Nowa insulina szybkodziałająca Fiasp® — czy potrzebna jest nam nowa insulina doposiłkowa?

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Katarzyna Cypryk Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi

ul. Pomorska 251, 92–213 Łódź Tel.: +48 42 201–43–40

e-mail: katarzyna.cypryk@umed.lodz.pl

Nadesłano: 19.11.2018 Przyjęto do druku: 12.12.2018 Artykuł jest tłumaczeniem pracy:

Cypryk K, Wyrębska-Niewęgłowska A. New faster-acting insulin Fiasp^® — do we need a new meal-time insulin? Clin Diabetol 2018; 7, 6:

282–286. DOI: 10.5603/DK.2018.0031.

Należy cytować wersję pierwotną.

Katarzyna Cypryk, Anna Wyrębska-Niewęgłowska

Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Nowa insulina szybkodziałająca Fiasp ^®

— czy potrzebna jest nam nowa insulina doposiłkowa?

New faster-acting insulin Fiasp

— do we need a new meal-time insulin?

STRESZCZENIE

Badania naukowe prowadzone nad ulepszeniem terapii pacjentów leczonych insuliną prowadzone są dwukierunkowo. Podejmuje się próby znalezienia insu- liny jeszcze szybciej i krócej działającej od dotychczas stosowanych analogów insulin krótkodziałających, a jednocześnie dąży się do uzyskania bardziej stabilnie działających insulin bazalnych.

Isulina Fiasp^® jest kolejnym osiągnięciem nauki na tej drodze. Dzięki zastosowaniu dwóch dodatkowych substancji pomocniczych — niacynamidu i L-argininy

— osiągnięto przyspieszenie działania hipoglikemizu- jącego insuliny aspart przy jednoczesnym zachowaniu stabilności powstałej formulacji leku.

W badaniach, w których oceniano parametry farma- kokinetyczne insuliny Fiasp^® wykazano 2 razy szyb- szy początek działania (4 vs. 9 min) i 2 razy większą ekspozycję na insulinę w 30 min od jej podania oraz o 74% większą aktywność hipoglikemizującą w czasie pierwszych 30 min od iniekcji podskórnej.

Badania kliniczne insuliny Fiasp^® były prowadzone pod nazwą Onset. Łącznie w badaniach tych wzięło udział ponad 3000 chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2.

W badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM)

wykazano porównywalne lub lepsze wyrównanie cukrzycy w grupach otrzymujących insulinę Fiasp^® w porównaniu z grupami otrzymującymi insulinę NovoRapid, ze znacząco niższymi glikemiami we wczesnym okresie poposiłkowym. Zaobserwowano także, że podanie insuliny Fiasp^® w ciągu 20 min od rozpoczęcia posiłku pozwoliło uzyskać porównywalne wyniki z uzyskanymi przy użyciu insuliny NovoRapid podanej przed posiłkiem.

Insulina Fiasp^® jest zarejestrowana do stosowania w Polsce, jednak nie jest jeszcze szeroko dostępna dla chorych, ze względu na wysoką cenę i brak refundacji przez NFZ.

Słowa kluczowe: insulina Fiasp^®, cukrzyca typu 1 i 2, niacynamid, insulina bazalna, insulina

krótkodziałająca

ABSTRACT

Studies aiming at improving the treatment of patients on insulin therapy are conducted bidirectionally. On the one hand, there are attempts to find modified insulin that acts even faster and has shorter effect than currently used short-acting insulin analogs, and on the other hand researchers work to develop more stable basal insulins.

Fiasp^® is one of the new developments in this field.

Addition of two excipients — niacinamide and L-arginine — resulted in faster hypoglycemic effect of insulin aspart while maintaining the stability of drug formulation.

Clinical trials assessing pharmacokinetic parameters of Fiasp^® showed a 2 times faster onset of action (4 vs.

9 min), 2 times higher exposure to insulin 30 minutes after its administration and 74% more hypoglycemic activity during the first 30 minutes following subcu- taneous injection.

Clinical trials of Fiasp^® were conducted under the acronym Onset. Overall, these studies included over 3,000 patients with diabetes, both type 1 and type 2.

