[2010/Nr 1] Ceftobiprol - nowa cefalosporyna 5 generacji

(1)

T E R A P I A I L E K I

z wyłączeniem szczepów produkujących poszerzone spektrum β-laktamaz. Podobnie jak cefalosporyny 3 i 4 generacji, ceftobiprol wykazuje ograniczoną aktyw- ność przeciwko anaerobom, takim jak Bacteroides fra- gilis i nie-fragilis Bacteroides spp. [2]. Jest on również używany do leczenia zakażeń związanych ze stopą cu- krzycową (bez infekcji kości). Zespół stopy cukrzycowej należy do jednego z najpoważniejszych powikłań u lu- dzi chorych na cukrzycę. Zespół ten występuje w wyniku pogorszenia ukrwienia w stopie, która staje się niedotleniona i bardziej podatna na zakażenia drob- noustrojami. Występują w niej ogniska martwicy tka- nek, które mogą być przyczyną zakażeń innych części kończyny. Zjawisko to może być przyczyną amputacji kończyny dolnej. Zespół stopy cukrzycowej pojawia się u 6–10% populacji chorych na cukrzycę. Zakażenia te są trudne do leczenia dostępnymi antybiotykami [3].

Struktura i właściwości

Wzór sumaryczny: C₂₀H₂₂N₈O₆S₂ Masa cząsteczkowa: 534,57 Wstęp

Coraz bardziej poważnym problemem służ- by zdrowia stają się zakażenia szpitalne antybiotyko-opornymi szczepami bakterii, w szczególności Gram-dodatnimi, takimi jak Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae czy Enterococcus spp. Czę- sto zakażenia Staphylococcus aureus są oporne na metycylinę – MRSA (Methicillin resistant Staphylo- coccus aureus). Dotyczy to zakażeń zarówno szpital- nych, jak i pozaszpitalnych. Obie te grupy zakażeń gronkowcem są oporne na tradycyjne antybiotyki β-laktamowe. Bakterie gronkowca złocistego związa- ne z zakażeniami pozaszpitalnymi są bardziej podatne na tetracykliny, klindamycynę i sulfonamidy. Bakte- rie związane z zakażeniami szpitalnymi są oporne na powyższe antybiotyki, a problemem staje się na- wet oporność na wankomycynę i linezolid [1]. Wraz ze zwiększaniem się przypadków infekcji wywoływanych przez patogeny oporne na stosowane leki przeciw- bakteryjne oraz z uwagi na małą ilość terapeutyków, ograniczającą się do wankomycyny, linezolidu i czę- ściowo daptomycyny, dla pacjentów z poważnymi infekcjami wywoływanymi przez MRSA i wielolekowo- oporne Streptococcus pneumoniae narasta potrzeba znalezienia nowych skutecznych środków przeciw- bakteryjnych, które potraﬁ łyby przełamywać obec- ne mechanizmy oporności. Takim antybiotykiem jest ceftobiprol. Jest to nowa, stosowana pozajelitowo, zaliczana do 5 generacji cefalosporyna, wykazująca wysokie powinowactwo do większości białek wiążą- cych penicyliny PBP2a (penicillin-binding protein).

Ceftobiprol (rycina 1) jest cefalosporyną 5 generacji o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym przeciwko Gram-dodatnim zarodnikowcom, włącza- jąc w to metycylino-oporne Staphylococcus aureus (MRSA) i metycylino-oporne S. epidermidis, penicy- lino-oporne S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Gram-ujemne bakterie włączając AmpC-produku- jącą Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa, ale

Ceftobiprole – a new cephalosporin of 5^th generation · Since 2008 in only 3 countries all over the world, namely Canada, Switzerland and Ukraine, the fi rst 5^th generation cephalosporin, an antibiotic with a wide range of antimicrobial activity – ceftobiprole medocaril, has been registered. This is one of not so many antibiotics exhibitng activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains (MRSA), even those which are linezolid – and vancomycin – resistant, and against multidrug resistant Streptococcus pneumoniae or Enterococcus spp.This antibiotic is applied with good eff ects in treatment of diffi cult skin and skin structure infections and in therapy of infections connected with diabetic foot disease, except bone infections.

Keywords: cephalosporins, 5th generation, MRSA, diabetic foot.

