54
AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 54-57
Przypadek choroby Creutzfeldta-Jakoba zdiagnozowany
przy¿yciowo
An in vivo diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Case report
1Oddzia³ Neurologii WSS im. M. Kopernika w £odzi
2Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii UM w £odzi 3II Katedra Chorób Uk³adu Nerwowego UM w £odzi
Adres do korespondencji: Oddzia³ Neurologii WSS im. M. Kopernika, ul. Pabianicka 62, 93-513 £ódŸ, tel.: 042 689 53 60 Praca finansowana ze œrodków w³asnych
B
B.. A
Ad
daam
mkkiieew
wiicczz
11,, Z
Z.. F
Fo
orrn
naallsskkaa
11,, P
P.. S
Skk³³o
od
do
ow
wsskkii
11,,
P
P..P
P.. L
Liib
beerrsskkii
22,, A
A.. K
Klliim
meekk
11,,33S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Szybko postêpuj¹ce otêpienie, po którym pojawiaj¹ siê ogniskowe objawy uszkodzenia mózgu oraz obecnoœæ periodycznych zmian patologicznych w zapisie EEG pod postaci¹ iglicy i fali wolnej nasuwaj¹ podejrzenie choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD). Tym niemniej rozpoznania tego schorzenia s¹ rzadko spotykane. Chory 66-letni zosta³ przyjêty do Oddzia³u Neurologicznego WSS im. M. Kopernika w £odzi z powodu zaburzeñ zachowania i porozumiewania siê. W rodzinie nie by³o przypadków demencji. W badaniu przedmiotowym stwierdzono zaburzenia typu afatycznego, wzrost napiêcia miêœniowego z niewielk¹ asymetri¹ w koñczynach. W badaniu elektroencefalograficznym uwidoczniono nasilone zmiany patologiczne pod postaci¹ iglic i fal wolnych. Szybko postêpuj¹ce zaburzenia œwiadomoœci nasunê³y podejrzenie CJD. Wykonano badanie pmr, w którym wykazano obecnoœæ bia³ka neuronalnego 14-3-3. W badaniu MRI zaobserwowano zaniki korowo--podkorowe. W trakcie pobytu stan chorego ulega³ szybkiemu pogorszeniu, pojawi³a siê œpi¹czka, napiêcie miêœniowe narasta³o. Po dwóch tygodniach hospitalizacji nast¹pi³ zgon pacjenta. Badanie sekcyjne potwierdzi³o rozpoznanie sporadycznej postaci CJD. Jest to jeden z nielicznych przypadków rozpoznanych przy¿yciowo. S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: cchhoorroobbaa CCrreeuuttzzffeellddttaa--JJaaccoobbaa,, uuddaarroowwyy pprrzzeebbiieegg,, rroozzppoozznnaanniiee pprrzzyy¿¿yycciioowwee,, oobbrraazz rreezzoonnaannssuu mmaaggnneettyycczznneeggoo,, bbiiaa³³kkoo 1144--33--33
S
Su
um
mm
maarryy
A rapidly progressing dementia, followed by focal neurological signs and evidence of periodic sharp waves complexes in the EEG may lead to the clinical suspicion of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Nevertheless the cases of CJD are diagnosed seldom. Patient, a 66-year-old man was admitted to Department of Neurology with progressive disturbances of communication. There was no family history of similar diseases. In the neuro-logical examination aphasia, behavioural abnormalities and grow of muscles tension was found. There were also periodic abnormalities in EEG. The rapidly progressive worsening of consciousness persuaded us to recognizing CJD. We diagnosed him as having CJD as we detected the 14-3-3 neuronal protein in cerebro-spinal fluid. Cranial MRI showed mild cerebral atrophy with periventricular white matter hyperintensity in T2-weighted scans. During the observation the contact with patient rapidly worsened and he died after two weeks hospitalisation. The CJD was proven by the typical EEG, neuronal protein in CSF and by autopsy too. This is the one of few cases diagnosed alive.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: CCrreeuuttzzffeellddtt--JJaakkoobb ddiisseeaassee,, rraappiidd ccoouurrssee,, ddiiaaggnnoosseedd aalliivvee,, MMRRII,, pprrootteeiinn 1144--33--33
