasiekrótszym niż 2tygodnieprzed rozpoczę- ciemchemioimmunoterapii,wczasiejejtrwaniaido6mie- sięcy po zakończeniu leczenia. Szczepień ochronnych nie podajesiętakżewczasiepoważnychinfekcjiiostrychchorób przebiegającychz gorączką. Łagodneinfekcje (przeziębienie) niepowinnybyćpowodemodroczeniaszczepień.WtabeliVII przedstawiono zalecane szczepienia u chorych na PBL imetodyichpodawania.
Leczenie zakażeń
Leczenie zakażeń u chorych na PBL zależy nie tylko od rodzajuczynnikaetiopatogenetycznego,alerównieżodstanu ogólnego chorego i czynników ryzyka rozwoju powikłań infekcyjnych zagrażających życiu pacjenta, takich jak np.
hypogammaglobulinemia(łączniezniedoborempodklasIgG)
i neutropenia [93]. Pacjenci, u których nie ma zagrożenia posocznicą z bezwzględną liczbą neutrofilów powyżej 0,5109/l,mogąbyćleczeniantybiotykamiowęższymzakre- siedziałaniaskierowanymiwobecnajbardziejprawdopodob- nego patogenu stwierdzonego wcześniej w posiewach zmateriałubiologicznego[94].
Podejrzenie rozwoju posocznicy i bezwzględną liczbę neutrofilów poniżej 0,5109/l należy traktować jako stan zagrożenia życia ijak najszybciej wdrożyć leczeniedożyl- nymiantybiotykamioszerokimspektrumdziałania.Zaka- żenia Herpes simplex i Herpes zoster często występują u chorych w zaawansowanym stadium PBL i utrudniają stosowanieterapiiprzeciwbiałaczkowej.Przebiegzakażenia jestnajczęściejłagodnyiwystarczajądoustnelekiprzeciw- wirusowe. W przypadku stwierdzenia antygenemii CMV u chorych leczonych alemtuzumabem należy wdrożyć leczenieprzeciwwirusowegancyklowiremwdawce5mg/kg m.c. i.v. 2razy dziennie przez co najmniej 2tygodnielub walgancyklowirem 900mg dwa razy dziennie. U chorych opornych na to leczenie wskazane jest zastosowanie foskarnetulubcydofowiru.
TabelaVII–Szczepieniaochronnezalecaneuchorychnaprzewlekłąbiałaczkęlimfocytową TableVII–Vaccinationsinpatientswithchroniclymphocyticleukemia
Rodzajszczepionki Sposóbpodawania
Skoniugowanaszczepionka13-walentna przeciwkoStreptococcuspneumoniae (PCV13)–jedynyzarejestrowanydostępny wPolscepreparatdlaosóbdorosłychto Prevenar13
SzczepienienależywykonaćzarazpoustaleniurozpoznaniaPBL;szczepionkę PCV13(Prevenar13)podajemyjednorazowodomięśniowo(i.m.)wmięsień naramienny;obecniebrakdanychcodokoniecznościpowtarzaniaszczepienia PCV13
SzczepionkaprzeciwkoHeamophilusinfluenzae typuB(HiB)
SzczepionkęprzeciwkoHiBpodajemyjednorazowodomięśniowo(i.m.)lub podskórnie(s.c.)wmięsieńnaramienny;obecniebrakdanychcodokonieczności powtarzaniaszczepienia
Polisacharydowaszczepionkaprzeciwko Streptococcuspneumoniae(PPSV23)–wPolsce dostępnesąpreparatyPneumo23,Pneumovax23
NiewcześniejniżdwamiesiącepoPCV13należypodaćPPSV23domięśniowo (i.m.)lubpodskórnie(s.c.)wmięsieńnaramienny;szczepionkępodajemy powtórniepoupływie3–5lat,możnarozważyćwcześniejszepodaniewzależności ododpowiedziposzczepiennej(niejesttozgodnezChPL);wskazane
monitorowaniestężeniaprzeciwciał Szczepieniaprzeciwgrypie.
Wieloważneinaktywowaneszczepionkiprzeciwko szczepomzalecanymwdanymrokuprzezWHOdo produkcjiszczepionek.
WPolscedostępnesąmiedzyinnymipreparaty*: Influvac–inaktywowanaszczepionkatypu
,,sub-unit’’–zawierającaantygeny powierzchniowewirusagrypy;
Vaxigrip–szczepionkainaktywowana,typu,,split’’
–antygen:rozszczepionywirionwirusagrypy;
IDflu–szczepionkainaktywowana,typu,,split’’
–antygen:rozszczepionywirionwirusagrypy
Domięśniowo(i.m.)lubpodskórnie(s.c.)wmięsieńnaramienny,szczepienie należypowtarzaćcorocznieprzedsezonemgrypowym(najlepiejwewrześniu każdegoroku),wprzypadkuchorychzwtórnymizaburzeniamiodporności (zwłaszczaznacznejhypogammaglobulinemii<5g/l)isłabejodpowiedzina szczepienie(brakpodwojeniamianaswoistychprzeciwciałprzeciwantygenom wirusagrypymożnarozważyćpowtórneszczepieniepoupływie1miesiąca)[16]
SzczepionkaprzeciwkoWZWB Szczepieniapodstawowewedługcyklu:0;1;6miesięcyuchorychwcześniejnie szczepionychnajlepiejzarazporozpoznaniu;
upacjentówwtrakcieleczeniaimmunosupresyjnego,zalecasięutrzymanie poziomuprzeciwciał100j.m./l;kontrolaprzeciwciałodbywasięco6miesięcy, gdystężeniespadaponiżej<100j.m./lnależypodaćpodwójnądawkęszczepionki.