© Farm Pol, 2010, 66(1): 19-24

Ceftobiprol – nowa cefalosporyna 5 generacji

Dariusz Kurzynoga, Tadeusz Głąbski, Dorota Rusek

Zakład Antybiotyków Modyﬁ kowanych II Instytutu Biotechnologii i Antybiotyków w Warszawie

Adres do korespondencji: Dariusz Kurzynoga, Zakład Antybiotyków Modyﬁ kowanych II, Instytut Biotechnologii i Antybiotyków, ul. Starościńska 5, 02-516 Warszawa, e-mail: kurzynogad@iba.waw.pl

(2)

Nazwa systematyczna: Kwas (6R,7R)-7-[[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-2-[(Z)-hydroksyimino]

acet ylo]amino]-8-ok so-3-[(E )-[2-ok so-1-[(3S )- pirolidyn-3-ylo]- pirolidyn -3-ylideno]metylo]-5-tia-1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy.

Ceftobiprol posiada resztę oksyiminoaminotiadia- zolilową (A) przyłączoną do grupy 7-aminowej ukła- du cefalosporynowego, zaś w pozycji 3 resztę pochodnej winylopirolidyno- wej (B). Występujący w pozycji 7 tej cefalosporyny podstawnik oksyimi- noaminotiadiazolilowy jest odpowie- dzialny za stabilność przeciwko wielu penicylinazom i szerokiemu spektrum β-laktamaz, zaś grupa pochodnej wi- nylopirolidynowej wspomaga wiąza- nie do PBP2a u metycylino-opornych gronkowców [2, 5].

Ponieważ sam ceftobiprol jest nie- rozpuszczalny w wodzie, jako postać dożylną tego antybiotyku (stosowaną we wlewach) stosuje się jego prolek – sól sodową medokarilu ceftobiprolu (rycina 2) [6].

Masa cząsteczkowa: 712,64

Nazwa: Sól sodowa kwasu (6R,7R)-7-[[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-2-[(Z)-hydroksyimino]

acetylo]-amino]-3-[1-[(3S)-1-[(5-metylo-2-okso-1,3- dioksol-4-ilo)- metoksykarbonylo]pirolidyn-3-ylo]-2- oksopirolidyn-3-ylideno]metylo]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0] okt-2-eno-2-karboksylowego.

Reszta C na rycinie 2 jest grupą (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)-metoksykarbonylową przedsta- wioną na rycinie 3.

Sól sodowa medokarilu ceftobiprolu jest roz- puszczalnym w wodzie prolekiem ceftobiprolu opra- cowanym przez dwie ﬁ rmy Basilea Pharmaceutica i Johnson & Johnson. Jest on pirolidynonową cefalo- sporyną posiadającą szerokie spektrum aktywności wobec Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych organizmów, z unikalną jak dla cefalosporyny aktywnością wobec metycylino-opornych i wankomycyno-opornych gronkowców. Antybio- tyk ten jest pretendentem do stosowania w naby- tych szpitalnych zapaleniach płuc, zapaleniach płuc wymagających hospitalizacji, w gorączce i neutro- penii u pacjentów otrzymujących chemioterapię, w skomplikowanych zakażeniach skóry i struktury skóry.

Ceftobiprol został w czerwcu 2008 r. zarejestro- wany w Kanadzie pod nazwą Zeftera, w listopa- dzie 2008 r. w Szwajcarii pod nazwą Zevtera oraz w grudniu 2008 r. na Ukrainie jako Zeftera i w tych krajach dopuszczony do stosowania w lecznictwie zamkniętym [7].

Otrzymywanie medokarilu ceftobiprolu jest złożoną syntezą składającą się z 3 głównych eta- pów. W pierwszym etapie (ETAP I) syntezy przeprowadza się reakcję pochodnej 3-hydroksyme- tylowej kwasu 7-AC rozpuszczonej w DMF w obec- ności tetrametyloguanidyny (TMG) z estrem S-benzotiazol-2-ilowym kwasu (Z)-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-ilo)-tritylooksyiminotiooctowego, a na- stępnie zabezpiecza się grupę karboksylową w reakcji z difenylodiazometanem (ochrona ben- zhydrylowa).