R Reecceeiivveedd:: 09.02.2006 A Acccceepptteedd:: 03.03.2006 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2006 © Aktualn Neurol 2006, 6 (1), p. 54-57
55
CHOROBY WYWO£ANE PRZEZ PRIONYAKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 54-57
T
ransmisyjne encefalopatie g¹bczaste lub choro-by prionowe s¹ schorzeniami o nieodwo³alnie œmiertelnym przebiegu. Czynnikiem etiologicz-nym jest bia³ko prionowe PRPsc, które powstaje wwyni-ku konformacji bia³ka prionowego PRPcstanowi¹cego
sk³adnik b³ony komórki neuroronalnej lub te¿ innych ko-mórek, np. miêœniowych czy wêz³ów ch³onnych(1). Gen
PRNP, koduj¹cy bia³ko prionowe, umiejscowiony jest u lu-dzi na 20 choromosomie. Bia³ko to sk³ada siê z 253 ami-nokwasów tworz¹cych 3 alfa heliksy i dwie krótkie nici (rys. 1). Teoria, ¿e czynnik zakaŸny sk³ada siê wy³¹cznie z bia³ka i pozbawiony jest kwasów nukleinowych, zosta-³a po raz pierwszy wysuniêta przez Griffith w 1967 roku(2).
Do tej pory nie wiadomo jednak, w jaki sposób czynnik zakaŸny rozprzestrzenia siê w organizmie oraz jak do-chodzi do powstania tej konformacji. Materia³ zawieraj¹-cy bia³ko PRPscmo¿na przepasa¿owaæ nie tylko na
osob-nika w obrêbie tego samego gatunku.
Najczêœciej wystêpuj¹c¹ u ludzi encefalopati¹ g¹bczast¹ jest choroba Creutzfeldta-Jakoba. Dzieli siê ona na po-staæ sporadyczn¹ (sCJD), popo-staæ rodzinn¹, jatrogenn¹ i wariant CJD, po raz pierwszy zaobserwowany w Wiel-kiej Brytanii w 1996 roku.
Postaæ sporadyczna wystêpuje na ca³ym œwiecie z czê-stoœci¹ od 0,6 do 1,2 na milion mieszkañców populacji(2).
Obejmuje ona do 90% przypadków CJD. Etiologia jest niejasna, ¿adne egzogenne lub endogenne czynniki po-woduj¹ce rozwój schorzenia nie zosta³y dotychczas zi-dentyfikowane. Przypadki jatrogenne s¹ zwi¹zane z za-biegami neurochirurgicznymi, transplantacj¹ tkanek lub stosowaniem hormonu wzrostu otrzymanego od osob-ników zmar³ych z nierozpoznan¹ chorob¹ Creutzfeld-ta-Jakoba. Wariant CJD po raz pierwszy pojawi³ siê w 1996 roku na Wyspach Brytyjskich(3). Przeprowadzone
do tej pory badania wskazuj¹, ¿e przyczyn¹ wyst¹pienia tej postaci CJD by³o spo¿ycie miêsa krów choruj¹cych na encefalopatiê g¹bczast¹ byd³a (BSE). Pacjenci z t¹ postaci¹ s¹ m³odsi – œredni wiek zgonu wynosi³ 29 lat, a przebieg choroby jest d³u¿szy. Znane s¹ równie¿ po-stacie rodzinne dziedzicz¹ce siê w sposób autosomal-ny dominuj¹cy, do których nale¿y zespó³ Gerstmanna--Strausslera-Scheinkera (GSS) i œmiertelna rodzinna
bezsennoœæ (FFI). Wystêpowanie tych chorób jest zwi¹-zane z mutacj¹ genu PRNP(4). Encefalopatie g¹bczaste
wystêpuj¹ tak¿e u zwierz¹t. S¹ to scrapie u owiec, BSE u byd³a, transmisyjna encefalopatia u norek i kotów oraz wyniszczaj¹ca przewlek³a choroba ³osi i jeleni.