Uchorychzgłębokimniedoboremodporności(hipogammaglobulinemiaIgG przebiegającazkoniecznościąsuplementacjiIVIG/SCIG),gdyposzczepieniach podstawowychstężenieprzeciwciałHBsjest<10j.m./l,zalecasiępodanie kolejnych1–3dawekszczepionki;gdystężenieprzeciwciałjestnadal<10j.m./l, niewykonujesiędalszychszczepień
* Zdaniem autora, u chorych na choroby krwi lepiej stosować szczepionki podjednostkowe typu ,,sub-unit’’ zawierające podjednostki powierzchniowe(hemaglutyninęineuraminidazęwirusówgrypy).Poszczepionkachtypu,,split’’zawierającychrozszczepionywirionczęściej obserwowałemobjawyuboczneuchorychzwtórnymiobjawamiodporności.
Diagnostyka i leczenie powikłań autoimmunizacyjnych
PowikłaniaautoimmunizacyjnewPBLsąwynikiemzaburzeń układu odpornościowego, które prowadzą do wytwarzania przeciwciał o swoistości przeciwko własnym antygenom, najczęściejzlokalizowanychnakomórkachkrwilubichpre- kursorach.Zaburzeniateprowadządocytopeniiautoimmuno- logicznych,przedewszystkimdoniedokrwistościautoimmu- nohemolitycznej (AIHA; autoimmune haemolytic anemia) i małopłytkowości autoimmunologicznej (IT; immunological trombocytopenia).Abyuzyskaćszybsząodpowiedźnaleczenie, można stosować metyloprednizolon w jednorazowej dawce 1,0glubimmunoglobulinydożylnewdawce0,4g/kg/dziennie przez4–5dni.WspółistnienieAIHAorazITnosinazwęzespołu Evansa.
AIHA jest najczęstszą cytopenią autoimmunologiczną wPBL.Częstośćjejwystępowaniaocenianajestna5–10%.Jej przyczynąsąautoprzeciwciałatypuciepłegoklasyIgG,wykry- wane bezpośrednim testem antyglobulinowym (DAT; direct antiglobulin test) [108,109]. Dodatni DAT jestteż najważniej- szymczynnikiem ryzyka rozwojuAIHA,choć nie przesądza ojejwystąpieniu.PodobnieujemnywynikDATniewyklucza wystąpieniaAIHAwprzyszłości(wartośćpredykcyjnadodat- nia ok. 30%, wartość predykcyjna ujemna ok. 90% [34].
Leczenieanalogamipurynmożezwiększaćryzykowystąpie- niaAIHA[110–113]. Zaobserwowanojednak,żedodanieleku alkilującegodofludarabiny zmniejszatoryzyko [34]. Obser- wowanorównieżprzypadkiustąpieniahemolizyi/lubnegaty- wizacjiDATpodczasleczenia wedługschematówzawierają- cychanalogipuryn[34,114].RozpoznanieAIHAopierasięna wystąpieniu laboratoryjnych cech hemolizy (podwyższone stężenie bilirubiny wolnejoraz zwiększona aktywność LDH, zmniejszeniestężeniahaptoglobinyizwiększenieliczbyrety- kulocytów, które może nie wystąpić w przypadku supresji układuczerwonokrwinkowegowszpiku.DodatniDATwykry- wającyimmunoglobulinyklasyIgGi/lubskładowąC3dopeł- niaczastwierdzasięuponad90%pacjentów[115].Podstawą leczenia AIHA są kortykosteroidy nadnerczowe, najczęściej prednizonlubprednizolonwdawce1mg/kg,zwiększonejdo 1,5mg/kgwprzypadkubrakuodpowiedzi.Leczenieprednizo- nem jest skuteczne u większości pacjentów, zaleca się wówczasutrzymaniedawkileczniczejkortykoiduprzezokres 2–6tygodni,anastępniestopnioweodstawienielekuwciągu 3 miesięcy. Aby uzyskać szybszą odpowiedź na leczenie można stosować metyloprednizolon w jednorazowej dawce 1,0g lub immunoglobuliny dożylne w dawce 0,4g/kg m.c./
dziennieprzez4–5dni.Niemaogólnieprzyjętegostandardu leczeniaIIliniiuchorych nieodpowiadającychnaprednizon lub z nawrotem hemolizy przy próbie jego odstawienia.
