Cytological examinations of the uterine cervix in postmenopausal women. Is the diagnostic problem real or sham?

(1)

P

PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 44//22000044 31

B

Ba ad da an niia a ccyytto ollo og giicczzn nee sszzyyjjk kii m ma acciiccyy u u k ko ob biieett p

po o m meen no op pa au uzziiee

Problem diagnostyczny — rzeczywisty czy pozorny?

C

Cyyttoollooggiiccaall eexxaam miinnaattiioonnss ooff tthhee uutteerriinnee cceerrvviixx iinn ppoossttm meennooppaauussaall w woom meenn..

IIss tthhee ddiiaaggnnoossttiicc pprroobblleem m rreeaall oorr sshhaam m??

A

Annddrrzzeejj MMaallaarreewwiicczz,, JJaaddwwiiggaa SSzzyymmkkiieewwiicczz

W literaturze naukowej dotycz¹cej cytodiagnostyki zmian szyjki macicy sygnalizowany jest wysoki procent rozpoznañ cytologicznych fa³szywie pozytywnych u kobiet po menopauzie. Te fa³szywe rozpoznania dotycz¹ przede wszystkim czêstszego ni¿ u kobiet w okresie dojrza³oœci p³ciowej, rozpoznawania w rozmazach komórek atypowych (ang.

ASC). Takim rozpoznaniom sprzyjaj¹ zarówno wywo³ane deficytem hormonalnym zmiany w nab³onku atroficznym szyjki macicy, jak i pojawiaj¹ce siê czêsto po menopauzie za- burzenia biocenozy pochwy. Nieprzezroczysta treœæ pochwowa, wzajemne przyleganie komórek, zmiany zapalne i degeneracyjne w komórkach, cytoliza, obecnoœæ nagich j¹der komórkowych, kohezja komórek, ró¿na wielkoœæ komórek i j¹der oraz nadbarwliwoœæ j¹- der komórkowych – s¹ to przyczyny stwarzaj¹ce trudnoœci interpretacyjne rozmazów cytologicznych. Dla unikniêcia w tych przypadkach dylematów terapeutycznych chorób szyjki macicy u kobiet po menopauzie, lekarz klinicysta nie powinien kierowaæ siê wy-

³¹cznie rozpoznaniami cytologicznymi, lecz obowi¹zany jest w³¹czyæ w tok postêpowa- nia diagnostycznego ogl¹danie szyjki macicy w kolposkopie. Dopiero bowiem taka sko- jarzona cytologiczno-kolposkopowa diagnostyka pozwala na w³aœciwe zakwalifikowanie zmian szyjki macicy do leczenia i przede wszystkim na odró¿nienie stanów parafizjolo- gicznych szyjki od zmian patologicznych.

S³owa kluczowe: menopauza, cytologia szyjki macicy

(Przegl¹d Menopauzalny 2004; 4: 31–34)

Z

Zaakk³³aadd PPeerriinnaattoollooggiiii IInnssttyyttuuttuu KKsszzttaa³³cceenniiaa MMeeddyycczznneeggoo AAkkaaddeemmiiii ŒŒwwiiêêttookkrrzzyysskkiieejj ww KKiieellccaacchh;;

k

kiieerroowwnniikk:: pprrooff.. zzww.. ddrr hhaabb.. AAnnddrrzzeejj MMaallaarreewwiicczz W dostêpnym piœmiennictwie dotycz¹cym cytodiagnostyki zmian szyjki macicy sygnalizowany jest wysoki procent rozpoznañ cytologicznych fa³szywie pozytywnych ukobiet po menopauzie [1, 2]. Te fa³szywie

pozytywne rozpoznania dotycz¹ przede wszystkim czêstszego ni¿ ukobiet w okresie dojrza³oœci p³ciowej rozpoznawania w rozmazach komórek atypowych (ang. ASC – Atypical Squamous Cells).