W następnym etapie syntezy (ETAP II) utlenia się grupę 3-hydroksymetylową w produkcie pośred- nim w mieszaninie tetrahydrofuranu i dichlorome- tanu za pomocą dwutlenku manganu, otrzymując ester benzhydrylowy kwasu 7-[2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-ilo)-2-tritylooksyiminoacetyloami- no]-3-formylo-8-okso-5-tia-1-aza-bicyklo- [4.2.0]

okt-2-eno-2-karboksylowego.

Ostatni etap syntezy polega na podstawieniu łań- cucha bocznego w pozycji 3, usunięciu ochrony ben- zhydrylowej i utworzeniu ceftobiprolu medokarilu (ETAP III).

Schematyczny przebieg powyższej syntezy przedstawiono na rycinie 4.

Coraz poważniejszym problemem służby zdrowia stają się zakażenia szpitalne antybiotyko-opornymi szczepami bakterii, szczególni Gram-dodatnimi, takimi jak Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae czy Enterococcus spp. Często zakażenia Staphylococcus aureus są oporne na metycylinę – MRSA (Methicillin resistant Staphylococcus aureus).

Rycina 1. Wzór strukturalny ceftobiprolu [4]

Rycina 2. Sól sodowa medokarilu ceftobiprolu

Rycina 3. Grupa (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)- -metoksykarbonylowa N

S NH

O

A B

N O

NH

COOH O

N N S N N

H₂ ₇

3

N S NH

O

N O

N OH

N S N N

H₂ O

O

O O O CH

C

3

COONa

O O O CH₃ O

O

(3)

Działanie ceftobiprolu w porównaniu z terapią kombinowaną wankomycyną z ceftazydymem

W tabeli 1 zestawiono porównanie skuteczności (%) mikrobiologicznej eradykacji wybranych szcze- pów bakterii przy pomocy ceftobiprolu oraz kombinowanej terapii wankomycyną z ceftazydymem [2].

Po jednorazowej, trwającej 30 minut dawce, mak- symalne stężenie we krwi było obserwowane pod koniec podawania tego antybiotyku. Wiązanie ceftobiprolu przez proteiny plazmy (albuminy i glikoprote- iny) wynosi 16%.

W celu eradykacji organizmów Gram-ujemnych potrzebne są większe dawki antybiotyku albo jego częstsze podawanie (niż w przypadku organizmów Gram-dodatnich).

Metabolizm ceftobiprolu

Medokaril ceftobiprolu (rycina 5) jest szybko prze- kształcany do aktywnego leku, diacetylu i dwutlenku węgla za pomocą esteraz plazmy. Znikome ilości ceftobiprolu są przekształcane w wyniku hydrolizy do metabolitu z otwartym pierścieniem. Większość ceftobiprolu jest wykrywana w moczu w postaci niezmienionej (83%) z małą ilością proleku (0,3%) i metabolitu z otwartym pierścieniem (0,8%). Ceftobi- prol jest przede wszystkim eliminowany z organizmu z moczem, największe stężenie tego leku w moczu jest obserwowane po 2 godzinach od chwili rozpo- częcia podawania. Średni klirens ceftabiprolu waha się w zakresie 4,1–5,1 l/h. Ceftabiprol nie jest meta- bolizowany w wątrobie.

Schemat reakcji powstawania metabolitu z otwartym pierścieniem przedstawiono na rycinie 5.

Mechanizm działania ceftobiprolu

Ceftobiprol reaguje gwałtownie z białkami wią- żącymi penicyliny (PBP2a), tworząc stabilny acylowo-enzymatyczny kompleks [10]. Podstawnik winylopirolidynowy w pozycji 3 zapoczątkowuje wią- zanie do białka PBP2a w przypadku metycylino-opornych gronkowców [5]. Cząsteczka ceftobiprolu jest umiejscowiona głęboko wewnątrz aktywnej strony kompleksu acylowo-enzymatycznego wytworzonego z PBP2a, gdzie tworzy kilka wiązań wodorowych i od- działywuje hydrofobowo. Dodatkowe oddziaływania prawdopodobnie powodują podwyższoną stabilność kompleksu acylowo-enzymatycznego z ceftobiprolem, porównywanego do kompleksów wytwarzanych z innymi β-laktamami, które są nieaktywne wobec MRSA.