In patients with type 1 diabetes (DM1) comparable or better diabetes control was observed in the Fiasp^® groups compared with groups treated with Novorapid, with significantly lower blood glucose levels in the early postprandial period. It has also been demon- strated that administration of insulin Fiasp^® within 20 min of the beginning of the meal was associated with comparable results to Novorapid administered before the meal.

Fiasp^® is commercially available in Poland, but it is not yet widely used due to the high price and no reimburse- ment from NFZ.

Key words: Fiasp^®, type 1 and 2 diabetes, niacinamide, basal insulin, short-acting insulin

Wstęp

Insulina została odkryta w 1922 roku przez Ban- tinga i Besta, natomiast komercyjnie dostępną insulinę uzyskano z trzustek zwierząt rzeźnych (krów i świń) i po raz pierwszy zastosowano w 1923 roku. Różniła się ona od insuliny ludzkiej składem aminokwasowym i zawie- rała wiele zanieczyszczeń w postaci obcogatunkowych białek. Doskonalenie insuliny terapeutycznej polegało na oczyszczaniu roztworu insuliny, zmianach sekwencji aminokwasów, dołączaniu różnych cząsteczek, wreszcie na modyfikacji samej struktury pierwszorzędowej, czyli zmianie poszczególnych aminokwasów w łańcuchu natywnej insuliny. Rozpoczęto też produkcję insuliny drogą biotechnologii, co pozwoliło uzyskać preparaty praktycznie wolne od innych białek.

Pacjenci z cukrzycą mogą obecnie korzystać z lecze- nia wieloma rodzajami insulin, które są odpowiednika- mi insuliny ludzkiej (krótkodziałające insuliny ludzkie, insuliny NPH), bądź jej zmodyfikowanymi postaciami (analogi insuliny). W grupie analogów insuliny produko- wane są 3 szybkodziałające preparaty — aspart, lispro i glulisine oraz 3 analogi o przedłużonym uwalnianiu

— glargina, detemir i degludec. Produkowane są też tak zwane insuliny biopodobne. Łącznie daje to kilka- dziesiąt preparatów insuliny dostępnych w aptekach.

Czy wobec tak bogatej oferty leczniczej potrzebne są nam nowe preparaty insuliny? Jakie są oczekiwa-

nia lekarzy i, przede wszystkim, potrzeby samych pacjentów?

Celem aktualnie prowadzonych poszukiwań jest stworzenie takich preparatów insuliny, które jeszcze wierniej pozwoliłyby odtwarzać jej fizjologiczne stężenia w warunkach postu i po zjedzonym posiłku, czyli tak zwane wydzielanie podstawowe (bazalne) oraz posił- kowe (bolus), od tego co udaje się uzyskać przy użyciu istniejących preparatów (ryc. 1). Z jednej strony trwają więc badania nad znalezieniem postaci insuliny jeszcze szybciej i krócej działającej od znanych analogów krót- kodziałających (insuliny ultraszybkie), a z drugiej strony dłużej i bardziej stabilnie działających insulin bazalnych.

Oczekiwanym efektem stosowania takich preparatów jest poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy przy większym komforcie życia i bezpieczeństwie chorego.

Odpowiedzią na jedno z oczekiwań w odniesieniu do insulin doposiłkowych wydaje się nowa, szybkodzia- łająca insulina produkowana przez firmę Novo Nordisk pod handlową nazwą Fiasp^®.

Należy wspomnieć, że aktualnie skończyły się rów- nież dwa badania III fazy nad kolejną nową insuliną przeprowadzone przez firmę Lilly, których wyniki będą udostępnione na początku 2019 roku [1].

W tabeli 1 podano parametry farmakologiczne komercyjnie dostępnych analogów insulin szybko- działających.

Właściwości farmakokinetyczne insuliny Fiasp^®

Insulina Fiasp^® (faster-acting insulin aspart) to formulacja insuliny aspart, którą wzbogacono o niacy- namid (amid witaminy B₃) i aminokwas — L-argininę.

Niacynamid dodano w celu zwiększenia absorpcji in- suliny po podaniu podskórnym, a dodanie L-argininy spowodowało stabilizację całej cząsteczki [5].

