76 Chen M, Ye Y, Yang H, et al. Ge no me -wi de pro fi ling of chro mo so mal al te ra tions in re nal cell car ci no ma using hi gh den si ty sin gle nuc le oti de po ly mor phism ar rays.
Int J Can cer 2009;125:2342-8.
77 Sta cey SN, Su lem P, Mas son G, et al. New com mon va riants af fec ting su scep ti bi li ty to ba sal cell car ci no ma.
Nat Ge net 2009;41:909-14.
78 Sa va ge SA, Cha nock SJ, Lis sow ska J, et al. Ge ne tic va ria tion in fi ve ge nes im por tant in te lo me re bio lo gy and risk for bre ast can cer. Br J Can cer 2007;97:832-6.
79 Fo li ni M, Gan del li ni P, Zaf fa ro ni N. Tar ge ting the te - lo so me: the ra peu tic im pli ca tions. Bio chim Bio phys Ac - ta 2009;1792:309-16.
80 Arm strong L, Sa retz ki G, Pe ters H, et al. Ove re x- pres sion of te lo me ra se con fers growth ad van ta ge, stress re si stan ce, and en han ced dif fe ren tia tion of ESCs to ward the he ma to po ie tic li ne age. Stem Cells 2005;
23:516-29.
81 Slag bo om PE, Dro og S, Bo om sma DL. Ge ne tic de - ter mi na tion of te lo me re si ze in hu mans: a twin stu dy of three age gro ups. Am J Hum Ge net 1994;55:876-82.
82 Gra akja er J, Pa scoe L, Der -Sar kis sian H, et al. The re la ti ve leng ths of in di vi du al te lo me res are de fi ned in the zy go te and stric tly ma in ta ined du ring li fe. Aging Cell 2004;3:97-102.
83 Hu da N, Ta na ka H, Her bert BS, Re ed T, Gil ley D.
Sha red envi ron men tal fac tors as so cia ted with te lo me re length ma in te nan ce in el der ly ma le twins. Aging Cell 2007;6:709-13.
84 von Zgli nic ki T, Sa retz ki G, La dhoff J, d’Ad da di Fa ga gna F, Jack son SP. Hu man cell se ne scen ce as a DNA da ma ge re spon se. Mech Age ing Dev 2005;
126:111-7.
85 Sa toh M, Mi na mi Y, Ta ka ha shi Y, Ta bu chi T, Itoh T, Na ka mu ra M. Ef fect of in ten si ve li pid -lo we ring the ra py on te lo me re ero sion in en do the lial pro ge ni tor cells ob - ta ined from pa tients with co ro na ry ar te ry di se ase. Clin Sci (Lond) 2009;116:827-35.
86 Bro uilet te SW, Mo ore JS, McMa hon AD, et al. Te lo - me re length, risk of co ro na ry he art di se ase, and sta tin tre at ment in the West of Sco tland Pri ma ry Pre ven tion Stu dy: a ne sted ca se -con trol stu dy. Lan cet 2007;
369:107-14.
87 Fitz pa trick AL, Kron mal RA, Gard ner JP, et al. Leu ko - cy te te lo me re length and car dio va scu lar di se ase in the Car dio va scu lar He alth Stu dy. Am J Epi de miol 2007;
165:14-21.
88 Fa rza neh -Far R, Caw thon RM, Na B, Brow ner WS, Schil ler NB, Who oley MA. Pro gno stic va lue of leu ko cy te te lo me re length in pa tients with sta ble co ro - na ry ar te ry di se ase: da ta from the He art and So ul Stu dy. Ar te rio- sc ler Thromb Vasc Biol 2008;28:
1379-84.
89 Bro uilet te S, Singh RK, Thomp son JR, Go odall AH, Sa ma ni NJ. Whi te cell te lo me re length and risk of pre - ma tu re my ocar dial in farc tion. Ar te rio sc ler Thromb Vasc Biol 2003;23:842-6.
90 O’Don nell CJ, De mis sie S, Ki mu ra M, et al. Leu ko - cy te te lo me re length and ca ro tid ar te ry in ti mal me dial thick ness: the Fra min gham He art Stu dy. Ar te rio sc ler Thromb Vasc Biol 2008;28:1165-71.
91 Ste wart SA, We in berg RA. Te lo me res: can cer to hu man aging. An nu Rev Cell Dev Biol 2006;22:
531-57.
92 Jiang H, Schif fer E, Song Z, et al. Pro te ins in du ced by te lo me re dys func tion and DNA da ma ge re pre sent
bio mar kers of hu man aging and di se ase. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:11299-304.
93. Frenck RW Jr, Black burn EH, Shan non KM. The ra te of te lo me re se qu en ce loss in hu man leu ko cy tes va ries with age. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:5607-10.
94 Bay ne S, Liu J -P. Hor mo nes and growth fac tors re gu - la te te lo me ra se ac ti vi ty in age ing and can cer. Mol Cell En do cri nol 2005;240:11-22.
95 En gel hardt M, Ku mar R, Al ba nell J, Pet ten gel R, Han W, Mo ore MAS. Te lo me ra se re gu la tion, cell cyc le, and te - lo me re sta bi li ty in pri mi ti ve he ma to po ie tic cells.
Blo od 1997;90:182-93.
96 Bey ne -Rau zy O, Pra de -Ho udel lier N, De mur C, et al. Tu mor ne cro sis fac to ral pha in hi bits hTERT ge ne expres sion in hu man my elo id nor mal and leu ke mic cells. Blo od 2005;106:3200-5.
97 Wu K -J, Gran do ri C, Amac ker M, et al. Di rect ac ti va - tion of TERT trans crip tion by c -MYC. Nat Ge - net 1999;21:220-4.
98 Woo J, Su en EW, Leung JC, Tang NL, Ebra him S. Ol - der men with hi gher sel fra ted so cio eco no mic sta tus ha - ve shor ter te lo me res. Age Age ing 2009;38:553-8.
99 Epel ES, Black burn EH, Lin J, et al. Ac ce le ra ted te - lo me re shor te ning in re spon se to li fe stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:17312-5.
100 Ge tlif fe KM, Al Du la imi D, Mar tin -Ru iz C, et al. Lym - pho cy te te lo me re dy na mics and te lo me ra se ac ti vi ty in in flam ma to ry bo wel di se ase: ef fect of drugs and smo - king. Ali ment Phar ma col Ther 2005;21:121-31.
101 Nan ni S, Nar duc ci M, Del la Pie tra L, et al. Si gna ling thro ugh es tro gen re cep tors mo du la tes te lo me ra se ac ti vi ty in hu man pro sta te can cer. J Clin In vest 2002;
110:219-27.
CEL PRACY
Zróżnicowany rak tarczycy (differentiated thyroid cancer, DTC) jest najczęstszym
nowotworem złośliwym gruczołów wydzielania wewnętrznego. Częstość zachorowań na DTC dynamicznie wzrasta, ale rokowanie co do przeżycia jest na ogół korzystne. Standardowe postępowanie polega na całkowitym wycięciu tarczycy w połączeniu z tzw. terapeutycznym usunięciem przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych szyjnych. Większe kontrowersje wzbudza rutynowe profilaktyczne usuwanie węzłów chłonnych centralnego przedziału szyi (central lymph node dissection, CLND) u chorych na DTC, jeśli brakuje klinicznych cech przerzutów, sugerowane w kilku opublikowanych ostatnio wytycznych.
OSTATNIE ODKRYCIA
Wyniki wielu badań retrospektywnych sugerują, że przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych szyjnych są związane z ryzykiem nawrotu nowotworu i gorszymi zmiennymi przeżycia. Wykonywanie CLND zwiększa częstość występowania atyreoglobulinemii po operacji i może zmieniać wskazania do leczenia jodem promieniotwórczym. Według aktualnych wytycznych American Thyroid Association profilaktyczną CLND można wykonywać u chorych na raka brodawkowatego tarczycy, zwłaszcza zaawansowanego (T3 lub T4).