Wspomniany stabilny acylowo-enzymatyczny kompleks ceftobiprolu z PBP2a jest wyznacz- nikiem oporności β-laktamów na MRSA. Ten fakt

włącznie z potencjalnym hamowaniem normalnym β-laktamów, związanym z czułością białek wiążących penicyliny, powoduje jego doskonałą aktywność przeciwko gronkowcom.

Rycina 4. Schemat syntezy medokarilu ceftobiprolu [8]

N N S H₂

O

OH COOH

S N

N N H₂

O N

N N S H

O

OH COOR₁ OR

S N

N N H₂

O N

N N S H

O

N

Ph₃P O

N O

O

O O

O CH₃

N S NH

O

N

O

N O

N N

S N

N H₂

O O

O CH₃ OH

COOH

S N

N N

H₂ S

O

N N

S OR

OR +

COOR₁

Br- +

R₁=CH(C₆H₅)₂ ETAP I

ETAP II

1. TMG/DMF

2. C(C₆H₅)₂N₂

MnO₂/CH₂Cl₂/THF

ETAP III

1. t-BuOK/THF

2. HCOOH/CF₃COOH/CH₂Cl₂ R=C(C₆H₅)₃

Bakteria Ceftobiprol Wankomycyna + Ceftazydym

S. aureus (MSSA) 91% 92%

S. aureus (MRSA) 87% 80%

E. coli 89% 92%

P. aeruginosa 87% 100%

Tabela 1. Porównanie skuteczności (%) mikrobiologicznej eradykacji wybranych szczepów bakterii przy pomocy ceftobiprolu oraz kombinowanej terapii wankomycyną z ceftazydymem

(4)

W tabelach 2, 3 i 4 zestawiono porównanie ak- tywności ceftobiprolu wobec bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych w porównaniu z innymi cefalosporynami 3 generacji (cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym) i 4 generacji (cefepim).

Absorpcja

Ceftobiprol jest dostępny do stosowania jedy- nie w formie pozajelitowej. Stężenie ceftobiprolu we krwi po 30 minutowej infuzji dla dawki 500 mg wynosi 35,5 μg/ml, a dla dawki 750 mg jest ono wyższe i wynosi 59,6 μg/ml [2].

Wydalanie

Ceftobiprol jest w pierwszej kolejności wydala- ny w postaci niezmienionej z moczem. Największe stężenie leku w moczu zaobserwowano po 2 godzinach po rozpoczęciu infuzji i jest ono związane z uży- tą dawką [9].

Probenecyd nie wpływa na usuwanie ceftobiprolu.

Działania niepożądane

Często mogą wystąpić nudności, wymioty, bóle głowy i zaburzenia smakowe (posmak karmelu) okre- ślane jako łagodne. Występują również nieznaczne zmiany w obrazie laboratoryjnym krwi (podwyższony poziom kreatyniny i zwiększony poziom aminotrans- ferazy alaninowej) [2].

Środki ostrożności i interakcje

Nadwrażliwość na penicyliny, ciąża i laktacja, wiek poniżej 18 lat i pacjenci z uszkodzonymi nerkami i wą- trobą. Ceftobiprol, podobnie jak inne antybiotyki, wpływa na normalną, fi zjologiczną fl orę bakteryjną i dlatego może podwyższać ryzyko zakażeń C. diffi ci- le. Możliwe są interakcje z warfaryną i innymi lekami, które mogą zmieniać eliminację ceftobiprolu, wytwa- rzając toksyczne środowisko dla organizmu [5].

Rycina 5. Metabolizm medokarilu ceftobiprolu in vitro i in vivo [9]