Obie substancje pomocnicze są dobrze poznane, znajdują się na liście substancji, stworzonej przez Rycina 1. Profil działania różnych rodzajów insulin

Fizjologiczny prol insuliny Insulina ultraszybka Analog szybkodziałający Klasyczna insulina ludzka

Czas

Stężenie insuliny w osoczu

amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration), które mają obojętny wpływ na organizm ludzki, dlatego mogą być stosowane do produkcji leków iniekcyjnych (Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products). Stężenia tych substancji użyte do produkcji Fiasp^® są niewielkie, niższe od stężeń używanych do produkcji innych leków. Substancje te są także dopuszczone do stosowania w czasie ciąży [6].

W modelu eksperymentalnym w badaniach in vitro prowadzonych na liniach komórkowych śródbłonka naczyń potwierdzono, że obecność niacynamidu zwięk- sza absorbcję monomerów insuliny aspart poprzez zwiększenie przepuszczalności śródbłonka, co jest kluczowym mechanizmem zmieniającym właściwości insuliny aspart [7].

W latach 2014–2017 przeprowadzono wiele badań, których celem była ocena profilu farmakokine- tycznego, właściwości farmakodynamicznych i ocena bezpieczeństwa stosowania insuliny Fiasp^®. Cykl badań zakończył się dopuszczeniem do użycia tej insuliny przez FDA i Europejską Agencję Leków (EMEA, Euro- pean Medicines Agency).

Wyniki sześciu jednoośrodkowych, randomizowa- nych, krzyżowych przeprowadzonych z podwójnie ślepą próbą badań I fazy, w których oceniano właściwości farmakologiczne insuliny Fiasp^® u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 zostały podsumowane przez Heise i wsp. [8–11]. Badaniami wstępnymi objęto łącznie 218 chorych w wieku 18–64 lat, którym podawano podskór- nie insulinę Fiasp^® lub NovoRapid w dawce 0,2 j./kg mc.

w celu porównania parametrów farmakokinetycznych obu insulin. U części uczestników wykonano badania metodą klamry metabolicznej [5, 12].

Na podstawie wyników powyższych badań stwierdzono, że krzywa zależności stężenia insuliny Fiasp^® we krwi od czasu w stosunku do krzywej insu- liny NovoRapid była przesunięta w lewo, co świadczy o tym że, zarówno czas, który mija od podania insuli- ny do osiągnięcia we krwi jej stężenia maksymalnego (t_max), jak i czas mierzony do osiągnięcia maksymal- nego zmniejszenia stężenia glukozy (t_GIRmax) zostały

osiągnięte wcześniej, odpowiednio o 7 i 11 minut dla Fiasp^® w porównaniu z NovoRapid. Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego (tearly 50% C max) dla insuliny Fiasp^® nastąpił 10 minut wcześniej (o 30% szybciej) w porównaniu z insuliną NovoRapid. Dodatkowo po- czątkowe działanie insuliny nastąpiło około 5 minut wcześniej (tj. 2 × szybciej) w przypadku insuliny Fiasp^®.

W analizie zbiorczej wykazano, że zarówno po- czątkowe pojawienie się insuliny we krwi, jak i wczesny efekt obniżenia stężenia glukozy były większe w przy- padku insuliny Fiasp^® w porównaniu z insuliną Novo- Rapid w ciągu pierwszych 2 godzin po iniekcji [12].

W ciągu pierwszych 30 min po wstrzyknięciu insuliny obserwowano dwukrotne zwiększenie jej dostępności (AUC_{0–30 min}) i o 74% wyższy efekt meta- boliczny (AUCGIR, 0–30 min) mierzony redukcją glikemii przy zastosowaniu insuliny Fiasp^® w porównaniu z insuliną NovoRapid [4, 12]. Odpowiada to zmniejsze- niu stężenia glukozy do wartości 51 mg/kg w przypadku insuliny Fiasp^® oraz do 29 mg/kg w przypadku insuliny NovoRapid [współczynnik Fiasp^®/NovoRapid: 1,74 (95%

CI: 1,47–2,10)] [13]. Po osiągnięciu stężenia maksymal- nego (C_max) spadek stężenia insuliny Fiasp^® występował wcześniej niż w przypadku insuliny NovoRapid. Róż- nica w czasie, w którym następuje obniżenie stężenia maksymalnego insuliny we krwi (tlate 50% C max) o 50%

między insuliną Fiasp^® a NovoRapid wyniósł 12,2 min.