PODSUMOWANIE
Przeanalizowano najnowsze badania oraz argumenty za i przeciw profilaktycznemu CLND.
Obecnie obserwuje się skłonność do stosowania bardziej agresywnego postępowania chirurgicznego, w tym elektywnego CLND, a także ograniczania wskazań do leczenia jodem promieniotwórczym u chorych na DTC, jeśli to tylko możliwe. Brakuje prospektywnych doświadczeń z grupą kontrolną, które pozwoliłyby na zdefiniowanie roli profilaktycznego CLND u chorych na DTC.
SŁOWA KLUCZOWE
nowotwór złośliwy, usunięcie węzłów chłonnych, rak brodawkowaty, chirurgia, tarczyca
Kontrowersje dotyczące roli rutynowego wycięcia węzłów chłonnych centralnej części szyi u chorych na zróżnicowanego raka tarczycy
Tobias Carling, William D. Long III, Robert Udelsman Current Opinion in Oncology 2010, 22: 30-34.
Dr Carling, Department of Surgery, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, Stany Zjednoczone.
Dr Long, Department of Surgery, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, Stany Zjednoczone.
Dr Udelsman, Department of Surgery, Yale University School of Medicine, New Haven Connecticut, Stany Zjednoczone.
Adres do korespondencji:
Robert Udelsman, MD, MBA, FACS, Chairman, Department of Surgery, Yale University School of Medicine, 330 Cedar Street, FMB 102, Box 208062, New Haven, CT 06510, USA;
e-mail: robert.udelsman@yale.edu
WPROWADZENIE
W Stanach Zjednoczonych częstość występowania zróżnicowanego raka tarczycy (DTC, tj. brodawkowatego i pęcherzykowego raka tarczycy) zwiększyła się aż o 240%
w ciągu ostatnich 3 dekad.1Jest to najczęstszy nowotwór złośliwy gruczołów wydzielania wewnętrznego, odpowia- dający za 94,5% nowych zachorowań na nowotwory tych narządów i 65,9% zgonów z ich powodu.2Na podstawie danych epidemiologicznych w 2009 r. można się spodzie- wać rozpoznania 37 200 nowych zachorowań na DTC i ogółem 1630 zgonów z jego powodu.3Rak tarczycy zaj- muje siódme miejsce wśród nowotworów złośliwych u ko- biet (poza nowotworami skóry), a u znakomitej większości z nich (90-95%) występuje DTC.
Podstawową metodą leczenia chorych na raka bro- dawkowatego tarczycy (papillary thyroid cancer, PTC) jest skojarzenie chirurgii z podaniem jodu promienio- twórczego oraz hormonów tarczycy w dawkach supre- syjnych. Ponieważ jednak ogólne wyniki leczenia chorych są bardzo dobre, a przy tym brakuje wyników prospektywnych randomizowanych badań z grupą kon- trolną, wiele aktualnych zaleceń i wytycznych co do po- stępowania u chorych na PTC budzi kontrowersje.
Dotyczą one m.in. zakresu operacji, roli jodu promie- niotwórczego w leczeniu chorych obciążonych małym ryzykiem, a także zakresu i częstości badań kontrol- nych.4Biorąc pod uwagę zakres resekcji wykonywanej z powodu DTC, główny punkt ciężkości dyskusji przesu- nął się z kontrowersji co do wyboru między usuwaniem płata tarczycy a całkowitym jej usunięciem na problem postępowania wobec węzłów chłonnych szyi.5
DEFINICJE I ANATOMIA
Ogólnie uzgodniono, że węzły chłonne z przerzutami rozpoznanymi na podstawie badań obrazowych, biopsji lub badania przedmiotowego należy usunąć w zakresie dane- go przedziału (tzw. terapeutyczna limfadenektomia). Prze- rzuty PTC występują głównie w węzłach grup VI (przedział środkowy), II, III i IV położonych wzdłuż przebiegu żyły szyjnej wewnętrznej, co odpowiada górnej, środkowej i dolnej części szyi, a także grupy V, obejmującej tylne wę- zły szyjne.2Zagadnieniem budzącym kontrowersje jest ko- nieczność rutynowego profilaktycznego usuwania węzłów chłonnych przedziału VI u chorych na DTC bez klinicz- nych cech przerzutów przed operacją (na podstawie bada- nia ultrasonograficznego) lub w trakcie zabiegu.
W środkowej części szyi (grupa VI) znajdują się węzły chłonne przedkrtaniowe (delfickie), przedtchawicze, oko- łotchawicze i okołotarczycowe, łącznie z węzłami położo- nymi wzdłuż przebiegu nerwów krtaniowych wstecznych (recurrent laryngeal nerve, RLN) i zewnętrznej gałęzi ner- wu krtaniowego górnego (external branch of the superior laryngeal nerve, ebSLN). W przedziale środkowym szyi z reguły znajdują się również przytarczyce. Górną granicę
przedziału wyznacza poziom kości gnykowej, dolną po- ziom naczyń ramienno-głowowych, a boczne – przyśrod- kowe powierzchnie tętnic szyjnych wspólnych (części a i b ryciny).
CELE LECZENIA CHIRURGICZNEGO
W chwili ustalenia rozpoznania przerzuty do regional- nych węzłów chłonnych występują u 20-90% chorych na PTC, a w mniejszym odsetku u chorych na nowotwo- ry o innej budowie patomorfologicznej.6Tak rozbieżne dane wynikają nie tylko z rzeczywistego stopnia zaawan- sowania nowotworu, ale również z różnorodności metod diagnostycznych stosowanych w celu oceny potencjalnych przerzutów. Czynnikami wpływającymi na ryzyko wystę- powania przerzutów w węzłach chłonnych u chorych na PTC są wielkość pierwotnego guza tarczycy, naciekanie poza torebkę gruczołu oraz wieloogniskowość. Często są obserwowane mikroprzerzuty, czyli ogniska nowotworu w węzłach chłonnych o średnicy poniżej 2 mm. Zarówno w piśmiennictwie, jak i w klasyfikacji stopnia zaawansowa- nia nowotworu, brakuje jednak odróżnienia makroprze- rzutów od mikroprzerzutów, co utrudnia oszacowanie rzeczywistej częstości występowania zmian mikroskopo- wych w porównaniu z rozsiewem jawnym klinicznie.
Poprzedzające operację dokładne badanie ultrasono- graficzne szyi jest standardową metodą poszukiwania przerzutów w węzłach chłonnych przedziałów środkowe- go i bocznych. Ultrasonografia umożliwia rozpoznanie przerzutów w tych węzłach u 20-31% chorych i poten- cjalnie zmienia planowane postępowanie chirurgiczne aż u 20% chorych.7,8 Ocenę środkowego przedziału szyi utrudnia jednak sama tarczyca, dlatego dzięki temu bada- niu rozpoznaje się zaledwie około połowy rzeczywistych przerzutów w węzłach w porównaniu z liczbą przerzutów wykrytych po profilaktycznym wycięciu węzłów chłon- nych środkowego przedziału szyi (CLND).7,8
Znaczenie występowania przerzutów PTC w regio- nalnych węzłach chłonnych mogło być dawniej niedoce- niane, częściowo z powodu wyjątkowo dobrego rokowania chorych na zróżnicowanego raka tarczycy oraz spostrzeżenia, że wykrycie przerzutów w węzłach chłonnych nie wpływa na czas przeżycia.9W przepro- wadzonych później na szeroką skalę badaniach popula- cyjnych stwierdzono, że występowanie przerzutów raka tarczycy w węzłach chłonnych wpływa jednak nieko- rzystnie zarówno na częstość pojawiania się nawrotów, jak i na umieralność.10,11 Ponadto na podstawie da- nych 9904 chorych zgromadzonych w bazie Surveillan- ce, Epidemiology and End Results (SEER) przerzuty w węzłach chłonnych uznano za niezależny niekorzyst- ny czynnik przepowiadający w analizie wieloczynniko- wej.12•U chorych z przerzutami do węzłów chłonnych, zwłaszcza licznymi lub ze współistnieniem naciekania nowotworu poza torebkę tarczycy, ryzyko nawrotu jest większe. To spostrzeżenie, w połączeniu z działaniami
zmierzającymi do zredukowania stężeń markera raka tar- czycy (tyreoglobuliny) do wartości niewielkich lub nie- oznaczalnych, ponownie zwróciło uwagę na konieczność optymalizacji leczenia chorych z przerzutami do regio- nalnych węzłów chłonnych. Założone cele optymalizacji obejmują: poprawę precyzji ustalania stopnia zaawanso- wania nowotworu, poprawę warunków leczenia jodem promieniotwórczym (radioactive iodine, RAI) po opera- cji, zapewnienie skutecznej obserwacji chorych, a osta- tecznie zmniejszenie umieralności z powodu DTC.
