Rak piersi jest drugim co do czêstoœci wystêpowa- nia nowotworem u kobiet. Wprawdzie profilaktyczne badania mammograficzne, ultrasonograficzne i bada- nie palpacyjne pozwalaj¹ wczeœnie wykryæ zmiany, ale nadal w du¿ym odsetku wykrywa siê chorobê za- awansowan¹, a œmiertelnoœæ z powodu tego nowotwo- ru jest du¿a.
Skuteczne zapobieganie wyst¹pieniu choroby mo- g³oby w zdecydowany sposób rozwi¹zaæ jeden z naj- wa¿niejszych problemów ochrony zdrowia kobiet. Czy mo¿na zatem podj¹æ takie dzia³ania, które zmniejsz¹ ryzyko wyst¹pienia raka piersi?
Szacuje siê, ¿e statystyczne prawdopodobieñstwo wyst¹pienia raka piersi w skali ¿ycia u mieszkanek USA wynosi 12%. Trudno o takie dane w innych krajach, ale mo¿na s¹dziæ, ¿e dane te s¹ podobne [1]. Na ryzyko ra- ka piersi maj¹ wp³yw z jednej strony czynniki genetycz-
ne i œrodowiskowe, a z drugiej – dzia³ania medyczne za- równo zwiêkszaj¹ce, jak i zmniejszaj¹ce to ryzyko.
Prawdopodobieñstwo rozwoju raka piersi jest jed- nak du¿o wiêksze u kobiet obarczonych znanymi czyn- nikami ryzyka. Opisano niektóre czynniki predysponu- j¹ce do wyst¹pienia raka piersi i tak¹ grupê mo¿na zi- dentyfikowaæ na ich podstawie.
Dzia³ania zapobiegaj¹ce wyst¹pieniu raka piersi na- le¿a³oby podj¹æ w³aœnie w grupie kobiet obarczonych du¿ym ryzykiem i mo¿na s¹dziæ, ¿e odnios³aby ona najwiêksze korzyœci z dzia³añ zapobiegaj¹cych wyst¹- pieniu choroby.
Wielostopniowy proces kancerogenezy, zachodz¹cy w nab³onku przewodów wyprowadzaj¹cych i pêche- rzykowych potencjalnie mo¿e byæ opóŸniany, hamowa- ny b¹dŸ odwracany poprzez zastosowanie odpowied- nich substancji – pochodz¹cych zarówno z po¿ywienia,
C
Czzyy m mo o¿¿n na a w wp p³³yyw wa aææ n na a rryyzzyyk ko o w
wyysstt¹ ¹p piieen niia a rra ak ka a p piieerrssii??
H
Hoow w w wee ccaann m mooddiiffyy tthhee rriisskk ooff bbrreeaasstt ccaanncceerr??
M
Moonniikkaa ZZbbuucckkaa11,, MMoonniikkaa LLeeœœnniieewwsskkaa11,, PPaawwee³³ KKnnaapppp22,, SS³³aawwoommiirr WWoo³³cczzyyññsskkii11
Wielostopniowy proces kancerogenezy zachodz¹cy w komórkach nab³onka przewodów wyprowadzaj¹cych i pêcherzykowych potencjalnie mo¿e byæ opóŸniany, hamowany b¹dŸ od- wracany poprzez zastosowanie odpowiednich substancji. Badania epidemiologiczne i mole- kularne pozwoli³y na zidentyfikowanie kilku niezale¿nych czynników ryzyka wyst¹pienia ra- ka piersi. Dzia³ania zapobiegaj¹ce wyst¹pieniu raka piersi nale¿a³oby podj¹æ w³aœnie w grupie kobiet obarczonych du¿ym ryzykiem i ona odnios³aby najwiêksze korzyœci z dzia³añ zapobiegaj¹cych wyst¹pieniu choroby. Postêpowanie prewencyjne w grupie kobiet o pod- wy¿szonym ryzyku raka piersi polega na szczególnym nadzorze klinicznym, chemoprewencji b¹dŸ profilaktycznej mastektomii. Badanie National Surgical Adjuvant Breast and Nowel Projekt (NSABP) P-1 wykaza³o, ¿e tamoksifen w dobowej dawce 20 mg redukuje ryzyko ra- ka piersi inwazyjnego o 49%, a nieinwazyjnego o 50%. Ostatecznych dowodów o skuteczno- œci tamoxifenu i raloxifenu w chemoprewencji raka piersi u kobiet powinno dostarczyæ ba- danie STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene).