N S NH

O

N O

N OH N

S N

N

H₂ O

O

O O COONa O

N S NH

O

N O

NH O

N OH N

S N

N H₂

COOH

N H

S NH

O

N O

NH O

N OH N

S N

N H₂

COOH OH

CO₂

+ Diacetyl Acetoina 2,3-Butanodiol

otwarcie pierścienia β-laktamowego

ceftobiprol

medokaril ceftobiprolu

Bakteria Ceftobiprol Cefotaksym Ceftriakson Ceftazydym Cefepim

MIC₅₀ MIC₉₀ MIC₅₀ MIC₉₀ MIC₅₀ MIC₉₀ MIC₅₀ MIC₉₀ MIC₅₀ MIC₉₀

S. aureus

MS 0,5 0,5 2 2 4 4 16 16 4 4

S. aureus

MR 1 2 >32 >32 >32 >32 >64 >64 >64 >64

S. epidermidis

MS 0,5 0,5 8 32 8 32 16 32 4 32

S. epidermidis

MR 1 2 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32

Enterococcus feacalis 0,5 4 >32 >32 >32 >32 >64 >64 >64 >64

E. faecium >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32

S. pneumoniae

PS ≤0,015 ≤0,015 0,015 0.06 0,015 0,06 2 8 0,03 0,06

S. pneumoniae

PI 0,06 0,12 0,25 1 0,25 1 8 16 0,5 1

S. pneumoniae

PR 0,25 0,25 1 2 1 4 8 16 1 2

gdzie: MS=metycylino-wrażliwy; MR=metycylino-oporny; PS=penicylino-wrażliwy; PI=penicylino-średniowrażliwy (dla wykazującego MIC=0,12-1 mg/l); PR=penicylino-oporny Tabela 2. Aktywność in vitro (w mg/l) ceftobiprolu i innych cefalosporyn wobec Gram-dodatnich bakterii tlenowych [2]

(5)

Dozowanie

Ceftobiprol jest podawany we wlewach dożylnych.

Opierając się na danych farmakokinetycznych i farma- kodynamicznych stosuje się poniższe dozowanie:

– w przypadku udokumentowanych zakażeń skóry i struktury skóry (cSSSI) bakteriami Gram-dodatnimi stosuje się dawkę 500 mg, co 12 h, przy 1-h infuzji przez 7–14 dni;

– kiedy wykrywane są zakażenia bakteriami Gra- m-ujemnymi (włączając w to zakażenia stopy cukrzycowej), stosuje się 500 mg, co 8 h (2-h infuzja) przez 7–14 dni [5].

Badania kliniczne

Badania nad zakażeniami skóry i jej struktu- ry oporną bakterią S. aureus (STRAUSS) randomi- zowane, podwójnie ślepe, dotyczyły pacjentów ze skomplikowanymi zakażeniami skóry i jej struktury,

w których zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi były udokumen- towane lub podejrzanymi w wyniku badań mikroskopowych. Udział w badaniach brało 784 pacjentów (58% mężczyzn, średnia wieku 47 lat) w tym 48% mających ropnie i 33% in- fekcje ran [11]. Średni czas kuracji wy- nosił 8,5 doby.

W porównaniu z kombinowaną terapią wankomycyną z ceftazydymem procent wyleczonych pacjentów wynosił 91% w odniesieniu do 90%

wyleczonych terapią kombinowaną.

Odsetek wyleczonych pacjentów z infekcjami stopy cukrzycowej wynosił 86, w porównaniu z 82% leczonych terapią kombinowaną. Stopień kli- nicznego wyleczenia ceftobiprolem

Haemophilus inﬂ uenzae 0,06 0,06 ≤0,008 ≤0,03 ≤0,008 ≤0,03 0,12 0,25 ≤0,06 0,12

Moraxella catarrhalis 0,06 0,5 0,12 0,5 0,12 0,5 0,25 0,5 0,5 2

Escherichia coli 0,03 0,06 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,12 0,25 ≤0,12 ≤0,12

E. coli (AmpC) 0,06 0,06 16 32 16 32 32 32 ≤0,12 ≤0,12

E. coli (ESBL) 32 >32 32 >32 32 >32 16 >32 4 >16

Klebsiella oxytoca 0,03 0,06 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤2 ≤2 ≤0,12 ≤0,12

K. pneumoniae 0,03 0,06 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤2 ≤2 ≤0,12 ≤0,12

K. pneumoniae (ESBL) >32 >32 >32 >32 >32 >32 >16 >16 4 >16

Proteus mirabilis ≤0,015 0,03 0,25 0,5 ≤0,25 0,5 ≤2 ≤2 ≤0,12 0,5

Serratia spp. 0,06 0,5 0,25 8 ≤0,25 8 ≤2 8 ≤0,12 0,5

Actinobacter spp. 32 >32 8 32 >32 >32 >16 >16 >16 >16

Pseudomonas aeruginosa 2 8 32 >64 >64 >64 2 8 2 16

Salmonella spp. 0,03 0,03 0,25 4 ≤0,25 8 ≤2 8 ≤0,12 0,5

Shigella spp. 0,03 0,03 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤0,25 ≤2 ≤2 ≤0,12 ≤0,12