Na osiągnięcie wymienionych celów wpływa wstępne postępowanie chirurgiczne.
OSTATNIO OPUBLIKOWANE ZALECENIA
Wiele stowarzyszeń opublikowało ostatnio wytyczne dotyczące pierwotnego leczenia chirurgicznego chorych na DTC. W 2006 r. specjalny zespół American Thyroid
Association ogłosił, że u chorych na raka brodawkowate- go tarczycy i chorych z podejrzeniem raka oksyfilnego (z komórek Hürthle’a) należy rozważyć rutynowe usuwa- nie węzłów chłonnych przedziału centralnego (grupa VI).13Zalecenia te wzbudziły istotne kontrowersje z uwa- gi na ich wieloznaczność, brak poparcia dowodami o wy- sokim stopniu wiarygodności oraz uwzględnienie w nich chorych na raka oksyfilnego, którego rozsiew następuje zwykle drogą krwionośną. Z tego powodu w uaktualnio- nych wytycznych (będących obecnie w druku) zawarto stwierdzenie, że profilaktycznie wycięcie węzłów chłon- nych centralnego przedziału szyjnego (jedno- lub obu- stronnie) można rozważać u chorych na zaawansowanego miejscowo raka brodawkowatego tarczycy (T3 lub T4) bez klinicznych cech zajęcia węzłów chłonnych szyi (stopień rekomendacji C – opinia ekspertów).14•W tych zmodyfikowanych wytycznych nie odnoszono się do za- sadności wykonywania profilaktycznej CLND u chorych na oksyfilnego raka tarczycy. Zaznaczono też, że przed- RYCINA
Schematyczna rycina granic anatomicznych przedziału środkowego szyi (poziom VI).
(a) Górny brzeg na poziomie kości gnykowej, dolny brzeg na poziomie naczyń ramienno-głowowych, a boczne brzegi to przyśrodkowa część tętnic szyjnych wspólnych. (b) Przedział środkowy szyi (poziom VI) zawiera węzły chłonne przedkrtaniowe (delfickie), przedtchawicze, okołotchawicze i okołotarczycowe, łącznie z węzłami wzdłuż RLN i ebSLN. Przytarczyce również z reguły znajdują się w przedziale środkowym szyi. Na podstawie Consensus Statement on the Terminology and Classification of Central Neck Dissection for Thyroid Cancer. Opracowanie ATA Surgery Working Group z udziałem i wsparciem AAES, AAO-HS i AHNS Thyroid (w druku).
Kość gnykowa Zewnętrzna gałąź nerwu
krtaniowego górnego
Węzły przedkrtaniowe (delfickie)
Węzły okołotchawicze (do tyłu od tarczycy)
Węzły zagardłowe i zaprzełykowe (nie pokazano)
Węzły przedtchawicze Węzły
wewnątrzgrasicze Przytarczyca
Pień ramienno-głowowy Grasica
Nerw krtaniowy wsteczny Tętnica szyjna
wspólna
(a) (b)
WPROWADZENIE
W Stanach Zjednoczonych częstość występowania zróżnicowanego raka tarczycy (DTC, tj. brodawkowatego i pęcherzykowego raka tarczycy) zwiększyła się aż o 240%
w ciągu ostatnich 3 dekad.1Jest to najczęstszy nowotwór złośliwy gruczołów wydzielania wewnętrznego, odpowia- dający za 94,5% nowych zachorowań na nowotwory tych narządów i 65,9% zgonów z ich powodu.2Na podstawie danych epidemiologicznych w 2009 r. można się spodzie- wać rozpoznania 37 200 nowych zachorowań na DTC i ogółem 1630 zgonów z jego powodu.3Rak tarczycy zaj- muje siódme miejsce wśród nowotworów złośliwych u ko- biet (poza nowotworami skóry), a u znakomitej większości z nich (90-95%) występuje DTC.
Podstawową metodą leczenia chorych na raka bro- dawkowatego tarczycy (papillary thyroid cancer, PTC) jest skojarzenie chirurgii z podaniem jodu promienio- twórczego oraz hormonów tarczycy w dawkach supre- syjnych. Ponieważ jednak ogólne wyniki leczenia chorych są bardzo dobre, a przy tym brakuje wyników prospektywnych randomizowanych badań z grupą kon- trolną, wiele aktualnych zaleceń i wytycznych co do po- stępowania u chorych na PTC budzi kontrowersje.
Dotyczą one m.in. zakresu operacji, roli jodu promie- niotwórczego w leczeniu chorych obciążonych małym ryzykiem, a także zakresu i częstości badań kontrol- nych.4Biorąc pod uwagę zakres resekcji wykonywanej z powodu DTC, główny punkt ciężkości dyskusji przesu- nął się z kontrowersji co do wyboru między usuwaniem płata tarczycy a całkowitym jej usunięciem na problem postępowania wobec węzłów chłonnych szyi.5
DEFINICJE I ANATOMIA
Ogólnie uzgodniono, że węzły chłonne z przerzutami rozpoznanymi na podstawie badań obrazowych, biopsji lub badania przedmiotowego należy usunąć w zakresie dane- go przedziału (tzw. terapeutyczna limfadenektomia). Prze- rzuty PTC występują głównie w węzłach grup VI (przedział środkowy), II, III i IV położonych wzdłuż przebiegu żyły szyjnej wewnętrznej, co odpowiada górnej, środkowej i dolnej części szyi, a także grupy V, obejmującej tylne wę- zły szyjne.2Zagadnieniem budzącym kontrowersje jest ko- nieczność rutynowego profilaktycznego usuwania węzłów chłonnych przedziału VI u chorych na DTC bez klinicz- nych cech przerzutów przed operacją (na podstawie bada- nia ultrasonograficznego) lub w trakcie zabiegu.
W środkowej części szyi (grupa VI) znajdują się węzły chłonne przedkrtaniowe (delfickie), przedtchawicze, oko- łotchawicze i okołotarczycowe, łącznie z węzłami położo- nymi wzdłuż przebiegu nerwów krtaniowych wstecznych (recurrent laryngeal nerve, RLN) i zewnętrznej gałęzi ner- wu krtaniowego górnego (external branch of the superior laryngeal nerve, ebSLN). W przedziale środkowym szyi z reguły znajdują się również przytarczyce. Górną granicę
przedziału wyznacza poziom kości gnykowej, dolną po- ziom naczyń ramienno-głowowych, a boczne – przyśrod- kowe powierzchnie tętnic szyjnych wspólnych (części a i b ryciny).
CELE LECZENIA CHIRURGICZNEGO
W chwili ustalenia rozpoznania przerzuty do regional- nych węzłów chłonnych występują u 20-90% chorych na PTC, a w mniejszym odsetku u chorych na nowotwo- ry o innej budowie patomorfologicznej.6Tak rozbieżne dane wynikają nie tylko z rzeczywistego stopnia zaawan- sowania nowotworu, ale również z różnorodności metod diagnostycznych stosowanych w celu oceny potencjalnych przerzutów. Czynnikami wpływającymi na ryzyko wystę- powania przerzutów w węzłach chłonnych u chorych na PTC są wielkość pierwotnego guza tarczycy, naciekanie poza torebkę gruczołu oraz wieloogniskowość. Często są obserwowane mikroprzerzuty, czyli ogniska nowotworu w węzłach chłonnych o średnicy poniżej 2 mm. Zarówno w piśmiennictwie, jak i w klasyfikacji stopnia zaawansowa- nia nowotworu, brakuje jednak odróżnienia makroprze- rzutów od mikroprzerzutów, co utrudnia oszacowanie rzeczywistej częstości występowania zmian mikroskopo- wych w porównaniu z rozsiewem jawnym klinicznie.