S³owa kluczowe: rak piersi, chemoprewencja, tamoxifen, raloxifen
(Przegl¹d Menopauzalny 2005; 6: 70–75)
1
1KKlliinniikkaa RRoozzrrooddcczzooœœccii ii EEnnddookkrryynnoollooggiiii GGiinneekkoollooggiicczznneejj AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww BBiiaa³³yymmssttookkuu;;
k
kiieerroowwnniikk KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. SS³³aawwoommiirr WWoo³³cczzyyññsskkii
2
2KKlliinniikkaa GGiinneekkoollooggiiii AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww BBiiaa³³yymmssttookkuu;; kkiieerroowwnniikk KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. PPiioottrr KKnnaapppp
jak i podawanych leków. Dzia³ania maj¹ce na celu za- hamowanie powstania i rozwoju choroby, a polegaj¹ce na stosowaniu okreœlonego leku blokuj¹cego bioche- miczne procesy uczestnicz¹ce w patogenezie schorze- nia okreœla siê mianem chemoprewencji. Dzia³ania chemoprewencyjne zdoby³y sobie ju¿ trwa³e miejsce w kardiologii, np. w zapobieganiu chorobie wieñcowej (stosowanie statyn czy ma³ych dawek aspiryny).
W onkologii dzia³ania chemoprewencyjne s¹ pojê- ciem stosunkowo nowym. Chemoprewencjê mo¿na po- dzieliæ na:
pierwotn¹ – podejmowan¹ w celu zapobiegania wyst¹pieniu procesu nowotworowego, szczegól- nie w grupie zwiêkszonego ryzyka,
wtórn¹ – stosowan¹ w grupie, w której wyst¹pi-
³y zmiany przednowotworowe w piersi,
trzeciorzêdow¹ – podejmowan¹ w celu zapobie- gania ponownemu wyst¹pieniu raka gruczo³u piersiowego [2].
C
Czzyyn nn niik kii rryyzzyyk ka a rra ak ka a p piieerrssii
Badania epidemiologiczne i molekularne pozwoli³y na zidentyfikowanie kilku niezale¿nych czynników ry- zyka wyst¹pienia raka piersi.
Obiektywne oszacowanie indywidualnego ryzyka rozwoju nowotworu gruczo³u piersiowego jest trudne z powodu licznych czynników, które wywieraj¹ wp³yw poœredni lub bezpoœredni.
Najczêœciej indywidualne ryzyko wyst¹pienia ra- ka piersi szacuje siê wykorzystuj¹c model Gaila, opracowany na podstawie badañ epidemiologicznych [3]. Na stronie internetowej http://brca.nci.nih.gov/brc i http://www.halls.md/breast/gailmods.htm dostêpny jest program, szacuj¹cy indywidualne ryzyko wyst¹pienia ra- ka piersi na podstawie wieku kobiety, wieku wyst¹pienia pierwszego krwawienia miesiêcznego, wieku pierwszego porodu, liczby osób pierwszego stopnia pokrewieñstwa z rakiem piersi, liczby biopsji oraz stwierdzenia przynaj- mniej w jednej biopsji atypowej hiperplazji.
Wa¿n¹ rolê w patogenezie rozwoju nowotworu gru- czo³u piersiowego odgrywaj¹ estrogeny. Potwierdzaj¹ to badania epidemiologiczne, ¿e zwiêkszona ekspozy- cja na endogenne i egzogenne estrogeny podwy¿sza ry- zyko zachorowalnoœci na raka gruczo³u piersiowego.
Czas ekspozycji na estrogeny i wp³yw ci¹¿y okreœlany takimi parametrami, jak wiek pierwszego krwawienia miesiêcznego, wiek pierwszej ci¹¿y, bezdzietnoœæ, wiek wyst¹pienia menopauzy zmieniaj¹ indywidualne ryzyko wyst¹pienia raka piersi [4].
Stosowanie antykoncepcji hormonalnej nie wywie- ra znacz¹cego wp³ywu na ryzyko wyst¹pienia raka gru- czo³u piersiowego [5].
Hormonalna terapia substytucyjna ma podobny wp³yw na ryzyko raka piersi, jak póŸna, naturalna me- nopauza – 2,3%/rok i 2,8%/rok/. Ryzyko wyst¹pienia
wzrasta wraz z czasem stosowania terapii, a g³ównie, gdy terapia rozpoczynana jest po 50. roku ¿ycia.