(2)

P

Komórki atypowe, zgodnie z zaleceniami ekspertów Narodowego Instytutu Rakowego w Bethesda, rozpoznaje siê w przypadkach, gdy cechy morfologiczne spo- strzeganych w rozmazach komórek nie pozwalaj¹ na precyzyjne ich zidentyfikowanie [3]. Rozpoznanie ko- mórek atypowych stawia siê wiêc wtedy, gdy komórki wykazuj¹ pewne nieprawid³owoœci morfologiczne, dotycz¹ce przede wszystkim j¹dra, i nie s¹ ju¿ komórkami prawid³owymi, ale tak¿e nie s¹ jeszcze komórkami dys- plastycznymi [4, 5]. Zgodnie zatem z propozycj¹ Syste- mu Bethesda terminu atypia nie u¿ywa siê przy opisy- waniu zmian komórkowych przednowotworowych i nowotworowych. Zwraca siê jednak uwagê, ¿e komórki atypowe mog¹ byæ elementami potencjalnie z³oœliwymi.

Zdaniem Keating i Wang [6] rozpoznanie komórek atypowych w rozmazach kobiet po menopauzie zwiêk- sza bardziej ni¿ ukobiet w okresie dojrza³oœci p³ciowej prawdopodobieñstwo istnienia w szyjce macicy SIL (ang. Squamous Intraepithelial Lesion). Innego zdania s¹ Flynn i Rimm [7]. Twierdz¹ oni, ¿e ukobiet po menopauzie w przypadku rozpoznania w rozmazach ko- mórek atypowych, prawdopodobieñstwo istnienia w szyjce macicy SIL jest kilkakrotnie (2–3-krotnie) mniejsze ni¿ ukobiet m³odych.

Eksperci ustalaj¹cy za³o¿enia Systemu Bethesda 2001 [8] zaproponowali, aby wœród komórek atypowych rozró¿niaæ 2 kategorie. Kategoria pierwsza – ASC–US (Atypical Squamous Cells of Undeterminated Significance) – komórki atypowe nab³onka wielowarstwowego p³askiego o nieprawid³owych kszta³tach i nieokreœlonym znaczeniu. Kategoria druga – ASC–H (Atypical Squamous Cells – Cannot Exclude H SIL) – komórki atypowe nab³onka wielowarstwowego p³a- skiego, w których nie mo¿na wykluczyæ zmian œródna- b³onkowych du¿ego stopnia. Ryzyko œródnab³onkowej neoplazji szyjki macicy jest wiêksze w przypadku stwierdzenia zmian typu ASC–H ni¿ ASC–US. Zna- czenie kliniczne obu rozpoznañ jest zatem zrozumia³e.

W stanach prawid³owych tarcza czêœci pochwowej szyjki macicy pokryta jest nab³onkiem wielowarstwo- wym p³askim nierogowaciej¹cym. Nab³onek ten zbudo- wany jest z 4 zasadniczych warstw komórkowych: pod- stawnej, przypodstawnej, poœredniej i powierzchniowej.

Obecnoœæ poszczególnych warstw w nab³onku i ich roz- budowanie zale¿y w du¿ej mierze od sytuacji hormonal- nej w ustroju kobiety. W okresie dojrza³oœci p³ciowej wp³yw estrogenów i gestagenów sprawia, ¿e wszystkie warstwy nab³onka s¹ dobrze rozwiniête. Po menopauzie, na skutek niedostatecznego wydzielania estrogenów, na- b³onek p³aski szyjki macicy cieñczeje do tego stopnia, ¿e w skrajnych przypadkach sk³ada siê tylko z kilku warstw komórkowych (nab³onek atroficzny) [5, 9].