Postaæ sporadyczna CJD charakteryzuje siê szybko po-stêpuj¹cym otêpieniem, zwykle prowadz¹cym do zgonu w ci¹gu dwunastu miesiêcy, licz¹c od pocz¹tku zacho-rowania. Pierwsze objawy s¹ zwi¹zane z zaburzeniami poznawczymi, snu i zachowania. W miarê postêpu cho-roby do³¹czaj¹ siê inne objawy kliniczne, jak np. zaburze-nia pozapiramidowe i piramidowe, ataksja, zaburzezaburze-nia widzenia, zwykle pod koniec pojawiaj¹ siê tak¿e mioklo-nie(4). W stanie terminalnym pacjent zapada w mutyzm
akinetyczny. Œredni wiek zachorowania wynosi od 55 do 65 lat. Postaæ sporadyczna dzieli siê na mniejsze pod-grupy, w zale¿noœci od czynników genetycznych, bioche-micznych, neuropatologicznych i klinicznych. Typowy, szybko przebiegaj¹cy typ sCJD charakteryzuje siê homo-zygotycznym kodonem 129 dla metioniny i odpowied-nim typem bia³ka PrPscw Western blott.
Rozpoznanie opiera siê na obrazie klinicznym i bada-niach dodatkowych. Przez wiele lat jedynym badaniem by³o EEG, w którym stwierdzano w oko³o 70% przy-padków sCJD charakterystyczne zespo³y iglicy i fali wol-nej wystêpuj¹ce z czêstoœci¹ 0,5 do 2 cykli na sekundê (rys. 2), zwykle w okresie preterminalnym. Poniewa¿ czu-³oœæ tej metody jest ograniczona, wprowadzano kolejne badania œwiadcz¹ce o uszkodzeniu komórki nerwowej, jak np. testy na obecnoœæ bia³ek neuronalnych w p³y-nie mózgowo-rdzeniowym (pmr). Z wielu markerów stwierdzanych w pmr u ludzi najbardziej przydatne i obie-cuj¹ce jest jak do tej pory badanie na obecnoœæ bia³ka 14-3-3(5). Nale¿y pamiêtaæ, ¿e podwy¿szony poziom
te-go bia³ka stwierdza siê równie¿ w zapaleniu mózgu, udarze mózgu lub nowotworach. Chocia¿ nie jest to badanie swoiste, to jednak jego du¿a czu³oœæ, siêgaj¹-ca wg niektórych autorów 98%, sprawia, ¿e test ten po wykluczeniu innych wymieniowych wy¿ej schorzeñ oka-zuje siê wysoce wiarygodny.
Ostatnie osi¹gniêcia w technikach obrazowych mózgu, a zw³aszcza MRI, pozwalaj¹ na ustalenie nawet specy-ficznych wzorów obrazów encefalopatii g¹bczastych. Dla postaci sCJD w sekwencjach FLAIR i T2-zale¿nych
opi-Rys. 1. Bia³ko prionowe
Rys. 2. Zapis EEG w zaawansowanej chorobie Creutzfeld-ta-Jakoba
56
CHOROBY WYWO£ANE PRZEZ PRIONY
AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 54-57 sywane s¹ charakterystyczne zmiany w j¹drach
podsta-wy i korze mózgowej obserwowano u ok. 67% chorych(6).
Dla postaci vCJD typowe s¹ zmiany w poduszkach wzgó-rza wystêpuj¹ce u ok. 78% chorych(7).
Pomocne w rozpoznawaniu CJD s¹ badania histoche-miczne i molekularne z materia³u bioptycznego. Bia³ko prionowe PRPscmo¿na uzyskaæ nie tylko z mózgu, ale
tak¿e z biopsji wêz³ów ch³onnych lub b³ony œluzowej no-sa lub miêœni.
Rozwiniêta jest równie¿ diagnostyka molekularna opie-raj¹ca siê na badaniach genetycznych, które pozwalaj¹ na odró¿nienie postaci sporadycznej od rodzinnej. Ba-dania biochemiczne pomagaj¹ okreœliæ opornoœæ bia³ka PRPscna dzia³anie proteinaz, co pozwala na
zró¿nicowa-nie go z bia³kiem PRPc(8). Za pomoc¹ technik
histopa-tologicznych i histochemicznych mo¿na wykazaæ rozk³ad bia³ka PRPscw okreœlonych czêœciach mózgu(9,10).