Ryzyko wyst¹pienia raka wraca do wartoœci charakte- rystycznych dla kobiet, które nigdy nie stosowa³y HTZ po 5 latach od przerwania terapii [6]. Wydaje siê, ¿e g³ównym czynnikiem zwiêkszaj¹cym ryzyko jest stoso- wanie estrogenów z progestagenami. W ramieniu estro- genowym badania WHI nie wykazano, aby stosowanie samych estrogenów wp³ywa³o na ryzyko wyst¹pienia ra- ka piersi (RR – 0,80). Szczegó³owa analiza wyników ba- dania WHI w ramieniu estrogenowo-progestagennym wskazuje, ¿e ryzyko zmienia siê w zale¿noœci od innych czynników osobniczych. Ryzyko raka piersi wzrasta wraz z wiekiem kobiet, w którym rozpoczêto terapiê hor- monaln¹. W liczbach absolutnych HTZ w grupie kobiet 50–59-letnich spowodowa³a 5 nowych przypadków raka piersi w ci¹gu roku u 10 tys. kobiet, w grupie wiekowej 60–69 lat wartoœæ ta wynosi³a 8 przypadków/rok/10 tys.
kobiet, natomiast w grupie 70–79 lat 13 przypadków ra- ka/rok/10 tys. kobiet. W wiêkszoœci badañ zwiêkszone ry- zyko raka piersi w trakcie terapii d³ugoterminowej ograni- cza siê do grupy szczup³ych kobiet, z BMI <25 kg/m2. U kobiet oty³ych z BMI >30 kg/m2ryzyko to ju¿ przed te- rapi¹ jest du¿e i nie ulega zbyt du¿ej zmianie w zwi¹zku z terapi¹. Palenie papierosów zwiêksza ryzyko raka pier- si, g³ównie u kobiet pal¹cych w trakcie terapii hormonal- nej. Wykazano równie¿, ¿e ryzyko raka piersi wœród ko- biet stosuj¹cych HTZ jest najwiêksze w grupie z najni¿- szym wskaŸnikiem <1,25 wg skali Gaila i wynosi 1,35.
Dla porównania u kobiet z wysokim ryzykiem wg skali Gaila >1,75 zastosowanie terapii hormonalnej nie zwiêk- sza ju¿ ryzyka. Z badania WHI wynika równie¿, ¿e guzy sutka w trakcie HTZ charakteryzuj¹ siê nieco wiêkszym rozmiarem guza oraz czêstszym zajêciem okolicznych wêz³ów ch³onnych – szacowana ró¿nica w d³ugoœci 10-letniego prze¿ycia pomiêdzy grupami kobiet z HTZ i bez by³a jednak bardzo ma³a (1,5%). W wiêkszoœci ba- dañ nie stwierdza siê znamiennego wp³ywu HTZ na d³u- goœæ prze¿ycia chorych na raka piersi [6].
Najwa¿niejszym czynnikiem ryzyka raka piersi jest obci¹¿ony wywiad rodzinny. U jednej na dziesiêæ ko- biet z rakiem piersi mo¿na stwierdziæ wystêpowanie ra- ka piersi u krewnych I i II stopnia pokrewieñstwa.
Obecnie znane mutacje genowe predysponuj¹ce do ra- ka piersi wykrywane s¹ zaledwie u ok. 5–10% kobiet z tej grupy. Wiêkszoœæ kobiet ma mutacje genowe po- jawiaj¹ce siê spontanicznie i niewystêpuj¹ce u pozosta-
³ych cz³onków rodziny [7].
Zidentyfikowano 2 geny BRCA-1 i BRCA-2, któ- rych mutacja podwy¿sza ryzyko raka piersi o 50–80%.
U kobiet bêd¹cych nosicielkami mutacji genu BRCA1 lub BRCA2 wskaŸnik ryzyka zmienia siê wraz z wie- kiem i wynosi odpowiednio 0,6 i 0,7 w 30. roku ¿ycia, w 40. roku ¿ycia 11,6 i 6,2, w 50. roku ¿ycia 38,4 i 16,2, w 60. roku ¿ycia 53,5 i 30,6, a w 70. roku ¿ycia 64,7 i 44,7. Kobiety te s¹ równie¿ w grupie wysokiego ryzy-
ka rozwoju raka jajnika. Ryzyko kobiet z dodatnim wy- wiadem rodzinnym, lecz bez obecnoœci dziedziczonej mutacji genów BRCA1 i BRCA2 jest równie¿ wysokie, lecz ni¿sze ni¿ w grupie, gdzie takie mutacje wystêpu- j¹. Ryzyko raka piersi roœnie wraz z liczb¹ krewnych I stopnia, dotkniêtych chorob¹ W tych przypadkach na- le¿y potwierdziæ czy pacjenci nie s¹ nosicielami muta- cji genów BRCA1 i BRCA2. U pozosta³ych pacjentów, u których nie ma mutacji genów BRCA1 i BRCA2 naj- prawdopodobniej wystêpuj¹ mutacje innych genów, które blokuj¹ aktywnoœæ genów BRCA1 i BRCA2 [8].