Kana³ szyjki macicy wys³any jest nab³onkiem jedno- warstwowym walcowatym. Nab³onek ten, dr¹¿¹c w g³¹b podœcieliska szyjki, rozga³êzia siê i tworzy krypty oraz zag³êbienia [10]. Oba nab³onki, walcowaty i wielowar-

stwowy p³aski, w okolicy ujœcia zewnêtrznego kana³u szyjki macicy stykaj¹ siê ze sob¹ i tworz¹ tzw. nab³on- kow¹ strefê przejœciow¹. W tej strefie wyró¿niæ mo¿na dojrza³y nab³onek wielowarstwowy p³aski, dojrza³y na- b³onek walcowaty i nab³onek metaplastyczny w rozma- itych stadiach zró¿nicowania. Rozleg³oœæ i umiejscowie- nie strefy przejœciowej w stosunku do ujœcia zewnêtrzne- go kana³u szyjki macicy zmienia siê zale¿nie od wieku.

Zetkniêcie siê obu nab³onków u kobiet w okresie dojrza-

³oœci p³ciowej ma miejsce na powierzchni tarczy czêœci pochwowej albo dok³adnie w okolicy ujœcia zewnêtrzne- go. Natomiast ukobiet po menopauzie jest ono z regu³y wewn¹trz kana³u szyjki i to tak g³êboko, ¿e strefa przej- œciowa staje siê niewidoczna. W rozmazach cytologicznych pobranych z szyjki w tym okresie ¿ycia kobiety obecne s¹ wy³¹cznie komórki nab³onka wielowarstwowego p³askiego. W przypadku wydatnie zmniejszonego wydzielania estrogenów w ustroju, rozmazy zawieraj¹ jedynie komórki warstwy poœredniej i przypodstawnej oraz mniej lub bardziej liczne granulocyty wieloj¹drza- ste obojêtnoch³onne. Brak jest komórek warstwy powierzchniowej. Rozmazy takie okreœla siê mianem roz- mazów atroficznych.

Przy prawid³owej biocenozie pochwy komórki le¿¹ luŸno rozrzucone w rozmazie i nie tworz¹ zlepów. Za- burzona biocenoza pochwy sprawia, ¿e komórki przypodstawne przylegaj¹ do siebie, tworz¹c ró¿nej wiel- koœci zespo³y, otoczone ma³o przezroczyst¹ treœci¹ po- chwow¹. W komórkach widoczne s¹ zmiany zapalne i degeneracyjne [11, 12]. Cytoliza powoduje, ¿e pojawiaj¹ siê w rozmazach liczne nagie j¹dra komórkowe.

Czêœæ rozpadaj¹cych siê komórek ³¹czy siê ze sob¹ (zjawisko kohezji) i powstaj¹ tzw. komórki olbrzymie rzekome. Kohezji ulegaj¹ równie¿ leukocyty [5].

Komórki przypodstawne przyjmuj¹ ró¿ne kszta³ty.

J¹dra komórkowe s¹ albo du¿e pêcherzykowate, albo ma³e pyknotyczne. Wystêpuj¹ca anisocytosis, anisoka- riosis i heterochromasio powoduje trudnoœci interpretacyjne i budzi podejrzenie istnienia dysplazji szyjki macicy, a nawet jej nowotworzenia. Nierzadko te trudne do okreœlenia komórki rozpoznawane s¹ jako komórki atypowe. Kamiñski i wsp. [13] oraz Abati i wsp. [1] poleca- j¹ w tych przypadkach wykonanie testu Meigsa (aplika- cja dopochwowa estrogenów przez 5–10 dni i ponowna ocena cytologiczna). Stwierdzenie w rozmazie, po wyko- nanym teœcie, komórek z 2-krotnie powiêkszonymi (w porównaniu z komórkami intermedialnymi) hiperchro- matycznymi, nieregularnymi i ró¿nokszta³tnymi j¹drami, daje podstawê do rozpoznania ASC–US i wymaga nie- zw³ocznego wyjaœnienia obserwowanych obrazów.

