WSTÊP
Promieniowanie jonizuj¹ce jest stosowane od 100 lat w diagnosty- ce medycznej i leczeniu ró¿nych chorób. Prawie od momentu odkry- cia jego w³aœciwoœci wiadomo, ¿e mo¿e wywo³ywaæ mutagenezê, a nawet œmieræ komórek. Zachowa- nie równowagi miêdzy korzyœci¹ a strat¹ przy dawkowaniu promie- niowania w celach medycznych jest czêsto trudne, a koniecznoœæ poda- nia du¿ych dawek uœwiadamia nam potrzebê równoczesnego dzia³ania radioochronnego. Obecna sytuacja polityczna na œwiecie uœwiadamia nam, ¿e istnieje realne zagro¿enie u¿ycia broni nuklearnej, co mo¿e w nastêpstwie wybuchu j¹drowego skutkowaæ napromieniowaniem bez- poœrednim organizmów ¿ywych, jak równie¿ ska¿eniem popromiennym terenu. Chêæ przeciwstawienia siê niszczycielskiemu obliczu promie- niowania jest motorem wyszukiwa- nia najró¿niejszych zwi¹zków o w³a- œciwoœciach radioprotekcyjnych.
Pierwsze badania in vivo dotycz¹- ce ochrony przed promieniowaniem jonizuj¹cym przez przeciwutleniacze zosta³o przeprowadzone przez Patta i wspó³pracowników [13]. Stwierdzili oni, ¿e kwas tioloaminowy i cysteina ochroni³ szczury przed letaln¹ daw- k¹ promieniowania rentgenowskiego.
Do tej pory przebadano bardzo wie-
le zwi¹zków w ró¿nych modelach doœwiadczalnych. Walter Reed Army Institute of Research przez 30 lat fi- nansowa³ program rozwoju leków ochraniaj¹cych przed promieniowa- niem, podczas którego zsyntetyzo- wano i przebadano ponad 4 tys.
zwi¹zków [14]. Skutecznoœæ zwi¹z- ków mo¿na oceniæ na podstawie ró¿nych procedur badawczych. Jed- nym z parametrów pozwalaj¹cych na porównanie zwi¹zków jest czynnik re- dukcji dawki lub czynnik modyfikuj¹- cy dawkê [9, 16].
Procedury badawcze, okreœlaj¹- ce skutecznoœæ zwi¹zków ochra- niaj¹cych przed promieniowaniem:
DMF (dose modifing factor) – czyn- nik modyfikuj¹cy dawkê. Czynnik DMF okreœla iloraz dawki poch³o- niêtej przez myszy z u¿yciem czyn- nika ochronnego do dawki poch³o- niêtej bez czynnika w odniesieniu do okreœlonego punktu koñcowego:
1) zmian w uk³adzie krwiotwór- czym, ocenionym jako DMF dla 30-dniowego prze¿ycia LD50/30 przy podaniu leku i LD50/30 bez czynnika ochra- niaj¹cego, jedynie napromienio- wanego,
2) zespo³u ¿o³¹dkowo-jelitowego u napromieniowanych myszy.
DMF dla 6–7-dniowego prze¿y- cia pozwala oceniæ dzia³anie Obecna sytuacja polityczna na
œwiecie uœwiadamia nam, ¿e istnie- je realne zagro¿enie u¿ycia broni nuklearnej.
Od ponad 50 lat na ca³ym œwiecie trwaj¹ badania nad rol¹ aktywnego tlenu w uszkodzeniach wywo³anych promieniowaniem jonizuj¹cym, oraz ocen¹ zdolnoœci przeciwutleniaczy do zmniejszania jego szkodliwego oddzia³ywania. Walter Reed Army Institute of Research przez 30 lat fi- nansowa³ program rozwoju leków ochraniaj¹cych przed promienio- waniem. Podczas tych badañ zsyn- tetyzowano i przebadano ponad 4 tys. substancji.