Niektóre typy zmian ³agodnych z obecn¹ prolifera- cj¹ nab³onka zwi¹zane s¹ z podwy¿szonym ryzykiem zmiany z³oœliwej. Hiperplazja, papilloma, sclerosing adenosis powoduj¹ wzrost wskaŸnika ryzyka do 1,5–2,0. Jeœli zmianom proliferacyjnym towarzyszy atypia komórkowa, wskaŸnik ryzyka wynosi 4,5–5,0.
Lobular carcinoma in situ i ductal carcinoma in situ (LCIS i DCIS) zwiêkszaj¹ ryzyko do 6,9–12 [9].
Stwierdzono równie¿ zale¿noœæ miêdzy wskaŸni- kiem masy cia³a BMI a ryzykiem raka piersi [10].
C
Czzyy m mo o¿¿n na a zza ap po ob biieeg ga aææ w wyysstt¹ ¹p piieen niiu u rra ak ka a p
piieerrssii?? JJa ak kiiee ss¹ ¹ zzn na an nee ffa ak kttyy,, k kttó órree d do ow wo od dzz¹ ¹ o
o p peew wn nyycch h m mo o¿¿lliiw wo oœœcciia acch h cch heem mo op prreew ween nccjjii??
W grupie kobiet bardzo wysokiego ryzyka raka piersi nale¿y rozwa¿yæ profilaktyczn¹ mastektomiê.
Pocz¹tkowo mastektomia drugiej piersi by³a zalecana pacjentkom z rakiem piersi, celem zmniejszenia ryzy- ka powtórnego pierwotnego raka drugiej piersi. Jednak lata obserwacji klinicznej wykaza³y, ¿e takie postêpo- wanie nie zmniejsza ryzyka raka piersi w grupie pa- cjentek wysokiego ryzyka. Nawet po ca³kowitej ma- stektomii istnieje ryzyko pozostawienia niewielkich fragmentów tkanki gruczo³owej na œcianie klatki pier- siowej i okolicy pachowej. W literaturze opisywane s¹ przypadki raka œciany klatki piersiowej, mimo przeby- cia profilaktycznej mastektomii [11].
Do chwili obecnej nie mamy wystarczaj¹cych do- wodów znacznego zmniejszenia ryzyka raka piersi przez profilaktyczn¹ mastektomiê w grupie kobiet o wysokim ryzyku, a szczególnie nosicielek mutacji genów BRCA1 i BRCA2 [12].
Obecnie postêpowanie prewencyjne w grupie ko- biet o podwy¿szonym ryzyku raka piersi polega na szczególnym nadzorze klinicznym, chemoprewencji b¹dŸ profilaktycznej mastektomii. Decyzjê o profilak- tycznej mastektomii powinna podj¹æ pacjentka, po uprzednim dok³adnym wyjaœnieniu przez lekarza ryzy- ka wyst¹pienia korzyœci profilaktycznego zabiegu ope- racyjnego, potencjalnego ryzyka pooperacyjnego, jak te¿ aspektów psychologicznych [13].
Lekarz prowadz¹cy jest zobowi¹zany do zidentyfi- kowania kobiet, które faktycznie s¹ w grupie podwy¿-
szonego ryzyka raka piersi, i dodatkowo potwierdziæ ten fakt badaniami genetycznymi.
Wykazano, ¿e w hamowaniu procesu nowotworze- nia korzystny wp³yw mo¿e wywieraæ selektywny mo- dulator receptora estrogenowego – tamoksifen. Wiado- mo ¿e u kobiet z przebyt¹ chorob¹ nowotworow¹ gru- czo³u piersiowego tamoksifen hamuje rozwój guza drugiej piersi. Najwiêkszym badaniem klinicznym sprawdzaj¹cym skutecznoœæ chemoprewencji raka piersi z zastosowaniem tamoksifenu jest badanie Na- tional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) P-1. Badanie objê³o 13 388 kobiet z 5-letnim ryzykiem raka piersi, ocenianym wg modelu Gaila na powy¿ej 1,66.
Wykazano, ¿e tamoksifen wywiera korzystny efekt w prewencji estrogenozale¿nego raka piersi w grupie kobiet o wysokim ryzyku wg modelu Gaila.