Ustalenie rozpoznania sCJD trwa zwykle tygodniami, jeœli nie miesi¹cami, zapewne z uwagi na ma³o charakte-rystyczny pocz¹tek choroby. Chcielibyœmy zatem przed-stawiæ przypadek o bardzo szybkim przebiegu, co do-tychczas nie by³o w piœmiennictwie opisywane.
O
OPPIISS PPRRZZYYPPAADDKKUU
Chory, 66-letni mê¿czyzna, J.K., zosta³ przyjêty do Od-dzia³u Neurologii WSS im. M. Kopernika w £odzi w dniu 04.11.2004 roku (nr historii choroby 36948) z podejrze-niem udaru mózgu. Pierwsze objawy rodzina mê¿czyzny zauwa¿y³a dwa tygodnie wczeœniej. U pacjenta obserwo-wano zaburzenia komunikacji werbalnej, g³ównie o typie afazji, zaburzenia snu i zachowania. Poza tym w wy-wiadzie przebyty dwukrotnie zawa³ miêœnia sercowego (w 1993 i w 2003 roku). W roku 2003 chory przeby³ rów-nie¿ krwotok z przewodu pokarmowego. Podstawowym objawem klinicznym stwierdzanym przez lekarza przyj-muj¹cego by³a afazja sensomotoryczna. Pacjent nie ro-zumia³ poleceñ, nie umia³ siê wys³owiæ. Dodatkowo w
ba-daniu przedmiotowym stwierdzono nieznaczn¹ asymetriê w odruchach g³êbokich z koñczyn górnych i odruchach kolanowych, z ekstensj¹ palucha po stronie prawej i nie-wielkim wzmo¿eniem napiêcia miêœniowego typu pira-midowego. W badaniu TK g³owy wykonanym z IP uwi-doczniono drobne ognisko niedokrwienne w lewym p³acie ciemieniowym, niewyjaœniaj¹ce jednak przyczyny stwier-dzanego stanu neurologicznego.
W trakcie hospitalizacji stan chorego ulega³ szybkiemu i systematycznemu pogorszeniu. Kontakt z pacjentem coraz bardziej utrudniony. Pojawi³a siê uogólniona sztywnoœæ miêœniowa typu spastycznego, wyst¹pi³y objawy zapalenia p³uc i gor¹czka. Wykonane w dniu 12.11.2004 r. badanie MRI g³owy uwidoczni³o zaniki korowo-podkorowe i zmiany okreœlane terminem leu-koarajozy oko³okomorowej, które nie by³y opisywane w nieco wczeœniejszym badaniu TK (rys. 3). W bada-niu EEG z dnia 12.11.2004 r. stwierdzono powtarza-j¹ce siê periodyczne zmiany pod postaci¹ fal ostrych i wolnych 2-2,5 cykli na sekundê, z wyraŸn¹ przewa-g¹ w prawej skroni. To sk³oni³o nas do wykonania te-stów immunoenzymatycznych.
W dniu 16.11.2004 roku wykonano punkcjê lêdŸwio-w¹ i otrzymano pmr ca³kowicie przezierny wyp³ywaj¹-cy pod prawid³owym ciœnieniem. Badanie ogólne p³ynu mózgowo-rdzeniowego wypad³o prawid³owo, z wy-j¹tkiem testów immunoenzymatycznych na obecnoœæ bia³ka neuronalnego 14 – 3 – 3 i nieco podwy¿szonego poziomu bia³ka – do 678 mg/l. Z innych badañ laborato-ryjnych zwraca³ uwagê bardzo wysoki poziom sodu – do 168 mEq/l, który oceniliœmy jako zaburzenie oœrodkowej kontroli nad regulacj¹ gospodarki elektrolitowej. Pozytywny test na obecnoœæ bia³ka 14-3-3 w pmr, prze-bieg kliniczny, a tak¿e wyniki pozosta³ych badañ, w tym MRI i EEG, pozwoli³y na rozpoznanie przy¿yciowe CJD. Stan chorego ulega³ stale szybkiemu pogarszaniu. W dniu 17.11.2004 r. u pacjenta wyst¹pi³ obrzêk p³uc, mê¿czy-zna zapad³ w g³êbok¹ œpi¹czkê. W dniu 18.11.2004 r.