Poprzedzające operację dokładne badanie ultrasono- graficzne szyi jest standardową metodą poszukiwania przerzutów w węzłach chłonnych przedziałów środkowe- go i bocznych. Ultrasonografia umożliwia rozpoznanie przerzutów w tych węzłach u 20-31% chorych i poten- cjalnie zmienia planowane postępowanie chirurgiczne aż u 20% chorych.7,8 Ocenę środkowego przedziału szyi utrudnia jednak sama tarczyca, dlatego dzięki temu bada- niu rozpoznaje się zaledwie około połowy rzeczywistych przerzutów w węzłach w porównaniu z liczbą przerzutów wykrytych po profilaktycznym wycięciu węzłów chłon- nych środkowego przedziału szyi (CLND).7,8
Znaczenie występowania przerzutów PTC w regio- nalnych węzłach chłonnych mogło być dawniej niedoce- niane, częściowo z powodu wyjątkowo dobrego rokowania chorych na zróżnicowanego raka tarczycy oraz spostrzeżenia, że wykrycie przerzutów w węzłach chłonnych nie wpływa na czas przeżycia.9W przepro- wadzonych później na szeroką skalę badaniach popula- cyjnych stwierdzono, że występowanie przerzutów raka tarczycy w węzłach chłonnych wpływa jednak nieko- rzystnie zarówno na częstość pojawiania się nawrotów, jak i na umieralność.10,11 Ponadto na podstawie da- nych 9904 chorych zgromadzonych w bazie Surveillan- ce, Epidemiology and End Results (SEER) przerzuty w węzłach chłonnych uznano za niezależny niekorzyst- ny czynnik przepowiadający w analizie wieloczynniko- wej.12•U chorych z przerzutami do węzłów chłonnych, zwłaszcza licznymi lub ze współistnieniem naciekania nowotworu poza torebkę tarczycy, ryzyko nawrotu jest większe. To spostrzeżenie, w połączeniu z działaniami
zmierzającymi do zredukowania stężeń markera raka tar- czycy (tyreoglobuliny) do wartości niewielkich lub nie- oznaczalnych, ponownie zwróciło uwagę na konieczność optymalizacji leczenia chorych z przerzutami do regio- nalnych węzłów chłonnych. Założone cele optymalizacji obejmują: poprawę precyzji ustalania stopnia zaawanso- wania nowotworu, poprawę warunków leczenia jodem promieniotwórczym (radioactive iodine, RAI) po opera- cji, zapewnienie skutecznej obserwacji chorych, a osta- tecznie zmniejszenie umieralności z powodu DTC.
Na osiągnięcie wymienionych celów wpływa wstępne postępowanie chirurgiczne.
OSTATNIO OPUBLIKOWANE ZALECENIA
Wiele stowarzyszeń opublikowało ostatnio wytyczne dotyczące pierwotnego leczenia chirurgicznego chorych na DTC. W 2006 r. specjalny zespół American Thyroid
Association ogłosił, że u chorych na raka brodawkowate- go tarczycy i chorych z podejrzeniem raka oksyfilnego (z komórek Hürthle’a) należy rozważyć rutynowe usuwa- nie węzłów chłonnych przedziału centralnego (grupa VI).13Zalecenia te wzbudziły istotne kontrowersje z uwa- gi na ich wieloznaczność, brak poparcia dowodami o wy- sokim stopniu wiarygodności oraz uwzględnienie w nich chorych na raka oksyfilnego, którego rozsiew następuje zwykle drogą krwionośną. Z tego powodu w uaktualnio- nych wytycznych (będących obecnie w druku) zawarto stwierdzenie, że profilaktycznie wycięcie węzłów chłon- nych centralnego przedziału szyjnego (jedno- lub obu- stronnie) można rozważać u chorych na zaawansowanego miejscowo raka brodawkowatego tarczycy (T3 lub T4) bez klinicznych cech zajęcia węzłów chłonnych szyi (stopień rekomendacji C – opinia ekspertów).14•W tych zmodyfikowanych wytycznych nie odnoszono się do za- sadności wykonywania profilaktycznej CLND u chorych na oksyfilnego raka tarczycy. Zaznaczono też, że przed- RYCINA
Schematyczna rycina granic anatomicznych przedziału środkowego szyi (poziom VI).
(a) Górny brzeg na poziomie kości gnykowej, dolny brzeg na poziomie naczyń ramienno-głowowych, a boczne brzegi to przyśrodkowa część tętnic szyjnych wspólnych. (b) Przedział środkowy szyi (poziom VI) zawiera węzły chłonne przedkrtaniowe (delfickie), przedtchawicze, okołotchawicze i okołotarczycowe, łącznie z węzłami wzdłuż RLN i ebSLN. Przytarczyce również z reguły znajdują się w przedziale środkowym szyi. Na podstawie Consensus Statement on the Terminology and Classification of Central Neck Dissection for Thyroid Cancer. Opracowanie ATA Surgery Working Group z udziałem i wsparciem AAES, AAO-HS i AHNS Thyroid (w druku).
Kość gnykowa Zewnętrzna gałąź nerwu
krtaniowego górnego
Węzły przedkrtaniowe (delfickie)
Węzły okołotchawicze (do tyłu od tarczycy)
Węzły zagardłowe i zaprzełykowe (nie pokazano)
Węzły przedtchawicze Węzły
wewnątrzgrasicze Przytarczyca
Pień ramienno-głowowy Grasica
Nerw krtaniowy wsteczny Tętnica szyjna
wspólna
(a) (b)
stawione zalecenia należy interpretować, uwzględniając dostępne doświadczenie chirurgiczne i mając świadomość, że takie postępowanie zwiększa częstość występowania powikłań po operacjach wykonywanych przez chirurgów operujących rzadziej i mniej doświadczonych.14•W 2006 r.
specjalny zespół European Thyroid Cancer zajął mniej jed- noznaczne stanowisko, oświadczając, że korzyści wynika- jące z profilaktycznego, blokowego usuwania węzłów chłonnych grupy VI szyi u chorych, u których przed ope- racją ani w jej trakcie nie stwierdza się klinicznych cech przerzutów, budzi kontrowersje. Nie udowodniono, że ta- kie postępowanie zmniejsza częstość nawrotów lub zgo- nów, tym niemniej umożliwia ustalenie dokładnego stopnia zaawansowania nowotworu, co może wpłynąć na dalsze postępowanie i obserwację.15
ARGUMENTY PRZEMAWIAJĄCE ZA PROFILAKTYCZNYM USUNIĘCIEM WĘZŁÓW CHŁONNYCH PRZEDZIAŁU CENTRALNEGO SZYI
Można wyróżnić kilka argumentów przemawiających za wykonywaniem profilaktycznej CLND. Zabieg ten może zmniejszyć częstość nawrotów raka tarczycy i osta- tecznie umieralność z tego powodu. Poprawie ulega pre- cyzja określania stopnia zaawansowania nowotworu (np.
zmiana stopnia z Nx na N1a u chorych w wieku powy- żej 45 lat, co przekłada się na zmianę I stopnia zaawan- sowania raka na III według klasyfikacji American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Wreszcie skutkiem usu- nięcia subklinicznych zmian nowotworowych może być uzyskanie bardzo małych lub nieoznaczalnych stężeń tyreoglobuliny, co poprawia warunki leczenia RAI i umożliwia uniknięcie ponownej operacji (tabela).