Wykazano, ¿e tamoksifen w dobowej dawce 20 mg redukuje ryzyko raka piersi inwazyjnego o 49%, a nie- inwazyjnego o 50%. W grupie kobiet z LCIS- stwier- dzono zmniejszenie ryzyka o 56%, a z hiperplazj¹ aty- pow¹ o 86%. Podawanie tamoksifenu zmniejsza³o ry- zyko wyst¹pienia raka estrogenozale¿nego, natomiast nie wywiera³o znacz¹cego wp³ywu na ryzyko wyst¹pie- nia raka estrogenoniezale¿nego. Stosowanie tamoksife- nu nie obni¿a ryzyka raka piersi u kobiet, bêd¹cych no- sicielkami mutacji genu BRCA1, natomiast redukuje ryzyko o 62% w grupie kobiet z mutacj¹ BRCA2. Mo¿- na to t³umaczyæ faktem, ¿e blisko 80% raków u kobiet z mutacj¹ BRCA1 jest estrogenoniezale¿na. W grupie kobiet z mutacj¹ BRCA2 dominuj¹ raki estrogenozale¿- ne. Tamoksifen zwiêksza jednak ryzyko raka endome- trium, nasilaj¹c proliferacjê w endometrium. Tamoksi- fen spowodowa³ 2,5-krotny wzrost rozwoju raka endo- metrium, i a¿ 4-krotny u pacjentek powy¿ej 50. roku ¿y- cia [14]. Obecnie tamoksifen jest jedynym lekiem o za- akceptowanym zastosowaniu w prewencji raka piersi.
W dwóch innych badaniach klinicznych zastosowa- nia tamoksifenu w prewencji raka: Royal Marsden Trial i The Italian Trial nie uzyskano statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka wyst¹pienia raka piersi.
Do badania Royal Marsden Trial zakwalifikowano 2 494 pacjentki w wieku od 30. do 70. roku ¿ycia. Kry- terium kwalifikacyjnym by³ obci¹¿ony wywiad rodzin- ny, a nie jak w NSABP podwy¿szone ryzyko oceniane wg skali Gaila. 40% kobiet otrzymywa³o hormonaln¹ terapiê menopauzaln¹. W grupie leczonej tamoksife- nem w dawce 20 mg stosowanej do 8 lat i grupie kon- trolnej nie stwierdzono ró¿nic w czêstoœci wystêpowa- nia raka piersi. Tamoksifen w tym badaniu nie wp³yn¹³ na wzrost czêstoœci incydentów zakrzepowych, innych nowotworów czy na zmianê gêstoœci koœci [15].
Wyt³umaczeniem rozbie¿noœci mog¹ byæ ró¿nice w doborze grupy ryzyka. Jedn¹ z ich przyczyn mo¿e byæ zró¿nicowana grupa pacjentek zarekrutowanych do ba- dania. Dodatni wywiad rodzinny wskazuje, ¿e w znacz-
nym odsetku kobiety by³y nosicielkami mutacji genu BRCA1, co wi¹¿e siê z du¿ym prawdopodobieñstwem raka piersi estrogenoniezale¿nego, na które tamoksifen nie wywiera wp³ywu. W badaniu The Italian Trial, któ- re objê³o 5 408 kobiet po histerektomii, nie stwierdzono statystycznie istotnego wp³ywu tamoksifenu na ryzyko raka piersi w porównaniu do grupy kontrolnej, otrzymu- j¹cej placebo. W du¿ej grupie badane kobiety mia³y usu- niête jajniki, co spowodowa³o, ¿e znalaz³y siê w grupie o ni¿szym ryzyku raka piersi. Badanie to zosta³o jednak przerwane i tylko 149 pacjentek przyjmowa³o tamoksi- fen przez 5 lat w dobowej dawce 20 mg [16].
Zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia raka piersi o 32%
udokumentowano w badaniu International Breast Can- cer Intervention Study (IBIS-I), które objê³o 7 152 kobie- ty w wieku od 35 do 70 lat. W³¹czone do badania pacjent- ki mia³y podwy¿szone ryzyko raka gruczo³u piersiowego oszacowane wg skali Gaila. W grupie kobiet otrzymuj¹- cej tamoksifen nie zaobserwowano wzrostu czêstoœci wy- stêpowania raka endometrium, natomiast czêœciej wystê- powa³y incydenty zatorowo-zakrzepowe [17].
Idealnym SERM-em by³by taki, który wywiera anty- estrogenny wp³yw zarówno na tkankê gruczo³u piersio- wego, jak i na endometrium, przy zachowanym korzyst- nym estrogennym efekcie dzia³ania na profil lipidowy, gêstoœæ koœci i uk³ad nerwowy. Kryteria te najbardziej spe³nia raloksifen. Wykazano, ¿e podobnie, jak tamoksi- fen, raloksifen hamuje rozwój raka piersi indukowanego przez DMBA (dimetylobenzantracen) i NMU (nitrozo- metylomocznik) oraz hamuje proliferacjê komórkow¹ raka piersi estrogenozale¿nego in vitro [18].