Celem pracy jest omówienie zwi¹zków o w³aœciwoœciach radio- ochronnych.
Wiele zwi¹zków zawieraj¹cych w swej budowie grupê tiolow¹ posia- da w³aœciwoœci antymutagenne i an- tyrakotwórcze, chroni przed letalno- œci¹ wywo³an¹ promieniowaniem.
Najbardziej znacz¹cym osi¹gniê- ciem by³o opracowanie zwi¹zku WR – 2721 (kwas S-2-(3-aminopropylo- amino)etylofosforotiowy).
W wielu pracach udowodnione jest dzia³anie ochronne zwi¹zków zawar- tych w surowcach naturalnych. Chro- ni¹ jedynie przed ni¿szymi dawkami promieniowania lub przed promie- niowaniem o ni¿szej czêstotliwoœci.
Zalet¹ naturalnych przeciwutlenia- czy mo¿e byæ niska toksycznoœæ oraz zwiêkszone korzyœci wynikaj¹- ce z mo¿liwoœci d³u¿szego ich sto- sowania. Podkreœla siê ich oddzia³y- wanie antymutagenne. Naturalne an- tyoksydanty czêsto wykazuj¹ d³ugie
„okienko” ochrony, tzn. wykazuj¹ pe- wien stopieñ ochrony wówczas, gdy zostan¹ podane na kilka godzin przed lub po ekspozycji na promie- niowanie.
Wiele leków, takich jak kofeina, nimo- dypina, propranolol, oprócz podsta- wowego dzia³ania farmakologiczne- go ma dodatkowo w³aœciwoœci anty- oksydacyjne. Wszystkie wymienione zwi¹zki mog¹ znaleŸæ zastosowanie jako œrodki chroni¹ce przed promie- niowaniem.
S³owa kluczowe: promieniowanie jo- nizuj¹ce, ochrona radiologiczna, an- tyoksydanty.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 1100 ((779911––779933))
Ochrona radiologiczna
wobec realnego zagro¿enia wojn¹ nuklearn¹
Radiologic protection in the face of real danger of nuclear war
Grzegorz Andryskowski
Zak³ad Farmakologii i Terapii Monitorowanej z Oddzia³em Chorób Wewnêtrznych, Uniwersytet Medyczny w £odzi
The present political situation in the world makes us aware of the real danger of the use of nuclear weapons.
For over 50 years research has been conducted on the role of active oxygen in ionizing radiation- induced damage and on the estimation of antioxidants’ ability to decrease its harmful effect. For 30 years Walter Reed Army Institute of Research financed the program of development of radioprotective drugs. More than 4000 substances were synthetized and investigated.
The aim of this study is to discuss compounds with radioprotective properties. Numerous compounds including a thiol group in their structure have antimutagenic and anticarcinogenic properties and protect against radiation-induced lethality. Developing WR-2721 (S-2- -(3-aminopropylamino)ethylphospho- rothioic acid) was the most significant achievement.
Protective action of compounds found in natural raw materials has been proved in numerous studies.
They protect only against lower doses of radiation or against radiation of lower frequency. The advantage of natural antioxidants may be low toxicity and increased benefits resulting from the possibility of their longer application. Their antimutagenic effect is emphasized.
Natural antioxidants frequently demonstrate a certain degree of protection when applied a few hours prior to or after exposure to radiation.
Many drugs such as caffeine, nimodipine, propranolol, besides their basic pharmacologic action have additional antioxidative properties. All these compounds can be applied as radioprotective agents.
Key words: ionizing radiation, radioprotection, antioxidants.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 1100 ((779911––779933))
substancji ochraniaj¹cej. LD50/6 przy podaniu leku i LD50/6 bez czynnika ochraniaj¹cego, jedy- nie napromieniowanego.
Aktywnoœci enzymów endogen- nych, które dzia³aj¹ jako antyutle- niacze: dysmutaza ponadtlenkowa manganu (MnSOD), dysmutaza ponadtlenkowa miedziowo-cynko- wa, katalaza, peroksydaza gluta- tionowa.