57
CHOROBY WYWO£ANE PRZEZ PRIONYAKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 54-57
nast¹pi³ zgon. Przebieg choroby by³ bardzo gwa³towny. Jak wynika z literatury, oko³o 20% przypadków sCJD ma w³aœnie pocz¹tek udarowy(11). Wyniki autopsji mózgu
i badanie genetyczne wykonane w Krajowym Oœrodku Referencyjnym Chorób Wywo³anych przez Priony w £o-dzi potwier£o-dzi³y encefalopatiê g¹bczast¹ typu sCJD.
O
OMMÓÓWWIIEENNIIEE
W przypadkach choroby CJ (choroba Creutzfeldta-Ja-koba) o pocz¹tku udarowym œmieræ nastêpuje zwykle po 6-9 miesi¹cach trwania choroby. W naszym przypadku powodem hospitalizacji by³y zaburzenia afatyczne, choæ nieco wczeœniej rodzina odnotowa³a zaburzenia zawania, które trwa³y oko³o dwóch tygodni. Przebieg cho-roby by³ ultraszybki, wrêcz piorunuj¹cy – oko³o czte-rech tygodni. Brak korespondencji pomiêdzy objawami afatycznymi a wynikiem badania TK g³owy nasuwa³ przypuszczenie o podejrzeniu choroby CJ, st¹d decyzja o nak³uciu lêdŸwiowym. Obecnoœæ w pmr bia³ka 14-3-3 œwiadczy o wysokim prawdopodobieñstwie sCJD, ale trzeba pamiêtaæ, ¿e nie jest to swoisty marker tej choroby. Po 2-tygodniowej hospitalizacji nast¹pi³ zgon, a przepro-wadzone badanie sekcyjne potwierdzi³o, ¿e jest to przy-padek definitywny sCJD.
Literatura pomija przyczyny udarowego pocz¹tku spo-radycznej formy CJD oraz piorunuj¹cy przebieg, jak to mia³o miejsce w omawianym przypadku. Nie umiemy za-j¹æ stanowiska co do formy klinicznej, jednak przed kilku laty równie¿ przy¿yciowo, choæ na innej drodze, rozpo-znaliœmy sCJD. Nie by³o wówczas mo¿liwoœci oznacze-nia bia³ka 14-3-3 w pmr.
W analizowanym przypadku zwraca uwagê wysoka, bo siêgaj¹ca 168 mEq/l, hipernatremia. W dostêpnej nam literaturze nie spotkaliœmy opisu przypadków sCJD z hi-pernatremi¹. Mo¿na przyj¹æ, i¿ proces destrukcyjny wy-biórczo obejmowa³ pewne fragmenty podwzgórza, acz-kolwiek nie wiemy, dlaczego doprowadzi³ jedynie do wzrostu jednego elektrolitu.
Nale¿y zatem zastanowiæ siê nad pewnymi podobieñ-stwami klinicznymi pomiêdzy sCJD a centraln¹ mielino-liz¹ mostu (CPM)(12). Poza miokloniami, które nie
wystê-puj¹ w przebiegu CPM, pozosta³e elementy kliniczne s¹ takie same (dyzartria, mutyzm, zaburzenia zachowania, zaburzenia czynnoœci miêœni ga³koruchowych, objawy opuszkowe, czêsto tetrapareza, drgawki, œpi¹czka, nie-kiedy zespó³ locked-in). W zasadzie przyczyny obrazu klinicznego CPM s¹ niejasne, choæ miejsce uszkodzenia jest widoczne w badaniu neuroobrazowym. T³umaczono je hiponatremi¹ lub uszkodzeniem CUN, do jakiego do-chodzi w przebiegu wyrównywania niedoborów sodu. O ile nam wiadomo, w CPM nie by³o oznaczane bia³ko 14-3-3 w pmr, ale mo¿na by spekulowaæ, czy wynik tego badania by³by pozytywny.