Skutecznoœæ raloksifenu u kobiet postmenopauzal- nych w zapobieganiu wyst¹pienia raka piersi wykazano w wielooœrodkowym badaniu Multiple Outcomes of Ra- loxifene (MORE), które objê³o 7 705 pacjentek. Bada- nie w g³ównym punkcie badawczym dotyczy³o kobiet z rozpoznan¹ osteoporoz¹ i ju¿ w 1. roku leczenia licz- ba z³amañ krêgów zmniejszy³a siê o 68% w badanej grupie. Rekrutacja kobiet do badania MORE objê³a oso- by szczup³e, czyli te o znacznie mniejszym ryzyku wy- st¹pienia raka piersi. Wykazano, ¿e 3-letnie leczenie ra- loksifenem zmniejsza o 76% liczbê zachorowañ na raka piersi estrogenozale¿nego [19]. Ostatni raport z badania CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) wy- kaza³, ¿e stosowanie raloksifenu przez 8 lat zmniejsza ryzyko raka piersi estrogenozale¿nego o 76% i nie wp³ywa na ryzyko raka estrogenoniezale¿nego [20].
Mo¿na s¹dziæ, ¿e raloksifen i tamoksifen prawdo- podobnie powoduj¹ zatrzymanie rozwoju b¹dŸ regresjê zmian przedklinicznych.
W roku 2002 rozpoczêto badanie STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene). Badaniami objêto 22 tys.
kobiet. Powinno ono dostarczyæ ostatecznych dowo- dów o skutecznoœci stosowania przez 5 lat 20 mg/dobê tamoksifenu i 60 mg/dobê raloksifenu w chemopre- wencji raka piersi u kobiet ju¿ w 2006 r. [21].
Ryzyko raka piersi mo¿na zmieniaæ poprzez mody- fikacjê diety. Wp³yw ma szczególnie iloœæ spo¿ywa- nych t³uszczów. Wykazano protekcyjny wp³yw d³ugo-
³añcuchowych nienasyconych kwasów t³uszczowych na rozwój raka piersi. Ich spo¿ywanie w iloœci wiêkszej lub równej 40 g/dobê mo¿e zmniejszyæ ryzyko raka piersi nawet o 30%. Dane te mog¹ w pewnym stopniu t³umaczyæ ró¿nice w zachorowalnoœci na raka piersi w ró¿nych populacjach na œwiecie, zale¿nie od diety.
O wp³ywie na ryzyko wyst¹pienia raka piersi decyduje g³ównie iloœæ t³uszczów pochodzenia rybiego, a szcze- gólnie stosunek kwasu dokosaheksaenowego i kwasu eikosapentaenowego. Przy wartoœciach wspó³czynnika stosunku kwasu dokosaheksaenowego i kwasu eikosa- pentaenowego w diecie, przekraczaj¹cych 0,5 wystêpu- je tendencja do hamowania proliferacji komórkowej i hamowania syntezy PGE2. Kwasy t³uszczowe pocho- dzenia rybiego hamuj¹ aktywnoœæ cyklooksygenazy 2, która syntetyzuje PGE2 z kwasu arachidonowego.
Kwasy te zmniejszaj¹ równie¿ aktywnoœæ lipooksyge- nazy, odpowiedzialnej za produkcjê leukotrienów. Leu- kotrieny hamuj¹ aktywnoœæ kwasu hydroksyeikosate- traenowego (HETE). W modelu doœwiadczalnym wy- kazano, ¿e HETE hamuje proces apoptozy i zwiêksza adhezjê komórek nowotworowych. Zastosowanie inhi- bitorów lipooksygenazy mo¿e okazaæ siê u¿yteczne w chemoprewencji raka piersi. Ostatnio wykazano równie¿, ¿e kwas dokosaheksaenowy aktywuje recep- tory PPARγ (peroxisome proliferator-activated recep- tor γ), co ma dzia³anie antyproliferacyjne [22].
Stwierdzono równie¿ zale¿noœæ miêdzy wskaŸni- kiem masy cia³a BMI a ryzykiem raka piersi. Ograni- czenia kalorycznoœci spo¿ywanych pokarmów, jak i wzrost aktywnoœci fizycznej hamuje proliferacjê ko- mórkow¹, sprzyja apoptozie w wyniku obni¿enia stê¿e- nia IGF-1 oraz wzrostu stê¿enia kortykosteronu, za- trzymania cyklu komórkowego w fazie G1/S, aktywa- cji kaspazy 9 i 3. Wykazano, ¿e obni¿enie masy cia³a zmniejsza ryzyko wystêpowania raka piersi. W zwal- czaniu oty³oœci decyduj¹ce znaczenie ma ograniczenie spo¿ywanych kalorii oraz zwiêkszenie strat energetycz- nych poprzez wysi³ek fizyczny [23].
Stwierdzono, ¿e przy rosn¹cej poda¿y potasu, karo- tenoidów, kwasu foliowego, witaminy C, E, B6 w co- dziennej diecie, ryzyko wyst¹pienia raka piersi zmniej- sza siê [24]. Niekorzystny wp³yw na ryzyko ma nato- miast spo¿ywanie du¿ej iloœci alkoholu. Spo¿ywanie 2–5 drinków dziennie podwy¿sza ryzyko rozwoju no- wotworu gruczo³u piersiowego do 1,4 [25].