Interpretacjê omawianych obrazów cytologicznych i odró¿nienie w rozmazach atroficznych komórek prawid³owych od atypowych czy dysplastycznych u³atwia fakt, ¿e komórki podejrzane, czêœciej ni¿ prawid³owe, le¿¹ w rozmazie rozproszone lub w niewielkich skupie- niach; natomiast komórki prawid³owe pokrywaj¹ rów-

(3)

P

PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 44//22000044 33 no ca³e pole widzenia mikroskopu [1, 13]. Komórki

podejrzane charakteryzuj¹ siê zazwyczaj du¿ym j¹- drem komórkowym. Zdaniem Medley i Surtees [14]

decyduj¹cymi jednak kryteriami, pozwalaj¹cymi za- kwalifikowaæ komórki do kategorii komórek podejrza- nych s¹ nadbarwliwoœæ j¹der komórkowych, nierów- nomierne rozmieszczenie chromatyny w j¹drze i niere- gularne obrysy b³ony j¹drowej. Natomiast wielkoœæ j¹- dra jest kryterium drugorzêdnym.

Tocz¹cym siê w szyjce macicy procesom zapalnym i reparacyjnym towarzyszy wystêpowanie w rozmazach komórek, które wykazuj¹ zmiany odczynowe, okreœlane w Systemie Bethesda [15, 16] jako RCC (ang. Reactive Cellular Change). Zwyrodnieniu wod- niczkowemu cytoplazmy tych komórek towarzyszy nieznaczne powiêkszenie j¹der komórkowych. J¹dra s¹ normochromatyczne i maj¹ regularne obrysy b³ony j¹- drowej. Z natury niez³oœliwe i odzwierciedlaj¹ce zapa- lenie lub odnowê nab³onka komórki s¹ doœæ czêsto rozpoznawane, zw³aszcza przez niedoœwiadczonych cyto- logów, jako komórki atypowe (ASC).

W procesach reparacyjnych szyjki macicy pojawia- j¹ siê w rozmazach komórki metaplastyczne. W rozmazach kobiet po menopauzie s¹ one te¿ nierzadko rozpoznawane jako komórki atypowe. Rozpoznaniom takim sprzyjaj¹ nieco wiêksze ni¿ zazwyczaj j¹dra komórko- we (przesuniêcie stosunku wielkoœci j¹dra do cytoplazmy na korzyœæ j¹dra) i pofa³dowana b³ona j¹drowa.

Obok komórek atypowych nab³onka wielowarstwowego p³askiego (ASC) du¿o k³opotów rozpoznawczych ukobiet po menopauzie sprawiaj¹ pojawiaj¹ce siê w rozmazach atroficznych komórki walcowate. Ze wzglêdu na wystêpuj¹ce w tych komórkach zmiany degeneracyjne (wakuolizacja cytoplazmy, cytoliza, hiper- chromazja powiêkszonych j¹der komórkowych) cyto- log ma problemy ze zdecydowaniem, czy ogl¹dane ko- mórki walcowate s¹ komórkami prawid³owymi, czy po- dejrzanymi i rozpoznaje komórki gruczo³owe atypowe (ang. AGC – Atypical Glandular Cells) [17]. Zdaniem Congiarella i Chhieng [18] takie rozpoznania ukobiet po menopauzie nale¿y traktowaæ bardzo powa¿nie, obecnoœæ bowiem tych komórek w rozmazach atroficznych, czêœciej ni¿ komórek atypowych nab³onka p³a- skiego, jest odzwierciedleniem tocz¹cych siê w szyjce macicy powa¿nych procesów patologicznych.

Brak sprecyzowanych dla prekursorów gruczo³owe- go raka szyjki macicy jednolitych kryteriów cytologicznych sprawia, ¿e ocena nieprawid³owych cech morfolo- gicznych komórek walcowatych jest w du¿ym stopniu subiektywna. Prawid³owe komórki walcowate szyjki macicy s¹ nieco wiêksze od komórek przypodstawnych nab³onka wielowarstwowego p³askiego. Owalne lub okr¹g³e j¹dra maj¹ wyraŸn¹ b³onê j¹drow¹ i delikatn¹, równomiernie rozmieszczon¹ chromatynê. W rozmazach wystêpuj¹ w grupach przypominaj¹cych plaster miodu. Obrysy komórek s¹ wyraŸne. Cytoplazma jest cyanoch³onna. Rzadko w warunkach prawid³owych spotyka siê komórki walcowate eozynoch³onne.