Stê¿enie cytokin, np. interleukiny 1 (IL-1).
Obecnoœæ markerów polipeptydo- wych, np. bia³ka p53 [4, 5, 7, 11].
SYNTETYCZNE ZWI¥ZKI RADIOOCHRONNE
Zwi¹zki zawieraj¹ce grupê tiolow¹ i fosforotioany. Najbardziej znacz¹- cym osi¹gniêciem by³o opracowanie zwi¹zku WR – 2721 (kwas S-2-(3- -aminopropyloamino)etylofosforotiowy).
Stwierdzono, ¿e powy¿szy zwi¹zek, jak i liczne inne zawieraj¹ce grupê tiolow¹ chroni¹ przed letalnoœci¹ wy- wo³an¹ promieniowaniem, wywo³uj¹ oddzia³ywanie antymutagenne i an- tyrakotwórcze. Wiele zwi¹zków o po- krewnej budowie wykazuje podobne w³aœciwoœci. Do nich zalicza siê WR- 1065 (2-(3-aminopropyloamino)etano- tiol), WR 151326 (3-(3-metyloamino- propyloamino) propanotio, cysteami- ny (MEA), dietyloditiokarbaminanu (DDC), N-acetylo-L-cysteiny (NAC) oraz wiele innych. Uwa¿a siê, ¿e po- danie tych zwi¹zków przed napromie- niowaniem powoduje indukowanie niedotlenienia tkanek, powoduje two- rzenie zwi¹zków dwusiarczkowych, wyszukiwanie metali, naprawê DNA oraz stabilizuje genom.
Zwi¹zki syntetyczne ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ zarówno si³¹ dzia³ania cytoprotekcyjnego, jak równie¿ tok- sycznoœci¹. Po zbadaniu DL 10 dla ka¿dego zwi¹zku do dalszych ba- dañ stosuje siê 1/2 lub 1/4 dawki wywo³uj¹cej œmieræ u 10 proc. my- szy. Jednoczeœnie okreœla siê ED 50, który jest skuteczn¹ dawk¹ zmniejszaj¹c¹ w ci¹gu godziny od wstrzykniêcia horyzontaln¹ aktyw- noœæ lokomotoryczn¹ o 50 proc.
w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymuj¹cej placebo.
Wspó³czynnik toksycznoœci beha- wioralnej to iloraz LD10 do ED50. Im wy¿sza wartoœæ wspó³czynnika, tym wy¿sza toksycznoœæ behawioralna.
NATURALNE SUBSTANCJE RADIOOCHRONNE
Niska toksycznoœæ zwi¹zków na- turalnych, stwarza mo¿liwoœæ bez- piecznego ich stosowania przez d³u¿szy czas. Udowodniono, ¿e od- dzia³uj¹ radioochronnie równie¿
wówczas, gdy s¹ podawane na kil- ka godzin przed ekspozycj¹ promie- niowania. Zwi¹zki naturalne chroni¹ jedynie przed ma³ymi dawkami pro- mieniowania o ni¿szej czêstotliwo- œci. Wykazano jednak¿e wyraŸnie synergistyczne dzia³anie radio- ochronne zwi¹zków syntetycznych z naturalnymi. Dzia³anie radioochron- ne zwi¹zków naturalnych oceniano w ró¿nych modelach doœwiadczal- nych z u¿yciem ww. metod. Do na- turalnych antyutleniaczy o udowod- nionych w³aœciwoœciach radio- ochronnych zalicza siê:
antyutleniacze (glutation, dysmu- taza ponadtlenkowa, witaminy o w³aœciwoœciach przeciwutlenia- j¹cych A, C, i E),
zwi¹zki indukuj¹ce aktywnoœæ endogennych przeciwutleniaczy (sole selenu, cynku, miedzi oraz zwi¹zki kompleksuj¹ce metale),
zwi¹zki spokrewnione z hormona- mi (melatonina, dechydroepian- drosteron [DHEA] oraz jego me- tabolit 5-androsteron) [16, 18],
polifenole (zielona herbata),
glikozydy flawonowe (Ginkgo bi- loba) [2],
antocyjany (aronia czarnoowoco- wa) [1].