W badaniu Women’s Health Initiative (WHI) zaob- serwowano obni¿enie liczby zachorowañ na nowotwór gruczo³u piersiowego o 43% u kobiet stosuj¹cych inhi- bitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). Wykazano, ¿e ko- mórki DCIS i inwazyjnego raka piersi charakteryzuj¹ siê zwiêkszon¹ ekspresj¹ COX-2. COX-2 aktywuje produkcjê licznych czynników wzrostowych i czynni-
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Zelnak AB, O’Regan RM. Chemoprevention of breast cancer. Curr Probl Cancer 2004; 28 (4): 201-17.
2. Serrano D, Perego E, Costa A, et al. Progress in chemoprevention of breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 49 (2): 109-17.
3. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabili- ties of developing breast cancer for white females who are being examined an- nually. J Natl Cancer Inst 1989; 81 (24): 1879-86.
4. Colditz GA, Rosner BA, Chen WY, et al. Risk factors for breast cancer ac- cording to estrogen and progesterone receptor status. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (3): 218-28.
5. Malone KE, Daling JR, Weiss NS. Oral contraceptives in relation to bre- ast cancer. Epidemiol Rev 1993; 15 (1): 80-97.
6. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003;
289 (24): 3243-53.
7. King MC, Marks JH, Mandell JB, et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302 (5645): 643-6.
8. Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC, et al. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol 2001; 19 (4): 924-30.
9. Sakorafas GH, Krespis E, Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; a clinical perspective. Surg Oncol 2002; 10 (4): 183-92.
10. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003; 289 (1): 76-9.
ków antyapoptotycznych [26]. Byæ mo¿e inhibitory COX-2 nowych generacji stan¹ siê alternatyw¹ dla ko- biet o podwy¿szonym ryzyku wyst¹pienia raka piersi, ale ostatnie badania pokazuj¹, ¿e ich stosowanie wi¹¿e siê z nieakceptowanym niekorzystnym wp³ywem na schorzenia sercowo-naczyniowe.
Rozwa¿a siê równie¿ zastosowanie pochodnych re- tinoidów w chemoprewencji raka piersi. Wiadomo, ¿e naturalne retinoidy odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w prolife- racji i ró¿nicowaniu komórek. Ich zastosowanie jest jednak ograniczone efektami toksycznego dzia³ania. Je- dyn¹ pochodn¹ witaminy A o wê¿szym profilu dzia³añ niepo¿¹danych, któr¹ zastosowano w prewencji raka piersi jest fenretinid. Zahamowanie rozwoju raka piersi przez fenretinid po raz pierwszy opisano w 1979 r.
w badaniu na modelu zwierzêcym. Mechanizm dzia³a- nia nie jest do koñca wyjaœniony, ale wydaje siê, ¿e jest on selektywnym modulatorem receptora retinojowego [27]. Fenretinid indukuje apoptozê komórek guza oraz zmniejsza stê¿enie IGF-I, przez co zmniejsza ryzyko ra- ka piersi o 35% u kobiet w okresie premenopauzalnym.
Niektóre substancje pochodzenia roœlinnego, a stosowa- ne w ¿ywieniu, mog¹ wywieraæ równie¿ dzia³anie prze- ciwnowotworowe, np. kurkumina i resweratrol. Obie substancje hamuj¹ aktywnoœæ cyklooksygenazy i lipo- oksygenazy i byæ mo¿e ich g³ówne dzia³anie, zapobie- gaj¹ce rozwojowi raka piersi odbywa siê na tej drodze.
Stosowanie suplementacji produktów ¿ywnoœciowych
o substancje zmniejszaj¹ce ryzyko rozwoju raka piersi, a jednoczeœnie pozbawione toksycznoœci mo¿e byæ w prewencji raka piersi opcj¹ tani¹ i skuteczn¹.
Do chwili obecnej niewiele wiemy na temat prewen- cji nowotworów estrogenoniezale¿nych. W krêgu poten- cjalnych czynników chemioterapeutycznych rozwa¿a siê inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), inhibitory kina- zy tyrozynowej, inhibitory kinazy cyklinozale¿nej, ligan- dy PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) – glitazony, ligandy RXR – rexinoidy, inhibitory deace- tylazy histonów, pochodne witaminy D3[28].