Zdarza siê, ¿e w rozmazach atroficznych pojawiaj¹ siê tzw. komórki walcowate hiperplastyczne [5]. S¹ one du¿e, ale zwraca uwagê zachowany prawid³owy stosu- nek j¹dra do cytoplazmy. Te niez³oœliwe komórki, zw³aszcza kiedy posiadaj¹ nadbarwliwe j¹dra, przypominaj¹ wygl¹dem komórki gruczolakoraka i s¹ powo- dem b³êdnie dodatnich rozpoznañ cytologicznych.

O w³aœciwym rozpoznaniu decyduje wiêksza ró¿norod- noœæ wielkoœci i kszta³tu komórek raka oraz wyraŸne zmiany degeneracyjne w komórkach nowotworowych.

Jak wynika z przedstawionych wy¿ej danych diagnostyka cytologiczna zmian szyjki macicy ukobiet po menopauzie sprawia cytologom wiele trudnoœci inter- pretacyjnych. Nie mia³yby one wiêkszego znaczenia, gdyby nie powodowa³y powa¿nego dylematu, jaki ma- j¹ lekarze klinicyœci, zmuszeni do podejmowania osta- tecznej decyzji odnoœnie leczenia zmian szyjki macicy ukobiet po menopauzie [19]. Dylemat taki stwarza zw³aszcza niezdecydowanie cytologa i zbyt czêste nie- potrzebne rozpoznawanie komórek atypowych w rozmazach atroficznych (ASC i AGC). Jak ju¿ wspomnia- no, pod tym rozpoznaniem kryj¹ siê bowiem zarówno zmiany szyjki macicy nowotworowo niepodejrzane, jak i przednowotworowe, a nawet rak [6]. W tym miej- scu nale¿y zgodziæ siê ze zdaniem Madeja i Madeja [20], ¿e podejmowanie decyzji odnoœnie terapii zmian szyjki macicy nie powinno opieraæ siê wy³¹cznie na rozpoznaniu cytologicznym. Ginekolog ma mo¿liwoœæ ogl¹dania szyjki macicy równie¿ w kolposkopie. Do- piero takie skojarzone cytologiczno-kolposkopowe po- stêpowanie diagnostyczne pozwala na w³aœciwe zakwalifikowanie zmian szyjki macicy do leczenia i na odró¿nienie przede wszystkim stanów parafizjologicz- nych szyjki macicy od zmian patologicznych [21, 22].

Summary

Scientific literature concerning cytodiagnostics of changes of the uterine cervix informs about a high rate of cytological diagnoses with false positive results in post – menopausal women. In most cases, these false diagnoses are connected with more frequent recognition of ASC in cytosmears. Conductive to these diagnoses are changes in atrophic epithelium of the uterine cervix induced by hormone deficiency and disturbances in biocenosis of the va- gina which often appear after the menopause age. Opaque vaginal content, cell – cell adhe- rence, inflammatory and degenerative changes in cells, cytolysis, presence of ”naked” cel-

(4)

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Abati A, Jaffurs W, Wilder AM. Squamous atypia in the atrophic cervical vaginal smear: a new look at an old problem. Cancer 1998; 84: 218–24.

2. Weintraub NT, Violi E, Freedman ML. Cervical cancer screening in women aged 65 and over. J Am Geriatr Soc 1987; 35: 870–5.

3. Lundberg GD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. JAMA 1989;

262: 931–34.

4. The Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses: revised after the second Natio- nal Cancer Institute. Acta Cytol 1993; 37: 115–24.