Mechanizm dzia³ania zwi¹zków na- turalnych wydaje siê byæ bardzo z³o-
¿ony. Du¿a ich liczba ochrania przed uszkodzeniami DNA. Dzia³anie zwi¹z- ków naturalnych powoduje zmniejsze- nie produktów peroksydacji lipidów, cytokin czy te¿ czynnika martwicy no- wotworów, które bêd¹c czynnikami klastogenicznymi obarczone s¹ od- powiedzialnoœci¹ za uszkodzenia ma- teria³u genetycznego.
Ochrona radiologiczna wobec realnego zagro¿enia wojn¹ nuklearn¹
793
SUBSTANCJE
RADIOOCHRONNE BÊD¥CE ZAREJESTROWANYMI LEKAMI
Wiele leków stosowanych w ró¿- nych jednostkach chorobowych ma jednoczeœnie w³aœciwoœci radio- ochronne. Wczeœniej wspomniano o grupie witamin, jednak¿e istnieje ca³kiem pokaŸna grupa leków, któ- re w codziennej praktyce s¹ stoso- wane, np. w terapii nadciœnienia têt- niczego, czy te¿ leczeniu zaburzeñ rytmu serca, a podejrzenie o w³aœci- woœci radioprotekcyjne jest tym wiêkszym zaskoczeniem, gdy¿ ¿ad- ne vademecum leków o tych w³aœci- woœciach nie wspomina. Do tej po- ry udokumentowano dzia³anie radio- ochronne dla nastêpuj¹cych leków:
metyloksantyny (kofeina, teofilina, pentoksyfilina) [8],
beta-blokery (propranolol) [12],
blokery kana³ów wapniowych (ni- modypina) [12],
dipirydamol [15].
Mechanizmu dzia³ania radio- ochronnego leków autorzy badañ ³¹- cz¹ z ich znanymi mechanizmami dzia³ania. Metyloksantyny powoduj¹ wzrost cAMP w komórce, co zwiêk- sza stê¿enie adenozyny – egzogen- nego czynnika radioochronnego.
Propranolol hamuje peroksydacjê li- pidów omiêsnej.
Blokery wapnia moduluj¹ home- ostazê wapnia, co powoduje stwo- rzenie bariery dla nap³ywu wol- nych rodników do komórki.
Dipiridamol zmniejsza iloœæ lipi- dowych nadtlenków w bli¿ej nie- okreœlonym mechanizmie.
PODSUMOWANIE
Klasyfikacja przedstawionych zwi¹zków jest trudna z wielu powo- dów. Wiele zwi¹zków naturalnych jest produkowanych syntetycznie lub te¿ wiele syntetycznych jest bardzo podobnych do naturalnych. Podob- nie ten sam efekt biologiczny mo¿e byæ osi¹gany na drodze ró¿nych szlaków. Wydaje siê, ¿e w przedsta- wionych modelach doœwiadczalnych najbardziej przemawiaj¹cym jest okreœlenie czynnika modyfikuj¹cego
dawkê DMF na modelu zwierzêcym.
Przysz³oœæ badañ nad radioochron¹ obejmuje ocenê materia³u genetycz- nego i zjawiska apoptozy. Jak wyni- ka z przedstawionych przyk³adów, istnieje ³atwa dostêpnoœæ do sub- stancji o udowodnionym dzia³aniu radioochronnym. Wiele z nich mo¿- na wzi¹æ pod uwagê podczas ra- dioterapii u pacjentów w celu mo- dulacji reakcji tkanek zdrowych i gu- za na napromieniowanie.