Podobnie, przesunięcie efektu obniżenia stężenia glukozy wystąpiło wcześniej w przypadku insuliny Fiasp^® w porównaniu z insuliną NovoRapid (różnica w tlate 50% GIR max wyniosła 14,3 min) [12].

Maksymalne zmniejszenie stężenia glukozy wy- stępowało między 1. a 3. godziną po wstrzyknięciu.

Całkowite zmniejszenie stężenia glukozy i maksymalne (GIR_max) zmniejszenie stężenia glukozy w przypadku obu insulin były porównywalne. Insulina Fiasp^® wyka- zywała krótszy czas działania w porównaniu z insuliną NovoRapid i wynosił on 3–5 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych obserwowa- no liniową zależność między dawką insuliny Fiasp^® a obniżeniem stężenia glukozy [13]. Insulina Fiasp^® Tabela 1. Wybrane parametry farmakologiczne komercyjnie dostępnych analogów insulin

Nazwa generyczna/nazwa handlowa/producent

Początek działania

Szczyt działania

Czas działania

Warunki podania

Insulina aspart/NovoRapid/Novo Nordisk [2] 10–20 min 60 min–3 godz. 3–5 godz. Bezpośrednio przed posiłkiem lub natychmiast po posiłku Insulina glulisine/Apidra/Sanofi [3] 10–20 min 55 min 4–5 godz. 0–15 min przed posiłkiem

lub po posiłku Insulina lispro/Humalog i Liprolog/Eli Lilly;

Insulin Lispro/Sanofi [4]

15 min 30–70 min 2–5 godz. Bezpośrednio przed posiłkiem lub natychmiast po posiłku

wykazywała niską dobową zmienność wewnątrzosob- niczą w redukcji stężenia glukozy we krwi zarówno dla wczesnego (AUC_{GIR, 0–1 h}, CV ~26%), całkowitego (AUCGIR, 0–12 h, CV ~18%), jak i maksymalnego efektu zmniejszenia stężenia glukozy (GIR_max, CV~19%) [9, 13]. Nie obserwowano też różnic w maksymalnym efekcie zmniejszenia stężenia glukozy między chorymi w różnym wieku [10]. Podobne wyniki w odniesieniu do glikemii poposiłkowych uzyskano również w badaniu japońskim [14].

Badania kliniczne — ocena skuteczności klinicznej

Badania kliniczne insuliny Fiasp^® pod nazwą On- set (Efficacy and Safety of FIAsp Compared to Insulin Aspart Both in Combination With Insulin Detemir in Adults With Type 1 Diabetes) przeprowadzono w róż- nych populacjach chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2.

Łącznie w badaniach tych wzięło udział ponad 3000 chorych. W tabeli 2 przedstawiono charakterystykę i główne wyniki badań w populacji chorych na cukrzycę typu 1 (T1DM, type 1 diabetes mellitus).

W badaniach u pacjentów z T1DM wykazano po- równywalne lub lepsze wyrównanie cukrzycy w grupach Fiasp^® w porównaniu z NovoRapid, ze znacząco niż- szymi glikemiami we wczesnym okresie poposiłkowym.

Nie obserwowano większej liczby epizodów hipoglike- mii, a w badaniu z insuliną degludec — jako insuliną bazalną — zanotowano mniej późnych hipoglikemii poposiłkowych. Warto podkreślić, że podanie insuliny

Fiasp^® 20 minut od początku posiłku pozwoliło uzy- skać porównywalne wyniki do uzyskanych za pomocą insuliny NovoRapid podanej przed posiłkiem (Onset 8). Autorzy badań konkludują, że przy zastosowaniu insuliny Fiasp^® udało się uzyskać profil glikemii bardziej zbliżony do fizjologicznego [19].