5. Malarewicz A. Cytodiagnostyka patologii szyjki macicy. Blackhorse, Warszawa 2002.

6. Keating JT, Wang HH. Significance of a Diagnosis of Atypical Squamous Cells of Undetermined Signifi- cance for Papanicolaou Smears in Perimenopausal and Postmenopausal Women. Cancer 2001; 93:

100–5.

7. Flynn K, Rimm DL. Diagnosis of ”ASCUS” in women over age 50 is less likely to be associated with dys- plasia. Diagn Cytopathol 2001; 24: 132–6.

8. Malarewicz A. Uwagi dotycz¹ce zmodyfikowanej klasyfikacji obrazów cytologicznych System Bethesda 2001. Ginekologia po Dyplomie 2003; 5: 36–40.

9. Stachowiak G, Jêdrzejczyk S, Po³aæ I, et al. Atrofia narz¹dów moczowo-p³ciowych u kobiet po menopauzie. Przegl Menopauz 2003; 2: 48–51.

10. Odeblad E, Rudolfsson C. Cervical Mucus in Human Reproduction. In: The Biology of the Cervix. Red.

Blandau RJ, Moghissi K. The University of Chicago Press, Chicago 1973; 267–70.

11. Radew AE, Rose PG, Rodriguez M, et al. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance in Women over 55. Comparison with the General Population and Implications for Management. Acta Cytol 1994; 43: 357–62.

12. Saminathan T, Lahoti C, Kannan V, et al. Postmenopausal Squamous – cell Atypias: a Diagnostic Challenge. Diagn Cytopathol 1994; 11: 226–30.

13. Kaminski PF, Sorosky JI, Wheelack JB, et al. The Significance of Atypical Cervical Cytology in an Ol- der Population. Obstet Gynecol 1989; 73: 13–5.

14. Medey G, Surtees VM. Squamous Atypia in the Atrophic Cervical Vaginal Smear. Cancer 1998; 84:

200–1.

15. The Revised Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses Raport of the 1991 Be- thesda Workshop. Acta Cytol 1992; 36: 273–6.

16. Soofer SB, Sidawy MK. Reactive Cellular Change. Is there an Increased Risk for Squamous Intraepithe- lial Lesion? Cancer 1997; 81: 144–7.

17. Richart RM. Bethesda 2001: Jaki wp³yw bêdzie mia³ nowy sposób opisywania wyników wymazu cytologicz- nego na praktykê kliniczn¹? Ginekologia po Dyplomie 2002; 4: 42–59.

18. Cangiarella JF, Chhieng DC. Atypical Glandular Cells – an Update. Diagn Cytopathol 2003; 29:

271–279.

19. Anton RC, Ramzy I, Schwartz MR, et al. Should the Cytologic Diagnosis of ”Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance” Be Qualified? Cancer 2001; 93: 93–9.

20. Madej J, Madej JG. Kolposkopia. W: Ginekologia. Red. Z. S³omko. PZWL, Warszawa 1997;

115–65.

21. Malarewicz A, Rokita W. Kolposkopia praktyczna. Blackhorse, Warszawa 2004.

22. Malarewicz A. Cytologiczne badania przesiewowe raka szyjki macicy u kobiet i ich znaczenie w okresie po menopauzie. Przegl Menopauz 2003; 5: 27–30.

lular nuclei, cell cohesion, different sizes of cells and nuclei and hyperchromatosis of cellular nuclei – these are the causes making interpretation of cytosmears difficult. In order to avoid therapeutic dilemmas as regards diseases of the uterine cervix in post – menopausal women, clinicians should not be guided by cytological diagnoses only, instead the diagnostic procedure should include colposcopy diagnosis allows for correct qualification of changes of the uterine cervix for treatment and, first of all, distinguishing paraphisiological con- ditions from pathological ones.

Key words: menopause, cytology of the uterine cervix

A

Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii

UP 25 Box 715 ul. Pomorska 45/3 25-343 Kielce

e-mail: andrzejmalarewicz@interia. pl