Miejmy jednak¿e nadziejê, ¿e prowadzone badania nad problema- tyk¹ radioochrony pos³u¿¹ rozwojo- wi nauki i zmniejszeniu nara¿enia pacjentów, a wizja zagro¿enia woj- n¹ nuklearn¹ zostanie nierealna.
PIŒMIENNICTWO
1. Andryskowski G, et al. The effect of Natural Anthocyanin Dye on Superoxide Radical Generation and Chemiluminescence in Animals after Absorbed 4 Gy Dose of Gamma Radiation. Polish J Environ Studies 1998; (7): 355-6.
2. Bors W, et al. Flavonoids as antioxidants: determination of radical scavenging efficiencies. Methods Enzyme 1990; (186): 343-55.
3. Brown DQ, et al. Can WR – 2721 be improved upon? Pharmac Ther 1988;
(39): 157-68.
4. Chomentowski M, et al. Radiation dose dependence in the atomic bomb survivor cancer mortality data:
a model-free visualization. Radiat Res 2000; (153): 289-94.
5. Fry DJM, et al. The impact of biology on risk assessment – workshop of the National Research Council’s board on radiation effects research. Radiat Res 1998; (153): 695-705.
6. Jaruga E, et al. Resistance to ionizing radiation and antioxidative defence yeasts are antioxidant – deficient cells permanently strassed. Biochem Mol Biol Int 1995; (37): 467-73.
7. Koblinger L. Can we put aside the LNT dilemma by the introduction of the controllable dose? J Radiol Prot 2000;
(20): 5-8.
8. Lahnert S. Radioprotection of mouse intestine by inhibiors of cyclic AMP phosphodiesterase. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979; (5): 825-33.
9. Landauer MR, et al. Comperaitive behavioral toxiciy of four sulfhydyl
radioprotective compounds in mice:
WR-2721, cysteamine,
diethyldithiocarbamamate and N – acetylcysteine. Pharmac Ther 1988;
(39): 97-100.
10. Landauer MR, et al. Behavioral toxicity of selected radioprotectors.
Adv Space Res 1992; (2): 273-83.
11. Little JB. Radiation-induced genomic instability. Int J Radiat Biol 1998;
(74): 663-71.
12. Mak IT, et al. Comparative antioxidant activities of propranolol, nifedipine, L-propranolol and diltiazem against sarcolemmal membrane lipid peroxidation. Circ Res 1990; (66):
1449-52.
13. Patt HM, et al. Cysteine protection against X – irradiation. Science 1949;
(110): 213-14.
14. Sweeney TR. A Survey of Compounds from the Antiradiaton Drug
Development Program of the U.S. Army Medical Research Development Command. Walter Reed Army Institute of Research, Washington, DC. 1979.
15. Ueda T. Protective effect of
dipyridamole against lethality and lipid peroxidation in liver and spleen of the ddY mouse after whole – body irradiation. Int J Radiat Biol 1996;
(69): 199-204.
16. Vijayalaxmi RJ, et al. Melatonin:
possible mechanisms involved in its’radioprotective’ effect. Mutat Rese 1998; (404): 187-9.
17. Weiss JF, et al. Effect of sulfur compounds on radiation-induced suppression of delayed – typ hypersensitivity to oxazolone in mice.
Proc Am Assoc Cancer Res 1984;
(25): 235.
18. Whitnall MH, et al. 5-Androstenediol as a radioprotectant. FASEB J 1999;
(13): A 636.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. GGrrzzeeggoorrzz AAnnddrryysskkoowwsskkii
Zak³ad Farmakologii i Terapii Monitorowanej z Oddzia³em Chorób Wewnêtrznych Uniwersytet Medyczny w £odzi ul. Kniaziewicza 1–5
91-347 £ódŸ
Praca zosta³a zaprezentowana podczas VI Spotkania Inspektorów Ochrony Radiologicznej, które od- by³o siê w czerwcu 2003 r. w Dyma- czewie Nowym k. Poznania.