W takich przypadkach proponuje się cztery cotygodniowe podaniarytuksymabu w dawce375mg/m2, cyklosporynę5– 8mg/kg m.c./dziennie do uzyskania surowiczego stężenia lekuwynoszącego100–150ng/mllubmykofenolanmofetylu.
Można stosować również doustnie cyklofosfamid lub azatioprynę [116–118]. Nieskuteczność farmakoterapii jest wskazaniemdosplenektomii.Dearden zaproponowała algo- rytm postępowania u pacjentów nieodpowiadających na kortykoterapię lub z nawrotem hemolizy przy próbie
zmniejszeniadawki. Przynieskutecznościdwutygodniowego podawania prednizonu w dawce 1,5mg/kg zalecane jest zastosowanie rytuksymabu w dawce w dawce 375mg/m2, apouzyskaniuodpowiedzileczeniepodtrzymującecyklospo- rynąlub mykofenolanemmofetylu. Nieskutecznośćrytuksy- mabuuzasadnianatomiastzaproponowaniepacjentowiusu- nięcia śledziony. Nawrót hemolizy podczas zmniejszania dawki prednizonu można próbować opanować dodaniem cyklosporyny w dawce 5–8mg/kg/dziennie. Na odpowiedź oczekuje się do6tygodni. Po uzyskaniu odpowiedzi należy rozważyćleczenie podtrzymujące cyklosporynąlub mykofe- nolanemmofetylu lubpodanie rytuksymabu,awnastępnej kolejności splenektomię. Leczenie podtrzymujące cyklospo- ryną lub mykofenolanem mofetylu zaleca się również po splenektomii [116]. Dawkacyklosporynyw ramach podtrzy- mywania odpowiedzi może zostać zmniejszona do 3mg/kg m.c./dziennietak,abyjejsurowiczestężenienieprzekraczało 100mg/l. Zarówno cyklosporyna jak mykofenolan mofetylu mogąbyćpodawaneprzewlekle. Należy jednakobserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych, szczególnie nefrotoksyczności i nadciśnienia tętniczego przy podawaniu cyklosporyny. MożnarównieżstosowaćschematRCD(rytuk- symab375mg/m2i.v.dzień1.,cyklofosfamid750mg/m2dzień 2., deksametazon12mg i.v. dzień 1.i 2., anastępnie p.o.
w dniach3.–7.,cyklepowtarzaneco3–4tygodnie)lubR-COP (cyklofosfamid 750mg/m2, winkrystyna 1,4mg/m2, maksy- malnie 2mg, rytuksymab 375mg/m2 w dniu 1., prednizon 40mg/m2 w dniach 1.–5., co 21 dni) [119, 120]. Obniżenie stężeniaHb poniżej8g/dl jestwskazaniemdo przetoczenia koncentratukrwinekczerwonych.
Immunotrombocytopenia obserwowana jest rzadziej niż AIHA, a jej częstość szacuje się na 1–5% [121–124]. Należy oniejmyślećwkażdymprzypadkunagłegoobniżenialiczby płytekkrwi,nieuzasadnionegoinnymiprzyczynami,szczegól- nie progresją choroby lub otrzymaną chemioterapią. Na rozpoznanie IT wskazuje szybkie (poniżej 2 tygodni) i znaczne (<100 G/l oraz o co najmniej połowę wyjściowej wartości) obniżenie się liczby płytek krwi, prawidłowa lub wzmożona megakariopoeza w szpiku, brak splenomegalii oraznieprzyjmowanieleczeniacytostatycznegowpoprzedza- jącymmiesiącu[122].Zuwaginabrakwystarczającoczułych testówwykrywającychprzeciwciałaprzeciwpłytkowe,wprak- tyceklinicznejrozpoznanieITjestnajczęściejrozpoznaniem zwykluczenia.
Celem leczenia IT jest utrzymanie liczby płytek krwi powyżejprogubezpieczeństwahemostatycznego,tzn.powy- żej20–30G/l.ZasadypostępowaniasąpodobnejakwAIHA oraz w małopłytkowościimmunologicznej samoistnej.Pod- stawą leczenia I linii jest kortykosteroidoterapia, w tym prednizon1mg/kgm.c.,deksametazon40mg/dziennieprzez 4 dni lub metyloprednizolon 1g jednorazowo. W razie oporności lub nawrotu przy próbie zmniejszania dawki kortykosteroidów proponuje się cyklosporynę z prednizo- nem,winkrystynę1mgtygodniowoprzezokres4–6tygodni, rytuksymab w monoterapiilub w skojarzeniu z cyklofosfa- midemideksametazonem(RCD)[116,117,125–127].Niepo- wodzenie leczenia zachowawczego IT jest uzasadnieniem dousunięciaśledziony.
ImmunologicznaneutropeniaorazPRCAsąnajrzadszymi powikłaniami autoimmunologicznymi w przebiegu PBL.