Burkholderia cepacia 8 64 16 64 16 64 16 16 8 32

Stenotrophomonas maltophilia >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32

gdzie: Haemophilus inﬂ uenzae zawiera szczepy produkujące β-laktamazy. ESBL – rozszerzone spektrum β-laktamazy

Tabela 3. Aktywność in vitro (w mg/l) ceftobitrolu i innych cefalosporyn wobec Gram-ujemnych bakterii tlenowych [2]

Bacteroides fragilis 16 >128 4 32 8 64 32 >128 64 >128

Inne Bacteroides spp. 16 >128 4 64 8 >128 64 >128 32 128

Clostridium diﬃ cile 4 8 32 64 32 64 64 64 64 64

C. perfringens ≤0,016 ≤0,016 2 4 2 8 4 16 4 8

Fusobacterium spp. 0,12 8 0,12 2 0,12 4 2 64 1 8

Prevotella spp. 0,12 >128 0,5 16 0,5 32 2 32 2 32

Veillonella spp. 0,5 >128 0,25 4 0,25 4 4 16 1 8

Tabela 4. Aktywność in vitro ceftobiprolu (w mg/l) i innych cefalosporyn wobec bakterii beztlenowych [2]

Ceftobiprol jest cefalosporyną 5 generacji o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym przeciwko Gram-dodatnim zarodnikowcom, włączając w to metycylino-oporne Staphylococcus aureus (MRSA) i metycylino-oporne S. epidermidis, penicylino- oporne S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Gram- -ujemne bakterie, włączając AmpC-produkującą Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa, ale z wyłączeniem szczepów produkujących poszerzone spektrum β-laktamaz.

(6)

86% leczonych terapią kom binowaną.

Podsumowanie

Cef tobiprol jest pier wszą cefalospor y- ną 5 generacji, o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, włączając w to izolaty metycylino-opornego (MRSA) gronkowca złocistego i jest głównie stosowany w skomplikowanych za- każeniach skóry i jej struktury. Znalazł on również zastosowanie w leczeniu zakażeń związanych ze stopą cukrzycową z wyłączeniem zakażeń kostnych.

Skuteczność terapii ceftobiprolem jest większa od skuteczności terapii kombinowanej wankomycyną z ceftazydymem.

Otrzymano: 2009.10.19 · Zaakceptowano: 2009.11.10

1. Hryniewicz W.: Epidemiology of MRSA. Infection. 1999, 27 Suppl. 2:13.

2. Zhanel G. G., Lam A., Schweizer F., Thomson K., Walkty A., Rubinste- in E., Gin A. S., Hoban D. J., Norredin A. M., Karlowsky J. A.: Ceftobi- prole A Review of a Broad-Spectrum and Anti-MRSA Cephalosporin.

Am. J. Clin. Dermatol. 2008, 9:245.

3. http: //www.choroby.senior/stopa-cukrzycowa.

4. http: //pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.: hasło ceftobiprole (stan z 09.2009).

5. Anderson S. D., Gums J. G.: Ceftobiprole: An Extended-Spectrum An- ti-Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Cephalosporin. The Annals of Pharmacotherapy. 2008, 42:806.

6. http: //pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.: hasło ceftobiprole medocaril (stan z 09.2009).

7. http: //www.drugdevelopment-technology.com.: Ceftobiprole-In- jectable Anti-MRSA Cephalosporin Antibiotic (stan z 09.2009).

8. Hebeisen P., Hilpert H., Humm R.: Zgłoszenie patentowe, WO 01/90111 A1.

9. Murthy B., Schmitt-Hoﬀ mann A.: Pharmacokinetics and Pharmaco- dynamics of Ceftobiprole, An Anti-MRSA Cephalosporin with Broad- Spectrum Activity. Clin. Pharmacokinet. 2008, 47:21.

10. Lovering A., Danel F., Page M. G. P., Strynadka N. J.: Mechanism of ac- tion of ceftobiprole: structural basis for anti-MRSA activity, Poster 1586, ECCMID 2006.

11. Del Pozo J. L., Patel R.: Ceftobiprole medocaril: a new generation β-lactam. Drugs of Today. 2008, 44:801.