Nie przeprowadzono randomizowanych badań z gru- pą kontrolną potwierdzających słuszność założenia, że ru- tynowe wykonywanie CLND wpływa na częstość nawrotów DTC lub przeżycie chorych. Niemniej jednak
wyniki ostatnich badań populacyjnych wykazały wpływ występowania przerzutów w regionalnych węzłach chłon- nych na umieralność chorych na raka tarczycy.10,11,16Po- nadto coraz częściej uznaje się, że doszczętność resekcji chirurgicznej zmniejsza częstość nawrotów nowotworu i poprawia przeżycie chorych.17Całkowite usunięcie wę- złów chłonnych środkowego przedziału szyi może zatem wydłużyć przeżycie i zmniejszyć ryzyko nawrotów nowo- tworu w porównaniu z obserwowanymi w grupie kontrol- nej operowanej w przeszłości.18W retrospektywnie oce- nianej grupie chorych Sywak i wsp.19wykazali mniejsze stężenia tyreoglobuliny po całkowitej tyreoidektomii po- łączonej z CLND niż po wyłącznym usunięciu tarczycy.
Bonnett i wsp.20•przedstawili ostatnio schemat agresyw- nego leczenia chorych na PTC, polegający na profilaktycz- nym usuwaniu węzłów chłonnych u chorych, u których pierwotne ognisko raka było niewielkie, a poprzedzające operację badanie ultrasonograficzne szyi nie ujawniło prze- rzutów w węzłach chłonnych (T1N0). Wielkość ogniska PTC wyniosła średnio 12,5 mm, a zakres wahał się od 1 do 19 mm. U 29% chorych nowotwór naciekał poza torebkę tarczycy, przerzuty w węzłach chłonnych przedzia- łu środkowego szyi stwierdzono u 45%, a w przedziale bocznym u 47% chorych. U wszystkich 115 chorych wy- konano całkowitą tyreoidektomię połączoną z obustron- nym CLND, a u 96 (94%) z różnych powodów usunięto również węzły chłonne z przedziałów II, III i IV po stronie guza. Z całej grupy 67 chorych (58%) poddano następnie leczeniu RAI z powodu występowania niekorzystnych czynników rokowniczych, w tym: przerzutów w węzłach chłonnych, średnicy PTC przekraczającej 18 mm, inwazyj- ności raka, naciekania naczyń, agresywnych cech nowo- tworu w badaniu histopatologicznym oraz wieku chorego poniżej 18 lat. Profilaktyczna limfadenektomia zmieniła wskazania do leczenia jodem promieniotwórczym u 30%
chorych, u których stopień zaawansowania raka oceniono wstępnie na T1N0. Po roku obserwacji w badaniu ultraso- nograficznym nie stwierdzono ognisk nowotworu w obrę-
TABELA
Podsumowanie argumentów za i przeciw profilaktycznemu wycięciu węzłów chłonnych przedziału środkowego szyi u chorych na zróżnicowanego raka tarczycy
Za Przeciw
Przerzuty w węzłach chłonnych pogarszają wynik leczenia Większy odsetek niedoczynności przytarczyc
Przerzutów w węzłach chłonnych środkowej części szyi nie można Większy odsetek uszkodzeń nerwu krtaniowego wstecznego wiarygodnie rozpoznać przed operacją ani w jej trakcie
Zwiększenie dokładności oceny stopnia zaawansowania nowotworu Brakuje dowodów I poziomu, że operacja zmniejsza częstość nawrotów i powikłań Zmniejszenie stężeń tyreoglobuliny po operacji W Stanach Zjednoczonych większość tyreoidektomii wykonują chirurdzy
z ograniczonym doświadczeniem W rękach doświadczonego chirurga jest równie bezpieczna
jak wyłączna całkowita tyreoidektomia
Pozwala uniknąć ponownej operacji dotyczącej centralnego przedziału szyi, obciążonej większym ryzykiem powikłań
Może zmniejszyć odsetek nawrotów nowotworu i zgonów z jego powodu
bie szyi, a u 97% chorych stężenia tyreoglobuliny w czasie supresji hormonem tarczycy (TSH) lub po stymulacji re- kombinowaną tyreotropiną ludzką (rhTSH) były nieozna- czalne. Po leczeniu u jednego chorego utrzymywało się ognisko zwiększonego wychwytu jodu promieniotwórcze- go. Wykonanie profilaktycznej CLND umożliwiło uniknię- cie ponownej operacji, mającej na celu usunięcie przerzutu ze środkowego przedziału szyi, która potencjalnie mogła- by skutkować powikłaniami (zwłaszcza uszkodzeniem RLN i niepotrzebnymi resekcjami przytarczyc). Alvarado i wsp.21porównali wyniki leczenia 170 chorych (grupa A), poddanych CLND w trakcie pierwotnej operacji, z wyni- kami uzyskanymi u 23 chorych po CLND podczas powtór- nego zabiegu operacyjnego. Częstość występowania przejściowej hipokalcemii (12 vs 9%), trwałej niedoczyn- ności przytarczyc (1,8 vs 0%), przejściowego niedowładu RLN (3 vs 4%), trwałego niedowładu RLN (0,6 vs 0%) oraz zakażenia rany (0,6 vs 4,3%) była w obu grupach po- równywalna, co sugeruje, że wykonywanie CLND podczas ponownej operacji chorych na PTC nie powoduje dodat- kowych powikłań. Autorzy innych badań stwierdzili jed- nak częstsze występowanie działań niepożądanych wśród chorych poddawanych CLND podczas ponownej operacji wykonywanej w celu usunięcia przetrwałego ogniska lub nawrotu nowotworu.22,23
ARGUMENTY PRZEMAWIAJĄCE PRZECIW
PROFILAKTYCZNEMU USUNIĘCIU WĘZŁÓW CHŁONNYCH CENTRALNEGO PRZEDZIAŁU SZYI
Głównym argumentem przeciw profilaktycznemu wykonywaniu CLND jest możliwość zwiększenia ryzyka powikłań pooperacyjnych. Jak wspomniano na wstępie, wyniki leczenia chorych na DTC są bardzo dobre i są obawy, że eskalacja agresywności leczenia może zwięk- szyć liczbę poważnych powikłań CLND, takich jak trwa- ła niedoczynność przytarczyc lub uszkodzenie nerwu (RLN lub ebSNL).