Poprzedni przypadek sCJD rozpoznany przez nas na podstawie materia³u uzyskanego z biopsji mózgu, a
na-stêpnie potwierdzony równie¿ sekcyjnie, przedstawiliœmy w 1995 roku(13). Chocia¿ przez te lata mogliœmy
obser-wowaæ olbrzymi postêp zarówno wiedzy, jak i mo¿liwo-œci diagnostycznych, to do tej pory, pomimo prowadze-nia intensywnych badañ nad lekami prionostatycznymi, nie ma skutecznej metody leczenia. Nale¿y wierzyæ, ¿e dalszy postêp medycyny obejmie i tê chorobê. Obecnie rozpatrywane s¹ dwa g³ówne kierunki postêpo-wania w przypadku zaka¿enia prionami. Pierwszy polega na zapobieganiu rozprzestrzeniania siê replikacji prionów wzd³u¿ nerwów obwodowych i w uk³adzie ch³onnym, co w warunkach laboratoryjnych uda³o siê ju¿ uzyskaæ. Dru-ga strategia nastawiona jest na leczenie zmian w mózgu za pomoc¹ transplanatacji komórek macierzystych pnia i znajduje siê wci¹¿ w fazie eksperymentu.
Miejmy nadziejê, ¿e w nied³ugim czasie doczekamy siê momentu, ¿e po rozpoznaniu choroby Creutzfeldta-Ja-koba bêdziemy mogli skutecznie j¹ leczyæ.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Glatzel M., Stoeck K., Seeger H. i wsp.: Human prion dis-eases: molecular and clinical aspects. Arch. Neurol. 2005; 62: 545-552.
2
2.. Griffith J.S.: Self-replication and scrapie. Nature 1967; 215: 1043-1044.
3
3.. Will R.G., Ironside J.W., Zieldler M. i wsp.: A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996; 347: 921-925.
4
4.. Gambetti P., Kong Q., Zou W. i wsp.: Sporadic and famil-ial CJD. Classification and characterisation Br. Med. Bull. 2003; 66: 213-239.
5
5.. Van Everbroeck B., Boons J., Cras P.: Cerebrospinal fluid biomarkers in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin. Neurol. Neu-rosurg. 2005; 107: 355-360.
6
6.. Tribl G.G., Strasser G., Zeitlhofer J. i wsp.: Sequential MRI in a case of Creutzfeldt-Jakob disease. Neuroradiology 2002: 44: 223-226.
7
7.. Zeidler M., Sellar R.J., Collie D.A. i wsp.: The pulvinar sign on magnetic resonanse imaging in variant Creutzfeldt-Ja-kob disease. Lancet 2000; 355: 1412-1418.
8
8.. Alperivitch A., Zerr I., Pocchiari M. i wsp.: Codon 129 prion protein genotype and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1999; 353: 1673-1674.
9
9.. Armstrong R.A., Cairns N.J.: Spatial patterns of the patho-logical changes in the cerebellar cortex in sporadic Creutz-feldt-Jakob disease (sCJD). Folia Neuropathol. 2003; 41: 183-189.
1
100.. Liberski P.P., Streichenberger N., Giraud P. i wsp.: Ultra-structural pathology of prion diseases revisited: brain biopsy studies. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005; 31: 88-96. 1
111.. Bratosiewicz-W¹sik I., Grams A.R., Liberski P.P.: Pasa¿o-walne encefalopatie g¹bczaste albo choroby wywo³ane przez priony. Otêpienie. Wydawnictwo Uniwersytetu Ja-gielloñskiego, Kraków 2004: 216-245.
1
122.. Bernardini G.L., Mancall E.L.: Œrodkowa mielinoliza mostu. W: Rowland L.P. (red.): Neurologia Merritta. Urban&Partner, Wroc³aw 2004: 797-799.
1
133.. Liberski P.P., Sk³odowski P., Klimek A.: Creutzfeldt-Jakob disease: Ultrastrucural study of brain biopsy: unusual inter-action between astrocytes and oligo- and microglia. Folia Neuropath. 1995; 33: 85.