Insulinę Fiasp^® przebadano łącznie w grupie 921 chorych na cukrzycę typu 2 (T2DM, type 2 diabetes mellitus). W badaniu Onset 2 porównywano sku- teczność stosowania doposiłkowo insuliny Fiasp^® lub NovoRapid u chorych wcześniej leczonych metforminą i insuliną bazalną. Nie wykazano znaczących różnic w wyrównaniu cukrzycy (analiza typu noninferiority)

— mimo że insulina Fiasp^® powodowała większą redukcję glikemii 60 min po posiłku w porównaniu z insuliną NovoRapid (38,5 vs. 27,9, p = 0,019), to nie stwierdzono takiej różnicy w czasie 2–4 godzin po po- siłku [20]. Obniżenie glikemii poposiłkowej, masa ciała i ogólny profil bezpieczeństwa były w obu grupach takie same, ale ryzyko hipoglikemii wczesnopoposiłkowej (0–2 godz.) było wyższe u stosujących Fiasp^®. Jeśli do stosowanego leczenia metforminą i insuliną bazalną u pacjentów z niewyrównaną cukrzycą (HbA_1c 7,0–9,5%

na początku badania) dołączono insulinę Fiasp^® (Onset 3), natomiast w drugiej grupie utrzymano dotychcza- sowe leczenie, to — jak można się było spodziewać

— uzyskano znacznie większą redukcję HbA_1c (1,2 vs.

0,2%, p = 0,0001), jednak kosztem większej liczby incydentów hipoglikemii (ciężkich i potwierdzonych:

58,3 vs. 25,0%) [21].

Tabela 2. Wyniki badań Onset u chorych na cukrzycę typu 1 porównujące insulinę Fiasp^® i NovoRapid w intensywnej insulinoterapii

Nazwa badania Leczenie cukrzycy

Liczba badanych/

/czas trwania

Zmiany Hba_1c Glikemia poposiłkowa Fiasp^® vs. NovoRapid

Epizody hipoglikemii Onset 1 [15] Insulina Levemir 1143/52 tyg. –0,08 vs. +0,01%

p < 0,0424

Zmiana na korzyść Fiasp^® –14,3 vs. +2,5

p < 0,005

Bez różnicy

Onset 8 [16] Insulina bazalna degludec

1025/26 tyg. Porównywalne Potwierdzona lepsza kontrola poposiłkowa

w grupie Fiasp^® p < 0,05

Bez różnicy

Onset 4 [17] Pompa insulinowa 37/6 tyg. Porównywalne Tendencja w kierunku niższych glikemii

poposiłkowych w grupie Fiasp^®

Bez różnicy

Onset 5 [18] Pompa insulinowa (z CGM)

472/16 tyg. Nie gorsza niż in- sulina aspart, ale mniejsza redukcja HbA_1c w grupie

Fiasp^®

Potwierdzona lepsza kontrola poposiłkowa

w grupie Fiasp^® p < 0,05

Bez różnicy

We wszystkich cytowanych badaniach nie zano- towano istotnych różnic w masie ciała uczestników badań. W badaniu Onset 5 wystąpiło więcej reakcji skórnych w miejscu iniekcji insuliny Fiasp^® drogą ciąg- łego wlewu podskórnego. Poza tym nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych.

Postać recepturowa

Insulina Fiasp^® jest przezroczystym, wodnym roztworem, który może być podawany podskórnie i dożylnie. Jest sprzedawana w penfilach o pojemności 3 ml i stężeniu 100 j./ml.

Według zaleceń producenta Fiasp^® jest insuliną doposiłkową, którą należy podawać do 2 minut przed rozpoczęciem posiłku, z możliwością podania do 20 min po rozpoczęciu posiłku. Zastrzyki zaleca się poda- wać w tkankę podskórną brzucha lub ramienia, przez co uzyskuje się szybszy początek działania [22].

Dawkowanie tej insuliny, jak wszystkich innych insulin, powinno być dostosowywane indywidualnie i ustalane zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Czas działania może się różnić w zależności od dawki, miej- sca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury ciała i otoczenia oraz poziomu aktywności fizycznej pacjenta.

Siła działania Fiasp^® odpowiada jednej jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej lub jednej jednostce innego szybkodziałającego analogu insuliny, nie ma więc konieczności modyfikacji dawki przy zmianie z innego preparatu insuliny szybkodziałającej, co oczy- wiście nie wyklucza konieczności dostosowania dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych insulin o średnim lub długim czasie działania lub dostosowania innego towarzyszącego leczenia przeciwcukrzycowego.

Insulina Fiasp^® nie została zarejestrowania u pacjentów poniżej 18. roku życia.