Mianem trwałej niedoczynności przytarczyc określa się konieczność substytucyjnego przyjmowania witaminy D lub wapnia przez ponad pół roku po operacji. Powikłanie to występuje u około 1-2% (zakres 0,8%-5,4%) chorych po całkowitej tyreoidektomii. Odsetki trwałej niedoczyn- ności przytarczyc po całkowitym wycięciu tarczycy wraz z CLND wahają się od 0 do 14,3%.24Nie przeprowadzo- no żadnych prospektywnych badań z grupą kontrolną oce- niających rzeczywiste ryzyko wystąpienia tego powikłania po całkowitym usunięciu tarczycy połączonym lub nie z CLND. Po analizie wyników wszystkich opublikowanych badań wydaje się jednak, że u chorych poddanych opera- cji całkowitego usunięcia tarczycy wraz z CLND istnieje skłonność do częstszego występowania niedoczynności przytarczyc, przynajmniej o przejściowym charakterze.23,24 W kilku retrospektywnych i niektórych prospektywnych badaniach analizowano rolę oznaczanych po operacji stę- żeń wapnia w surowicy oraz natywnego parathormonu
(PTH) w przewidywaniu ryzyka rozwoju trwałej niedo- czynności przytarczyc. Ogólnie oznaczanie stężenia PTH cechowało się większą czułością, swoistością oraz dodat- nią i ujemną wartością przepowiadającą niż ocena stężenia wapnia. Ponieważ okres półtrwania PTH wynosi zaledwie około 4 min, jego stężenie można oznaczać jedynie w krót- kim czasie po operacji. Podczas jednego z badań oznacza- no stężenie natywnego PTH (zakres referencyjny 3-50 ng/l) po 4 i 23 godzinach od operacji, stwierdzając, że wskaźnik prawdopodobieństwa rozwoju niedoczynności przytarczyc wyniósł 11,3, 6,0 i 3,0 dla stężeń natywnego PTH wyno- szących odpowiednio mniej niż 3, 3-10 oraz 10-20 ng/l.25 W przeprowadzonym niedawno badaniu, podczas którego u chorych na PTC wykonywano rozległą profilaktyczną obustronną limfadenektomię szyjną, trwała niedoczynność przytarczyc wystąpiła tylko u jednego spośród 115 cho- rych (0,9%).20•
Dysfunkcja nerwów po tyreoidektomii jest zwykle skutkiem uszkodzenia RLN rozpoznawanego w poopera- cyjnej laryngoskopii w postaci porażenia struny głosowej. Częściej obserwuje się dyskretne zmiany mowy.26,27 Uszkodzenia RLN lub ebSLN należą do najgroźniejszych powikłań z powodu wpływu na głos, a także czynność dróg oddechowych. RLN jest nerwem ruchowym wszystkich mięśni krtani z wyjątkiem mięśnia pierścienno-tarczowe- go zaopatrywanego przez ebSLN.27Uszkodzenie RLN lub ebSLN opisywano u 1-30% chorych po wycięciu tarczycy. Zakres uszkodzeń jest szeroki, począwszy od przejścio- wych, drobnych uszkodzeń nerwu powodujących niewiel- ką zmianę głosu do przecięcia nerwu, którego skutkiem jest trwały bezgłos lub zaburzenia ze strony dróg oddecho- wych. Nawet nieznaczne powikłania po operacjach wyko- nywanych w obrębie szyi mogą znacząco pogorszyć jakość głosu. Częstość niezamierzonych, trwałych uszkodzeń RLN po całkowitym usunięciu tarczycy wynosi 0-5,5%, zaś po całkowitej tyroidektomii połączonej z CLND 0-5,7%.24W ramach jednego z niedawno opublikowanych badań wykonywano rozległą profilaktyczną obustronną limfadenektomię szyjną u chorych na PTC, po której trwa- łe uszkodzenie RLN wystąpiło tylko u jednego spo- śród 115 chorych (0,9%).20•Podobnie jak w przypadku analiz dotyczących ryzyka trwalej niedoczynności przytar- czyc, omawiane badania miały charakter retrospektywny, powikłania zgłaszali sami chorzy, a laryngoskopię wyko- nywano wybiórczo.24
Podczas oceny częstości występowania powikłań po operacji tarczycy należy zwrócić uwagę, że większość danych pochodzi z ośrodków charakteryzujących się du- żym doświadczeniem w chirurgii gruczołów wydzielania wewnętrznego. Dobrze wiadomo, że po operacjach wyko- nywanych przez doświadczonych chirurgów powikłań jest mniej, ale w Stanach Zjednoczonych około 76% tyreoidek- tomii przeprowadzają chirurdzy, którzy robią to stosunko- wo rzadko.28 Z tego powodu autorzy wytycznych American Thyroid Association mają istotne wątpliwości. Z rozmysłem zapisali bowiem w uaktualnionych zalece- niach, że wytyczne te należy interpretować, uwzględniając
stawione zalecenia należy interpretować, uwzględniając dostępne doświadczenie chirurgiczne i mając świadomość, że takie postępowanie zwiększa częstość występowania powikłań po operacjach wykonywanych przez chirurgów operujących rzadziej i mniej doświadczonych.14•W 2006 r.
specjalny zespół European Thyroid Cancer zajął mniej jed- noznaczne stanowisko, oświadczając, że korzyści wynika- jące z profilaktycznego, blokowego usuwania węzłów chłonnych grupy VI szyi u chorych, u których przed ope- racją ani w jej trakcie nie stwierdza się klinicznych cech przerzutów, budzi kontrowersje. Nie udowodniono, że ta- kie postępowanie zmniejsza częstość nawrotów lub zgo- nów, tym niemniej umożliwia ustalenie dokładnego stopnia zaawansowania nowotworu, co może wpłynąć na dalsze postępowanie i obserwację.15
ARGUMENTY PRZEMAWIAJĄCE ZA PROFILAKTYCZNYM USUNIĘCIEM WĘZŁÓW CHŁONNYCH PRZEDZIAŁU CENTRALNEGO SZYI
Można wyróżnić kilka argumentów przemawiających za wykonywaniem profilaktycznej CLND. Zabieg ten może zmniejszyć częstość nawrotów raka tarczycy i osta- tecznie umieralność z tego powodu. Poprawie ulega pre- cyzja określania stopnia zaawansowania nowotworu (np.
zmiana stopnia z Nx na N1a u chorych w wieku powy- żej 45 lat, co przekłada się na zmianę I stopnia zaawan- sowania raka na III według klasyfikacji American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Wreszcie skutkiem usu- nięcia subklinicznych zmian nowotworowych może być uzyskanie bardzo małych lub nieoznaczalnych stężeń tyreoglobuliny, co poprawia warunki leczenia RAI i umożliwia uniknięcie ponownej operacji (tabela).
Nie przeprowadzono randomizowanych badań z gru- pą kontrolną potwierdzających słuszność założenia, że ru- tynowe wykonywanie CLND wpływa na częstość nawrotów DTC lub przeżycie chorych. Niemniej jednak
wyniki ostatnich badań populacyjnych wykazały wpływ występowania przerzutów w regionalnych węzłach chłon- nych na umieralność chorych na raka tarczycy.10,11,16Po- nadto coraz częściej uznaje się, że doszczętność resekcji chirurgicznej zmniejsza częstość nawrotów nowotworu i poprawia przeżycie chorych.17Całkowite usunięcie wę- złów chłonnych środkowego przedziału szyi może zatem wydłużyć przeżycie i zmniejszyć ryzyko nawrotów nowo- tworu w porównaniu z obserwowanymi w grupie kontrol- nej operowanej w przeszłości.18W retrospektywnie oce- nianej grupie chorych Sywak i wsp.19wykazali mniejsze stężenia tyreoglobuliny po całkowitej tyreoidektomii po- łączonej z CLND niż po wyłącznym usunięciu tarczycy.