Skuteczna chemoprewencja raka piersi jest bardzo istotnym problemem ochrony zdrowia i byæ mo¿e przyczyni siê do zmniejszenia zachorowalnoœci i œmiertelnoœci kobiet. Z przedstawionego piœmiennic- twa mo¿na s¹dziæ, ¿e jesteœmy na pocz¹tku ery stoso- wania metod chemoprewencji w raku piersi. Wyniki s¹ obiecuj¹ce, ale jednoczeœnie wiele z nich wykonanych zosta³o na ma³ej grupie pacjentek, bez œciœle okreœlo- nych kryteriów rekrutacji do badania albo wrêcz z nie- w³aœciwymi kryteriami. Obecnie, do momentu zakoñ- czenia badañ STAR nie ma podstaw do stosowania ra- loksifenu w chemoprewencji raka piersi.
Zgodnie z rekomendacjami U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), zastosowanie tamoksifenu w chemoprewencji raka piersi mo¿na rozwa¿yæ tylko w grupie kobiet, u których indywidualne ryzyko ocenia- ne wg skali Gaila przekracza ryzyko populacyjne [29].
Summary
The multi-step process of carcinogenesis can be delayed, arrested or reversed by natural or synthetic agents. There are several independent risk factors for breast cancer development.
Estimation of a women’s risk for breast cancer development is essential to identifying women who are most likely to benefit from chemoprevention. Treatment options for women who we- re at risk include increased surveillance, chemoprevention and prophylactic mastectomy.
In the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) PI tamoxifen treatment 20 mg/day resulted in a 49% and 50% reduction of invasive and non-invasive breast cancer. Raloxifene is being evaluated in comparison with tamoxifen in the STAR study.
The main outcome measure is breast cancer incidence and the results are expected in 2006.
Key words: breast cancer, chemoprevention, tamoxifen, raloxifene
11. Newman LA, Kuerer HM, Hung KK, et al. Prophylactic mastectomy.
J Am Coll Surg 2000; 191 (3): 322-30.
12. Mirza NQ, Vlastos G, Meric F, et al. Predictors of locoregional recurrence among patients with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy. Ann Surg Oncol 2002; 9 (3): 256-65.
13. Sakorafas GH, Tsiotou AG. Prophylactic mastectomy; evolving perspectives.
Eur J Cancer 2000; 36 (5): 567-78.
14. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88.
15. Powles T, Eales R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of bre- ast cancerin the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemopre- vention trial. Lancet 1998; 352: 98-101
16. VeronesiU, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomized trial among hyste- rectomised women. Italian Tamoxifen Prevention. Lancet 1998; 352: 93-7.
17. IBIS Investigators. First results from the International Breast Cancer Inter- vention Study (IBIS-I): a randomized prevention trial. Lancet 2002; 360:
817-24.
18. Sporn MB, Dowsett SA, Mershon J, et al. Role of raloxifene in breast cancer prevention in postmenopausal women: clinical evidence and potential mechanisms of action. Clin Ther 2004; 26 (6): 830-40.
19. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE ran- domized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;
281 (23): 2189-97.
20. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing outcomes re- levant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic wo- men in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (23):
1751-61.
21. Tobias JS. Recent advances in endocrine therapy for postmenopausal women with early breast cancer: implications for treatment and prevention. Ann Oncol 2004; 15 (12): 1738-47.
22. Terry PD, Terry JB, Rohan TE. Long-chain (n-3) fatty acid intake and risk of cancers of the breast and the prostate: recent epidemiological studies, bio- logical mechanisms, and directions for future research. J Nutr 2004; 134 (12 Suppl): 3412S-3420S.
23. Thompson HJ, Zhu Z, Jiang W. Weight control and breast cancer preven- tion: are the effects of reduced energy intake equivalent to those of increased energy expenditure? J Nutr 2004; 134 (12 Suppl): 3407S-3411S.
24. Welsh J, Wietzke JA, Zinser GM, et al. Vitamin D-3 receptor as a target for breast cancer prevention. J Nutr 2003; 133 (7 Suppl): 2425S-2433S.
25. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. J Am Med Assoc 1998; 280: 1138-9.
26. Davies G, Martin LA, Sacks N, et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2), aroma- tase and breast cancer: a possible role for COX-2 inhibitors in breast cancer chemoprevention. Ann Oncol 2002; 13 (5): 669-78.
27. Costa A, Formelli F, Chiesa F, et al. Prospects of chemoprevention of hu- man cancers with the synthetic retinoid fenretinide. Cancer Res 1994; 54 (7 Suppl): 2032-2037.
28. Gasco M, Argusti A, Bonanni B, et al. SERMs in chemoprevention of bre- ast cancer. Eur J Cancer 2005; 41 (13): 1980-9.
29. No authors listed. Summaries for patients. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med 2005; 143 (5):
I47.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
lek. MMoonniikkaa ZZbbuucckkaa
Klinika Rozrodczoœci i Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Bia³ymstoku
ul. Marii Sk³odowskiej-Curie 24A 15-276 Bia³ystok
tel. +48 85 746 88 18