Podsumowanie

Autorzy przeprowadzonych badań konkludują, że stosowanie insuliny Fiasp^® w porównaniu z insuliną NovoRapid pozwala lepiej odwzorować fizjologiczne wydzielanie insuliny [14, 15, 19]. W badaniach farma- kokinetycznych uzyskano dwa razy szybszy początek działania (4 vs. 9 min) i dwa razy większą ekspozycję na insulinę w 30 minucie od jej podania oraz o 74%

większą aktywność hipoglikemizującą w czasie pierw- szych 30 minut od iniekcji podskórnej.

Z przedstawionych wyników badań w różnych gru- pach pacjentów można sądzić, że insulina Fiasp^® może być dobrą alternatywą dla osób stosujących funkcjonal- ną, intensywną insulinoterapię metodą wielokrotnych wstrzyknięć podskórnych i w pompie insulinowej. Choć nie wykazano tego bezpośrednio w badaniach klinicz- nych, insulina Fiasp^® może być szczególnie użyteczna,

jeśli dieta pacjenta jest bogata w węglowodany proste albo jako wybór między regularnym analogiem dla wy- branych posiłków. Byłaby to alternatywa dla pacjentów dobrze wyedukowanych i aktywnie uczestniczących w samoleczeniu. Jednak można się spodziewać, że najliczniejszą grupą stosujących insulinę Fiasp^® będą pacjenci, którzy nie są w stanie zachować, z różnych powodów (np. krótkie przerwy na posiłek w pracy i w szkole, pośpiech w spożywaniu posiłków itd.), czasu między iniekcją insuliny a spożyciem posiłku, oraz ci, którzy tą stałą kontrolą czasu są zmęczeni. Mogą to być zarówno pacjenci bardzo aktywni „życiowo”, jak i uzależnieni od opiekunów, na przykład pensjonariusze domów opieki. Dopuszczenie Fiasp^® do stosowania u dzieci może znacznie poprawić ich „jakość życia”.

Insulina Fiasp^®, choć zarejestrowana do stosowania w Polsce, nie jest jeszcze powszechnie dostępna dla chorych, ze względu na wysoką cenę i brak refundacji przez NFZ. Można się spodziewać, że będzie to insu- lina, która potencjalnie może poprawić wyrównanie metaboliczne u chorych, jednak dopiero powszechna dostępność insuliny Fiasp^® pozwoli zaobserwować i ściślej zdefiniować grupy osób z cukrzycą, którzy odniosą korzyści z jej stosowania.

PIŚMIENNICTWO

1. Results from Two Phase 3 Studies Show Lilly’s Ultra Rapid Lispro (URLi) Met Primary Efficacy Endpoint in People with Type 1 and Type 2 Diabetes. https://investor.lilly.com/news-releases/news- -release-details/results-two-phase-3-studies-show-lillys-ultra- -rapid-lispro-urli.

2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Novorapid. https://ec.

europa.eu/health/documents/community-register/2017/

/20170918138961/anx_138961_pl.pdf.

3. Charakterystyka Produktu Leczniczego Apidra. https://ec.

e u r o p a . e u / h e a l t h / d o c u m e n t s / c o m m u n i t y - r e g i s t e r / /2017/20170803138606/anx_138606_pl.pdf.

4. Charakterystyka Produktu Leczniczego Humalog. https://ec.

europa.eu/health/documents/community-register/2017/

/20170719138234/anx_138234_pl.pdf.

5. Biester T, Kordonouri O, Danne T. Pharmacological Properties of Faster-Acting Insulin Aspart. Curr Diab Rep. 2017; 17(11): 101, doi: 10.1007/s11892-017-0931-y, indexed in Pubmed: 28940145.

6. US Food and Drug Administration. Inactive ingredient search for approved drug products. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/

cder/iig/index.cfm. Accessed 26 Jan 2017.

7. Buckley ST, Jeppesen CB, Olsen HB, et al. Faster acting insulin aspart: towards an understunding of the mechanism(s) of action of nicotinamide. Diabetes. 2015; 54(1): 1024.

8. Fath M, Danne T, Biester T, et al. Faster-acting insulin aspart pro- vides faster onset and greater early exposure vs insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2017; 18(8): 903–910, doi: 10.1111/pedi.12506, inde- xed in Pubmed: 28165180.