Bonnett i wsp.20•przedstawili ostatnio schemat agresyw- nego leczenia chorych na PTC, polegający na profilaktycz- nym usuwaniu węzłów chłonnych u chorych, u których pierwotne ognisko raka było niewielkie, a poprzedzające operację badanie ultrasonograficzne szyi nie ujawniło prze- rzutów w węzłach chłonnych (T1N0). Wielkość ogniska PTC wyniosła średnio 12,5 mm, a zakres wahał się od 1 do 19 mm. U 29% chorych nowotwór naciekał poza torebkę tarczycy, przerzuty w węzłach chłonnych przedzia- łu środkowego szyi stwierdzono u 45%, a w przedziale bocznym u 47% chorych. U wszystkich 115 chorych wy- konano całkowitą tyreoidektomię połączoną z obustron- nym CLND, a u 96 (94%) z różnych powodów usunięto również węzły chłonne z przedziałów II, III i IV po stronie guza. Z całej grupy 67 chorych (58%) poddano następnie leczeniu RAI z powodu występowania niekorzystnych czynników rokowniczych, w tym: przerzutów w węzłach chłonnych, średnicy PTC przekraczającej 18 mm, inwazyj- ności raka, naciekania naczyń, agresywnych cech nowo- tworu w badaniu histopatologicznym oraz wieku chorego poniżej 18 lat. Profilaktyczna limfadenektomia zmieniła wskazania do leczenia jodem promieniotwórczym u 30%
chorych, u których stopień zaawansowania raka oceniono wstępnie na T1N0. Po roku obserwacji w badaniu ultraso- nograficznym nie stwierdzono ognisk nowotworu w obrę-
TABELA
Podsumowanie argumentów za i przeciw profilaktycznemu wycięciu węzłów chłonnych przedziału środkowego szyi u chorych na zróżnicowanego raka tarczycy
Za Przeciw
Przerzuty w węzłach chłonnych pogarszają wynik leczenia Większy odsetek niedoczynności przytarczyc
Przerzutów w węzłach chłonnych środkowej części szyi nie można Większy odsetek uszkodzeń nerwu krtaniowego wstecznego wiarygodnie rozpoznać przed operacją ani w jej trakcie
Zwiększenie dokładności oceny stopnia zaawansowania nowotworu Brakuje dowodów I poziomu, że operacja zmniejsza częstość nawrotów i powikłań Zmniejszenie stężeń tyreoglobuliny po operacji W Stanach Zjednoczonych większość tyreoidektomii wykonują chirurdzy
z ograniczonym doświadczeniem W rękach doświadczonego chirurga jest równie bezpieczna
jak wyłączna całkowita tyreoidektomia
Pozwala uniknąć ponownej operacji dotyczącej centralnego przedziału szyi, obciążonej większym ryzykiem powikłań
Może zmniejszyć odsetek nawrotów nowotworu i zgonów z jego powodu
bie szyi, a u 97% chorych stężenia tyreoglobuliny w czasie supresji hormonem tarczycy (TSH) lub po stymulacji re- kombinowaną tyreotropiną ludzką (rhTSH) były nieozna- czalne. Po leczeniu u jednego chorego utrzymywało się ognisko zwiększonego wychwytu jodu promieniotwórcze- go. Wykonanie profilaktycznej CLND umożliwiło uniknię- cie ponownej operacji, mającej na celu usunięcie przerzutu ze środkowego przedziału szyi, która potencjalnie mogła- by skutkować powikłaniami (zwłaszcza uszkodzeniem RLN i niepotrzebnymi resekcjami przytarczyc). Alvarado i wsp.21porównali wyniki leczenia 170 chorych (grupa A), poddanych CLND w trakcie pierwotnej operacji, z wyni- kami uzyskanymi u 23 chorych po CLND podczas powtór- nego zabiegu operacyjnego. Częstość występowania przejściowej hipokalcemii (12 vs 9%), trwałej niedoczyn- ności przytarczyc (1,8 vs 0%), przejściowego niedowładu RLN (3 vs 4%), trwałego niedowładu RLN (0,6 vs 0%) oraz zakażenia rany (0,6 vs 4,3%) była w obu grupach po- równywalna, co sugeruje, że wykonywanie CLND podczas ponownej operacji chorych na PTC nie powoduje dodat- kowych powikłań. Autorzy innych badań stwierdzili jed- nak częstsze występowanie działań niepożądanych wśród chorych poddawanych CLND podczas ponownej operacji wykonywanej w celu usunięcia przetrwałego ogniska lub nawrotu nowotworu.22,23
ARGUMENTY PRZEMAWIAJĄCE PRZECIW
PROFILAKTYCZNEMU USUNIĘCIU WĘZŁÓW CHŁONNYCH CENTRALNEGO PRZEDZIAŁU SZYI
Głównym argumentem przeciw profilaktycznemu wykonywaniu CLND jest możliwość zwiększenia ryzyka powikłań pooperacyjnych. Jak wspomniano na wstępie, wyniki leczenia chorych na DTC są bardzo dobre i są obawy, że eskalacja agresywności leczenia może zwięk- szyć liczbę poważnych powikłań CLND, takich jak trwa- ła niedoczynność przytarczyc lub uszkodzenie nerwu (RLN lub ebSNL).
Mianem trwałej niedoczynności przytarczyc określa się konieczność substytucyjnego przyjmowania witaminy D lub wapnia przez ponad pół roku po operacji. Powikłanie to występuje u około 1-2% (zakres 0,8%-5,4%) chorych po całkowitej tyreoidektomii. Odsetki trwałej niedoczyn- ności przytarczyc po całkowitym wycięciu tarczycy wraz z CLND wahają się od 0 do 14,3%.24Nie przeprowadzo- no żadnych prospektywnych badań z grupą kontrolną oce- niających rzeczywiste ryzyko wystąpienia tego powikłania po całkowitym usunięciu tarczycy połączonym lub nie z CLND. Po analizie wyników wszystkich opublikowanych badań wydaje się jednak, że u chorych poddanych opera- cji całkowitego usunięcia tarczycy wraz z CLND istnieje skłonność do częstszego występowania niedoczynności przytarczyc, przynajmniej o przejściowym charakterze.23,24 W kilku retrospektywnych i niektórych prospektywnych badaniach analizowano rolę oznaczanych po operacji stę- żeń wapnia w surowicy oraz natywnego parathormonu
(PTH) w przewidywaniu ryzyka rozwoju trwałej niedo- czynności przytarczyc. Ogólnie oznaczanie stężenia PTH cechowało się większą czułością, swoistością oraz dodat- nią i ujemną wartością przepowiadającą niż ocena stężenia wapnia. Ponieważ okres półtrwania PTH wynosi zaledwie około 4 min, jego stężenie można oznaczać jedynie w krót- kim czasie po operacji. Podczas jednego z badań oznacza- no stężenie natywnego PTH (zakres referencyjny 3-50 ng/l) po 4 i 23 godzinach od operacji, stwierdzając, że wskaźnik prawdopodobieństwa rozwoju niedoczynności przytarczyc wyniósł 11,3, 6,0 i 3,0 dla stężeń natywnego PTH wyno- szących odpowiednio mniej niż 3, 3-10 oraz 10-20 ng/l.25 W przeprowadzonym niedawno badaniu, podczas którego u chorych na PTC wykonywano rozległą profilaktyczną obustronną limfadenektomię szyjną, trwała niedoczynność przytarczyc wystąpiła tylko u jednego spośród 115 cho- rych (0,9%).20•
Dysfunkcja nerwów po tyreoidektomii jest zwykle skutkiem uszkodzenia RLN rozpoznawanego w poopera- cyjnej laryngoskopii w postaci porażenia struny głosowej.
Częściej obserwuje się dyskretne zmiany mowy.26,27 Uszkodzenia RLN lub ebSLN należą do najgroźniejszych powikłań z powodu wpływu na głos, a także czynność dróg oddechowych. RLN jest nerwem ruchowym wszystkich mięśni krtani z wyjątkiem mięśnia pierścienno-tarczowe- go zaopatrywanego przez ebSLN.27Uszkodzenie RLN lub ebSLN opisywano u 1-30% chorych po wycięciu tarczycy.
Zakres uszkodzeń jest szeroki, począwszy od przejścio- wych, drobnych uszkodzeń nerwu powodujących niewiel- ką zmianę głosu do przecięcia nerwu, którego skutkiem jest trwały bezgłos lub zaburzenia ze strony dróg oddecho- wych. Nawet nieznaczne powikłania po operacjach wyko- nywanych w obrębie szyi mogą znacząco pogorszyć jakość głosu. Częstość niezamierzonych, trwałych uszkodzeń RLN po całkowitym usunięciu tarczycy wynosi 0-5,5%, zaś po całkowitej tyroidektomii połączonej z CLND 0-5,7%.24W ramach jednego z niedawno opublikowanych badań wykonywano rozległą profilaktyczną obustronną limfadenektomię szyjną u chorych na PTC, po której trwa- łe uszkodzenie RLN wystąpiło tylko u jednego spo- śród 115 chorych (0,9%).20•Podobnie jak w przypadku analiz dotyczących ryzyka trwalej niedoczynności przytar- czyc, omawiane badania miały charakter retrospektywny, powikłania zgłaszali sami chorzy, a laryngoskopię wyko- nywano wybiórczo.24
Podczas oceny częstości występowania powikłań po operacji tarczycy należy zwrócić uwagę, że większość danych pochodzi z ośrodków charakteryzujących się du- żym doświadczeniem w chirurgii gruczołów wydzielania wewnętrznego. Dobrze wiadomo, że po operacjach wyko- nywanych przez doświadczonych chirurgów powikłań jest mniej, ale w Stanach Zjednoczonych około 76% tyreoidek- tomii przeprowadzają chirurdzy, którzy robią to stosunko- wo rzadko.28 Z tego powodu autorzy wytycznych American Thyroid Association mają istotne wątpliwości.
Z rozmysłem zapisali bowiem w uaktualnionych zalece- niach, że wytyczne te należy interpretować, uwzględniając
doświadczenie chirurga. U chorych z niewielkim guzkiem pierwotnym, przy braku ewidentnych cech przerzutów w węzłach chłonnych ocena potencjalnego ryzyka i korzy- ści operacji może sugerować przewagę prostej, niemal cał- kowitej tyreoidektomii połączonej ze staranną obserwacją centralnego przedziału szyi. W tym wariancie CLND wy- konywane jest jedynie wówczas, gdy stwierdza się klinicz- ne cechy przerzutów w węzłach chłonnych grupy VI.
Postępowanie takie jednak może przekładać się na zwiększenie ryzyka loko-regionalnego nawrotu, a należy mieć na uwadze, że wykonana przez doświadczonego chi- rurga tyreoidektomia połączona z CLND jest w miarę bez- pieczna.14•
PODSUMOWANIE
Całkowita 10-letnia umieralność z powodu DTC jest niewielka i wynosi około 7%. Natomiast odsetek nawro- tów nowotworu jest znacząco większy, co budzi obawy chorych oraz lekarzy. Dyskusja poświęcona profilaktycz-
nej CLND pod wieloma względami przypomina debatę dotyczącą początkowego zakresu usunięcia tarczycy z powodu DTC, która trwała bez mała 30 lat, do czasu wykazania w grupie 52 173 chorych, że jeśli wielkość ognika PTC przekracza 1 cm, to całkowita tyreoidekto- mia skutkuje zmniejszeniem odsetka nawrotów i zna- miennie poprawia zmienne czasu przeżycia chorych w porównaniu do wycięcia jednego płata gruczołu.17 Podsumowując, rola profilaktycznego CLND w leczeniu chorych na DTC budzi kontrowersje, które będą trwały nadal, aż do czasu przeprowadzenia dużych prospektyw- nych, randomizowanych badań z grupą kontrolną o wy- starczającej mocy statystycznej, których wyniki wskażą przewagę danej metody postępowania.
Tłumaczenie oryginalnej anglojęzycznej wersji artykułu z Cur- rent Opinion in Oncology, January 2010, 22 (1): 30-34, wyda- wanego przez Lippincott Williams & Wilkins. Lippincott Williams & Wilkins nie ponosi odpowiedzialności za błędy po- wstałe w wyniku tłumaczenia ani nie popiera i nie poleca ja- kichkolwiek produktów, usług lub urządzeń.
•szczególnie interesujące
••wyjątkowo interesujące
1 Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyro- id cancer in the United States, 1973–2002. JAMA 2006;
295:2164–2167.
2 Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. In: DeVita Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Cancer:
Principles & Practice of Oncology, 8th ed. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 2008. pp. 1663–1682.
3 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Stati- stics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225–249.
4 Mazzaferri EL. A vision for the surgical management of papillary thyroid carcinoma: extensive lymph node compartmental dissections and selective use of radioio- dine. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1086–1088.
5 Udelsman R, Lakatos E, Ladenson P. Optimal surgery for papillary thyroid carcinoma. World J Surg 1996;20:88–93.
6 Carling T, Ocal IT, Udelsman R. Special variants of dif- ferentiated thyroid cancer: does it alter the extent of sur- gery versus well differentiated thyroid cancer? World J Surg 2007;31:916–923.
7 Solorzano CC, Carneiro DM, Ramirez M, et al. Sur- geon-performed ultrasound in the management of thyroid malignancy. Am Surg 2004;70:576–580;
discussion 580–2.
8 Leboulleux S, Girard E, Rose M, et al. Ultrasound criteria of malignancy for cervical lymph nodes in pa- tients followed up for differentiated thyroid cancer.
J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3590–3594.
9 Cady B, Rossi R. An expanded view of risk-group de- finition in differentiated thyroid carcinoma. Surge- ry 1988;104:947–953.
10 Lundgren CI, Hall P, Dickman PW, Zedenius J. Clini- cally significant prognostic factors for differentiated thy- roid carcinoma: a population-based, nested case–control study. Cancer 2006;106:524–531.
11 Lundgren CI, Hall P, Dickman PW, Zedenius J. Influ- ence of surgical and postoperative treatment on survival
in differentiated thyroid cancer. Br J Surg 2007;
94:571–577.
12 Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR, Phay JE. The im- pact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Surge- ry 2008;144:1070–1077; discussion 1077–8.
• Ocena 9904 chorych z bazy danych SEER ujawniła, że przerzuty w węzłach chłonnych są niezależnym niekorzystnym czynnikiem przepowiadającym w anali- zie wieloczynnikowej.
13 Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Mana- gement guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006;16:
109–142.
14 Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009 (in press).
• Oryginalne i uaktualnione wytyczne postępowania z chorymi na DTC opracowane przez specjalny zespół American Thyroid Association.
15 Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the management of patients with differen- tiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium.
Eur J Endocrinol 2006;154:787–803.
16 Lundgren CI, Hall P, Ekbom A, et al. Incidence and survival of Swedish patients with differentiated thyroid cancer. Int J Cancer 2003;106:569–573.
17 Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Extent of sur- gery affects survival for papillary thyroid cancer.
Ann Surg 2007;246:375–381; discussion 381–4.
18 Tisell LE, Nilsson B, Molne J, et al. Improved survival of patients with papillary thyroid cancer after surgical microdissection. World J Surg 1996;
20:854–859.
19 Sywak M, Cornford L, Roach P, et al. Routine ipsila- teral level VI lymphadenectomy reduces postoperative thyroglobulin levels in papillary thyroid cancer. Surge- ry 2006;140:1000–1005; discussion 1005–7.
20 Bonnet S, Hartl D, Leboulleux S, et al. Prophylactic lymph node dissection for papillary thyroid cancer less than 2 cm: implications for radioiodine treatment. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1162–1167.
• Retrospektywne badanie oceniające agresywne le- czenie chirurgiczne z zastosowaniem zmodyfikowanej limfadenektomii szyjnej u 115 chorych na raka, którego stopień zaawansowania oceniono przed operacją na T1N0. W trakcie krótkotrwałej (rocznej) obserwacji powikłania i nawroty nowotworu występowały rzadko, a stan węzłów chłonnych wpłynął na pooperacyjne le- czenie jodem promieniotwórczym u 30% chorych.
21 Alvarado R, Sywak MS, Delbridge L, Sidhu SB. Cen- tral lymph node dissection as a secondary procedure for papillary thyroid cancer: is there added morbidity?
Surgery 2009;145:514–518.
22 Kim MK, Mandel SH, Baloch Z, et al. Morbidity fol- lowing central compartment reoperation for recurrent or persistent thyroid cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:1214–1216.
23 Mazzaferri EL, Doherty GM, Steward DL. The pros and cons of prophylactic central compartment lymph node dissection for papillary thyroid carcinoma. Thyro- id 2009;19:683–689.
24 White ML, Doherty GM. Level VI lymph node dis- section for papillary thyroid cancer. Minerva Chir 2007;
62:383–393.
25 Sywak MS, Palazzo FF, Yeh M, et al. Parathyroid hor- mone assay predicts hypocalcaemia after total thyroidec- tomy. ANZ J Surg 2007;77:667–670.
26 Musholt TJ, Musholt PB, Garm J, et al. Changes of the speaking and singing voice after thyroid or parathyro- id surgery. Surgery 2006;140:978–988; discussion 988–9.
27 Stojadinovic A, Shaha AR, Orlikoff RF, et al. Prospec- tive functional voice assessment in patients undergoing thyroid surgery. Ann Surg 2002;236:823–832.
28 Roman S, Boudourakis L, Sosa JA. Health services research in endocrine surgery. Curr Opin Oncol 2008;
20:47–51.
PIŚMIENNICTWO