9. Heise T, Stender-Petersen K, Hövelmann U, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Faster-Acting Insulin Aspart versus Insulin Aspart Across a Clinically Relevant Dose Range in Subjects with Type 1 Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet. 2017;

56(6): 649–660, doi: 10.1007/s40262-016-0473-5, indexed in Pubmed: 27878566.

10. Heise T, Hövelmann U, Zijlstra E, et al. A Comparison of Pharma- cokinetic and Pharmacodynamic Properties Between Faster-Acting Insulin Aspart and Insulin Aspart in Elderly Subjects with Type 1 Diabetes Mellitus. Drugs Aging. 2017; 34(1): 29–38, doi: 10.1007/

s40266-016-0418-6, indexed in Pubmed: 27873152.

11. Heise T, Hövelmann U, Brøndsted L, et al. Faster-acting insulin aspart: earlier onset of appearance and greater early pharmacoki- netic and pharmacodynamic effects than insulin aspart. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(7): 682–688, doi: 10.1111/dom.12468, indexed in Pubmed: 25846340.

12. Heise T, Pieber TR, Danne T, et al. A Pooled Analysis of Clinical Pharmacology Trials Investigating the Pharmacokinetic and Phar- macodynamic Characteristics of Fast-Acting Insulin Aspart in Adults with Type 1 Diabetes. Clin Pharmacokinet. 2017; 56(5): 551–559, doi: 10.1007/s40262-017-0514-8, indexed in Pubmed: 28205039.

13. Charakterystyka Produktu Leczniczego. https://ec.europa.eu/

health/documents/community-register/2017/20170109136674/

anx_136674_pl.pdf.

14. Shiramoto M, Nishida T, Hansen AK, et al. Fast-acting insulin aspart in Japanese patients with type 1 diabetes: Faster onset, higher early exposure and greater early glucose-lowering effect relative to insulin aspart. J Diabetes Investig. 2018; 9(2): 303–310, doi: 10.1111/jdi.12697, indexed in Pubmed: 28556616.

15. Heise T, Zijlstra E, Nosek L, et al. Pharmacological properties of faster-acting insulin aspart vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes receiving continuous subcutaneous insulin infusion:

A randomized, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Me- tab. 2017; 19(2): 208–215, doi: 10.1111/dom.12803, indexed in Pubmed: 27709762.

16. Buse et al. ADA 78th Scientific Session, 2018, Poster 1000-P onset 8.

17. Zijlstra E, Demissie M, Graungaard T, et al. Investigation of Pump Compatibility of Fast-Acting Insulin Aspart in Subjects With Type 1 Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018; 12(1): 145–151, doi:

10.1177/1932296817730375, indexed in Pubmed: 28918652.

18. Klonoff DC, et al. Diabetes Technol Ther. 2018; ATTD D8-0460 onset 5.

19. Mathieu C, Bode BW, Franek E, et al. Efficacy and safety of fast- -acting insulin aspart in comparison with insulin aspart in type 1 diabetes (onset 1): A 52-week, randomized, treat-to-target, phase III trial. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(5): 1148–1155, doi:

10.1111/dom.13205, indexed in Pubmed: 29316130.

20. Bowering K, Case C, Harvey J, et al. Faster Aspart Versus Insulin Aspart as Part of a Basal-Bolus Regimen in Inadequately Con- trolled Type 2 Diabetes: The onset 2 Trial. Diabetes Care. 2017;

40(7): 951–957, doi: 10.2337/dc16-1770, indexed in Pubmed:

28483786.

21. Rodbard HW, Tripathy D, Vidrio Velázquez M, et al. Adding fast-acting insulin aspart to basal insulin significantly improved glycaemic control in patients with type 2 diabetes: A randomized, 18-week, open-label, phase 3 trial (onset 3). Diabetes Obes Metab.

2017; 19(10): 1389–1396, doi: 10.1111/dom.12955, indexed in Pubmed: 28345792.

22. Hövelmann U, Heise T, Nosek L, et al. Pharmacokinetic Proper- ties of Fast-Acting Insulin Aspart Administered in Different Sub- cutaneous Injection Regions. Clin Drug Investig. 2017; 37(5):

503–509, doi: 10.1007/s40261-017-0499-y, indexed in Pubmed:

28185141.